ドセタキセル点滴静注８０ｍｇ／４ｍＬ「ヤクルト」

警告

本剤の用量規制因子（Ｄｏｓｅ　Ｌｉｍｉｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ、ＤＬＦ）は好中球減少であり、本剤の使用により重篤な骨髄抑制（主に好中球減少）、重症感染症等の重篤な副作用及び本剤との因果関係が否定できない死亡例が認められている。したがって、本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、次記の患者には投与しないなど適応患者の選択を慎重に行うこと。
・　重篤な骨髄抑制のある患者。
・　感染症を合併している患者。
・　発熱を有し感染症の疑われる患者。
治療の開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること〔２．１－２．３、７．２、８．１、９．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　重篤な骨髄抑制のある患者［重症感染症等を併発し、致命的となることがある］〔１．警告の項参照〕。
２．２．　感染症を合併している患者［感染症が増悪し、致命的となることがある］〔１．警告の項参照〕。
２．３．　発熱を有し感染症の疑われる患者［感染症が増悪し、致命的となることがある］〔１．警告の項参照〕。
２．４．　本剤又はポリソルベート８０含有製剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者［本剤はポリソルベート８０を含有する］。
２．５．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　乳癌。
２）．　非小細胞肺癌。
３）．　胃癌。
４）．　頭頸部癌。
５）．　卵巣癌。
６）．　食道癌。
７）．　子宮体癌。
８）．　前立腺癌。
（効能又は効果に関連する注意）
〈前立腺癌〉遠隔転移を有する又は去勢抵抗性の患者に投与すること。

用法・用量

１）．　乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌：通常、成人に１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／㎡（体表面積）を１時間以上かけて３～４週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜増減すること。ただし、１回最高用量は７５ｍｇ／㎡とする。
２）．　卵巣癌：通常、成人に１日１回、ドセタキセルとして７０ｍｇ／㎡（体表面積）を１時間以上かけて３～４週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜増減すること。ただし、１回最高用量は７５ｍｇ／㎡とする。
３）．　食道癌、子宮体癌：通常、成人に１日１回、ドセタキセルとして７０ｍｇ／㎡（体表面積）を１時間以上かけて３～４週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量すること。
４）．　前立腺癌：通常、成人に１日１回、ドセタキセルとして７５ｍｇ／㎡（体表面積）を１時間以上かけて３週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与にあたっては、特に本剤の用量規制因子である好中球数の変動に十分留意し、投与当日の好中球数が２０００／ｍｍ３未満であれば、投与を延期すること。
７．２．　本剤の投与量が増加すると、骨髄抑制がより強くあらわれるおそれがあるので注意すること〔１．警告の項、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　重篤な骨髄抑制が高頻度に起こるので、次記の点に留意すること〔１．警告の項、７．２、９．１．１、１１．１．１、１１．１．１５参照〕。
・　投与後は頻回に臨床検査（血液検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
・　特に感染症の発現に十分注意し、好中球減少、ＣＲＰ上昇、発熱等の有無を確認すること。
・　本剤の投与にあたってはＧ－ＣＳＦ製剤の適切な使用に関しても考慮すること。
８．２．　脳転移病巣に対する効果は確立されていないので、脳転移病巣に対しては他の治療法を考慮すること。
８．３．　本剤による重篤な過敏症状があらわれることがあるので、特に本剤の初回及び第２回目の投与時は、観察を十分に行うこと。過敏症状は本剤の投与開始から数分以内に起こることがあるので、本剤投与開始後１時間は頻回にバイタルサイン（血圧、脈拍数等）のモニタリングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること。重篤な過敏症状（呼吸困難、気管支痙攣、血圧低下、胸部圧迫感、発疹等）が認められた場合は、直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（なお、重篤な過敏症状が発現した症例には、本剤を再投与しないこと）〔１１．１．２、１５．１．１参照〕。
８．４．　心・循環器系に対する観察を十分に行うこと（ときに心不全、血圧低下、不整脈、動悸等があらわれることがある）〔１１．１．６参照〕。
８．５．　重篤な肝障害があらわれることがあるので、肝機能検査の値に注意して観察を十分に行うこと〔１１．１．３参照〕。
８．６．　重篤な腎障害があらわれることがあるので、腎機能検査の値に注意して観察を十分に行うこと〔９．２腎機能障害患者の項、１１．１．４参照〕。
８．７．　播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）があらわれることがあるので、血小板数、血清ＦＤＰ値、血漿フィブリノーゲン濃度等の血液検査を適宜行うこと〔１１．１．７参照〕。
９．１．１．　骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増悪し、重症感染症等を併発するおそれがある〔１．警告の項、７．２、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　間質性肺炎又は肺線維症のある患者：症状を増悪させるおそれがある〔１１．１．５参照〕。
９．１．３．　浮腫のある患者：浮腫を増悪させるおそれがある〔１１．１．１３、１５．１．１参照〕。
腎機能障害患者：腎障害を増悪させるおそれがある〔８．６、１１．１．４参照〕。
肝機能障害患者：本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある〔１５．１．２、１６．４参照〕。
９．４．１．　次の点に留意すること〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。
・　生殖能を有する者：投与開始にあたっては、妊娠していないことを確認すること。
・　妊娠する可能性のある患者に対しては投与しないことを原則とするが、妊娠する可能性のある患者に対してやむを得ず投与する場合には、本剤が妊娠の維持、胎児の発育等に障害を与える可能性があることを十分に説明すること（また、妊娠する可能性のある患者に対しては、本剤投与中及び最終投与後２ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること）。
・　本剤投与中に妊娠が確認された場合又は疑われた場合には直ちに投与を中止すること。
９．４．２．　生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること（動物実験（マウス、ラット、イヌ）において精巣毒性が認められている）。
９．４．３．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後１ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２参照〕。

相互作用

本剤は、主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝されるので、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には注意して投与すること〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　他の抗悪性腫瘍剤［骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察し、減量するか又は投与間隔を延長すること（共に骨髄抑制作用を有する）］。
２）．　放射線照射：①．　放射線照射〔１１．１．５参照〕［放射線療法を併用している患者で放射線肺臓炎があらわれることがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察し、肺陰影等が認められた場合には、本剤の投与及び放射線照射を中止するなど適切な処置を行うこと（機序不明）］。
②．　放射線照射〔１１．１．５参照〕［骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察し、減量するか又は投与間隔を延長すること（共に骨髄抑制作用を有する）］。
３）．　アゾール系抗真菌剤（ミコナゾール等）、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ミダゾラム［副作用が強くあらわれることが考えられる（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を阻害又はドセタキセルとの競合により、ドセタキセルの代謝が阻害され、その結果としてドセタキセルの血中濃度が上昇することが考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（９７．４％）、好中球減少（発熱性好中球減少を含む）（９５．８％）、ヘモグロビン減少（５３．８％）、血小板減少（１４．３％）等があらわれる〔７．２、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　ショック症状（０．１％）・アナフィラキシー（０．３％）：呼吸困難、気管支痙攣、血圧低下、胸部圧迫感、発疹等のショック症状・アナフィラキシーがあらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．３．　黄疸、肝不全、肝機能障害（頻度不明）：黄疸、肝不全、著しいＡＳＴ上昇・著しいＡＬＴ上昇・著しいＡｌ－Ｐ上昇等の重篤な肝障害があらわれることがある〔８．５参照〕。
１１．１．４．　急性腎障害（０．１％）：急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある〔８．６、９．２腎機能障害患者の項参照〕。
１１．１．５．　間質性肺炎（０．４％）、肺線維症（頻度不明）：放射線療法を併用している患者で同様の臨床症状（放射線肺臓炎）があらわれることがある〔９．１．２、１０．２、１５．１．４参照〕。
１１．１．６．　心不全（０．２％）〔８．４参照〕。
１１．１．７．　播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（０．１％）〔８．７参照〕。
１１．１．８．　腸管穿孔（０．１％）、胃腸出血（０．６％）、虚血性大腸炎（頻度不明）、大腸炎（０．１％）：腹痛、吐血、下血、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　イレウス（頻度不明）。
１１．１．１０．　急性呼吸促迫症候群（頻度不明）：呼吸障害等がみられた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．１１．　急性膵炎（頻度不明）：血清アミラーゼ値異常等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．１２．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）：皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死融解症（ＴＥＮ）、多形紅斑等の水疱性皮疹・滲出性皮疹があらわれることがある。
１１．１．１３．　心タンポナーデ（頻度不明）、肺水腫（頻度不明）、浮腫・体液貯留（０．７％＊）：心タンポナーデ、肺水腫、緊急ドレナージを要する胸水、腹水等の重篤な浮腫・重篤な体液貯留が報告されている〔９．１．３、１５．１．１参照〕。
１１．１．１４．　心筋梗塞（頻度不明）、静脈血栓塞栓症（頻度不明）。
１１．１．１５．　感染症（２．３％＊）：敗血症、肺炎等の感染症が報告されているので、発症又は感染症増悪した場合には、直ちに抗生剤の投与等の適切な処置を行うこと。
日本人を対象とした臨床試験において、前立腺癌患者（７０ｍｇ／㎡）では他癌腫の患者（７０ｍｇ／㎡）よりも感染症等の発現割合が高かった〔８．１参照〕。
１１．１．１６．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低浸透圧血症を伴う低ナトリウム血症、尿中ナトリウム排泄量増加、痙攣、意識障害等の症状があらわれた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
１１．１．１７．　重篤な口内炎等の粘膜炎（頻度不明）。
１１．１．１８．　血管炎（頻度不明）。
１１．１．１９．　末梢神経障害（頻度不明）。
１１．１．２０．　四肢脱力感等の末梢性運動障害（頻度不明）。
１１．１．２１．　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｒｅｃａｌｌ現象（頻度不明）。
＊）Ｇｒａｄｅ３以上の副作用から頻度を算出した。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５０％以上）食欲不振、（５～５０％未満）悪心・嘔吐、下痢、口内炎、便潜血、（５％未満）腹痛、腹部膨満感、便秘、舌炎、口内乾燥、（頻度不明）胃潰瘍・十二指腸潰瘍、食道炎、しゃっくり。
２）．　過敏症：（５～５０％未満）アレルギー、発赤、（５％未満）そう痒感、潮紅。
３）．　皮膚：（５０％以上）脱毛、（５～５０％未満）皮疹、（５％未満）皮膚色素沈着、爪疾患（爪剥離、爪変形、爪変色、爪下出血、爪下血腫、爪下膿瘍等）、（頻度不明）皮膚剥離、手足症候群、皮膚エリテマトーデス、皮膚強皮症様変化。
４）．　精神・神経系：（５～５０％未満）しびれ感、（５％未満）頭痛、意識喪失、見当識障害、めまい、昏迷、難聴、耳鳴、味覚異常、不眠、（頻度不明）傾眠。
５）．　眼：（５％未満）羞明、視力異常、流涙、結膜炎、（頻度不明）視覚障害（閃光、光のちらつき、暗点）、涙道閉塞、黄斑浮腫。
６）．　神経・筋症状：（５％未満）筋肉痛、関節痛、筋力低下・脱力感、背部痛、痙攣、（頻度不明）筋炎。
７）．　肝臓：（５～５０％未満）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇・γ－ＧＴＰ上昇・Ａｌ－Ｐ上昇・ＬＤＨ上昇、（５％未満）総ビリルビン上昇。
８）．　腎臓：（５～５０％未満）蛋白尿、Ｋ異常・Ｎａ異常・Ｃｌ異常・Ｃａ異常、ＢＵＮ上昇、（５％未満）クレアチニン上昇、尿糖、血尿、乏尿、頻尿。
９）．　循環器：（５％未満）血圧低下、血圧上昇、不整脈、動悸、頻脈。
１０）．　呼吸器：（５％未満）呼吸困難、咽頭炎、咳嗽、（頻度不明）血痰。
１１）．　その他：（５０％以上）全身倦怠感、（５～５０％未満）発熱、浮腫、総蛋白異常・アルブミン異常・Ａ／Ｇ比異常・ＣＫ異常、（５％未満）静脈炎、疼痛、胸痛、全身痛、熱感、腰痛、鼻出血、ほてり、（頻度不明）脱水。
乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、子宮体癌及び前立腺癌を対象とした国内前期・後期第２相臨床試験で認められた副作用に基づき算出した。

高齢者

副作用の発現に注意し、投与間隔及び投与量に留意し、副作用があらわれた場合には、休薬、投与間隔の延長等の適切な処置を行うこと（一般に高齢者では生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）で胚致死作用・胎仔致死作用、胎仔発育遅延・胎仔発達遅延及び出生仔発育遅延・出生仔発達遅延、催奇形性を示唆する所見が認められている）〔２．５、９．４．１、１５．２参照〕。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤と他のドセタキセル製剤とは薬剤濃度等が異なるため、同時に使用
しないこと。
１４．１．２．　本剤は粘稠なため、１８Ｇの注射針を用いて注射筒に吸引することが望ましい。
１４．１．３．　本剤を輸液（生理食塩液又は５％ブドウ糖液）に注入した後、目視にて完全に溶解・混和したことが確認できるまで、緩やかに混和操作を繰り返すこと。
１４．１．４．　必要量を注射筒で抜き取り、直ちに２５０又は５００ｍＬの輸液（生理食塩液又は５％ブドウ糖液）と混和した後は速やかに使用すること。
１４．１．５．　他剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖液を除く＞との混注を行わないこと。
１４．１．６．　本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流し、また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死をおこすことがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること（また、以前に同反応を発現した注射部位とは異なる部位に本剤を再投与した場合、以前の注射部位に同反応を再発するといった、いわゆる「Ｒｅｃａｌｌ現象」が認められたとの報告がある）。
遮光を保つため、包装開封後はバイアルを箱に入れて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　外国における前投与：本剤の１回最大投与量を１００ｍｇ／㎡としている欧米においては＊、浮腫の発現率及び重篤度が高く、浮腫並びに過敏症状の軽減を目的として、副腎皮質ホルモン剤による前投与が行われており、前投与としては、デキサメタゾン（１６ｍｇ／日、８ｍｇ１日２回）等を、本剤の投与前日から３日間、単独経口投与することが望ましいとされている（なお、前投与を実施した症例においても、重篤な過敏症（アナフィラキシーショック）による死亡例が報告されている）。また、浮腫に関しては次のような報告がある〔８．３、９．１．３、１１．１．１３参照〕。
・　本剤１００ｍｇ／㎡を３週間間隔で点滴静脈内投与したところ、副腎皮質ホルモン剤の前投与を受け本剤１００ｍｇ／㎡を３週間間隔で点滴静脈内投与した患者では累積投与量（中央値）として８１８．９ｍｇ／㎡以上、副腎皮質ホルモン剤の前投与を受けず本剤１００ｍｇ／㎡を３週間間隔で点滴静脈内投与した患者では累積投与量（中央値）として４８９．７ｍｇ／㎡以上投与したときに浮腫の発現率が高くなった。
・　本剤の投与を中止すると、浮腫は徐々に軽快する（浮腫は下肢から発現し、３ｋｇ以上の体重増加を伴う全身性浮腫になる場合があるが、急性の乏尿や低血圧は伴わない。まれに脱水症及び肺水腫が報告されている）。
１５．１．２．　外国での肝機能異常患者への投与：外国において、本剤１００ｍｇ／㎡を３週間間隔で点滴静脈内投与＊したところ、血中アルカリホスファターゼ高値を伴うトランスアミナーゼ高値（血中アルカリホスファターゼ値正常域上限の２．５倍以上を伴うトランスアミナーゼ値正常域上限の１．５倍以上）患者、又は血中ビリルビン高値（正常域上限以上）患者に本剤を投与した場合、重篤な副作用の発現や副作用の増強・増悪が認められている（報告された副作用は、Ｇｒａｄｅ４の好中球減少、発熱性好中球減少、感染症、重篤な血小板減少、重篤な口内炎、並びに皮膚剥離を伴う皮膚症状等であり、治療関連死の危険性が増加すると警告されている）〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１５．１．３．　本剤を単独投与した患者あるいは本剤と他の抗悪性腫瘍剤や放射線療法を併用した患者で、急性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある。
１５．１．４．　国内での非小細胞肺癌に対する３５ｍｇ／㎡の週１回投与法＊（１日１回３５ｍｇ／㎡、１、８、１５日目投与、４週毎に繰り返し）による第２相臨床試験において、間質性肺炎が４８例中６例に認められた〔１１．１．５参照〕。
１５．１．５．　乳癌の術後補助化学療法に関する海外臨床試験において、本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者で観察期間終了時点においても脱毛が継続していた症例が報告されている（３．９％（２９／７４４）、観察期間中央値：９６ヵ月）。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報チャイニーズハムスターの卵巣由来培養細胞（ＣＨＯ－Ｋ１）を用いる染色体異常試験において異数性誘発作用及びマウスを用いる小核試験において小核誘発作用が報告されている〔９．４．１、９．４．３、９．５妊婦の項参照〕。
＊）本剤の承認された１回用量は６０、７０及び７５ｍｇ／㎡（体表面積）である。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
国内の各種固形癌患者２４例にドセタキセル１０～９０ｍｇ／ｍ２を６０分以上かけて単回点滴静脈内投与注１）したとき、血漿中濃度は点滴終了後漸減した。最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及びＡＵＣ０－∞は投与量依存的に増加した。
ＮＯＮＭＥＭ解析によるｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓを用い、６０ｍｇ／ｍ２、６０分点滴静脈内投与時注１）をシミュレーションして求めた薬物動態パラメータは次のようであった。
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
国内の各種固形癌患者６例にドセタキセル２０、５０及び７０ｍｇ／ｍ２を３又は４週間隔で２コースから最大４コースまで反復点滴静脈内投与注１）したとき、初回投与時と最終回投与時の血漿中濃度の推移に差はみられず、反復投与による体内動態の変化は認められなかった。
海外の各種固形癌患者２４例にドセタキセル３５ｍｇ／ｍ２を１週間隔、７５ｍｇ／ｍ２及び１００ｍｇ／ｍ２を３週間隔で反復点滴静脈内投与注１）注２）したとき、終末相半減期は６１～１２０時間であったとの報告がある。
１６．３　分布
１６．３．１　組織移行
担癌マウスにドセタキセルを単回静脈内投与したとき、肝等の広範な臓器・組織に速やかな分布が認められた。腫瘍組織における消失半減期（ｔ１／２β）は２０ｈｒ以上で他の臓器・組織に比べ長かった。
１６．３．２　血漿蛋白結合率
１００ｍｇ／ｍ２を６０分間単回点滴静脈内投与注１）した外国人の各種固形癌患者３例において、ドセタキセルの血漿蛋白結合率を検討したところ、点滴終了８時間までの測定において９０％以上であった。
１６．４　代謝
ドセタキセルは肝のモノオキシゲナーゼにより酸化を受けて代謝され、ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験により、この代謝にはＣＹＰ３Ａ４が関与しているものと考えられた。なお、主要代謝物の抗腫瘍効果はほとんど認められなかった。［９．３、１０．参照］
１６．５　排泄
国内の各種固形癌患者１９例にドセタキセル１０～９０ｍｇ／ｍ２を６０～１６０分間かけて単回点滴静脈内投与注１）したときの尿中排泄率を検討した結果、未変化体の４８時間までの尿中排泄率はいずれも５％以下であった。
１４Ｃ‐ドセタキセル１００ｍｇ／ｍ２を６０分間単回点滴静脈内投与注１）した外国人の各種固形癌患者での薬物動態を検討した。投与後１６８時間までの尿中及び糞中排泄率はそれぞれ６．０％（ｎ＝３）及び７４．１％（ｎ＝２）で、主排泄経路は糞中排泄であった。
注１）本剤の承認された１回用量は６０、７０及び７５ｍｇ／ｍ２（体表面積）である。
注２）ドセタキセル３５ｍｇ／ｍ２及び７５ｍｇ／ｍ２を投与された患者においては初回投与後、並びに１００ｍｇ／ｍ２を投与された患者においては初回投与後又は２回目の投与後に測定された血漿中濃度に基づき算出された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈乳癌〉
１７．１．１　国内後期第２相臨床試験
乳癌を対象とした非盲検法による後期第２相臨床試験で、ドセタキセル６０ｍｇ／ｍ２の用量を３～４週間間隔で、２コース以上単独で静脈内投与し、適宜増減（５０～７０ｍｇ／ｍ２）した。ドセタキセルの奏効率（有効性解析対象例１３９例）は、４８．２％（６７／１３９例）であった。主な副作用は、１３７例中、脱毛８９．１％（１２２例）、食欲不振６７．９％（９３例）、悪心・嘔吐６０．６％（８３例）、発熱４４．５％（６１例）、下痢２５．５％（３５例）、口内炎１６．１％（２２例）及び浮腫１５．３％（２１例）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少９８．５％（１３５／１３７例）、好中球数減少９５．６％（１３０／１３６例）及びヘモグロビン減少６１．３％（８４／１３７例）であった。
〈非小細胞肺癌〉
１７．１．２　国内後期第２相臨床試験
非小細胞肺癌を対象とした非盲検法による後期第２相臨床試験で、ドセタキセル６０ｍｇ／ｍ２の用量を３～４週間間隔で、２コース以上単独で静脈内投与し、適宜増減（５０～７０ｍｇ／ｍ２）した。ドセタキセルの奏効率（有効性解析対象例１５０例）は、２１．３％（３２／１５０例）であった。主な副作用は、１４９例中、脱毛８１．９％（１２２例）、食欲不振５６．４％（８４例）、全身倦怠感４３．０％（６４例）、発熱４２．３％（６３例）、悪心・嘔吐３４．９％（５２例）、皮疹・発赤１６．１％（２４例）及び下痢１５．４％（２３例）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少９５．３％（１４２／１４９例）、好中球数減少９６．６％（１４４／１４９例）、赤血球数異常６７．８％（１０１／１４９例）、ヘモグロビン減少５４．４％（８１／１４９例）、ＬＤＨ異常２０．８％（３１／１４９例）、アルブミン異常２０．１％（２９／１４４例）、総蛋白異常１９．５％（２９／１４９例）、ＡＬＴ上昇１５．４％（２３／１４９例）、ＡＳＴ上昇１２．１％（１８／１４９例）及びγ‐ＧＴＰ異常１０．１％（１５／１４９例）であった。
〈食道癌〉
１７．１．３　国内後期第２相臨床試験
食道癌を対象とした非盲検法による後期第２相臨床試験で、ドセタキセル７０ｍｇ／ｍ２の用量を３週間間隔で２コース以上単独で静脈内投与した。ドセタキセルの奏効率（有効性解析対象例４９例）は、２０．４％（１０／４９例）であった。主な副作用は、４９例中、疲労８９．８％（４４例）、食欲不振７３．５％（３６例）、下痢４０．８％（２０例）及び悪心３６．７％（１８例）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少及び好中球数減少が４９例中全例で認められ、血小板減少２８．６％（１４／４９例）及び発熱性好中球減少症１８．４％（９例）であった。
〈子宮体癌〉
１７．１．４　国内後期第２相臨床試験
子宮体癌を対象とした非盲検法による後期第２相臨床試験で、ドセタキセル７０ｍｇ／ｍ２の用量を原則として３週間間隔で最大６コース単独で静脈内投与した。ドセタキセルの奏効率（有効性解析対象例３２例）は、３１．３％（１０／３２例）であった。主な副作用は、３３例中、脱毛９３．９％（３１例）、悪心７２．７％（２４例）、疲労６９．７％（２３例）、食欲不振６９．７％（２３例）及び下痢６０．６％（２０例）であった。主な臨床検査値異常は、好中球数減少９７．０％（３２例）、リンパ球減少症７８．８％（２６例）、ヘモグロビン減少７２．７％（２４例）及び発熱性好中球減少症１８．２％（６例）であった。
〈前立腺癌〉
１７．１．５　国内後期第２相臨床試験
ホルモン不応性転移性前立腺癌患者（対象の組織型は腺癌のみ）を対象としたプレドニゾロンとの併用下の非盲検法による後期第２相臨床試験でドセタキセル７０ｍｇ／ｍ２注１）が静脈内投与（３週毎に１回、最大１０サイクル）され、奏効率（有効性解析対象例４３例）は４４．２％（１９／４３例）であった。主な副作用は、４３例中、脱毛８８．４％（３８例）、食欲不振６５．１％（２８例）及び疲労５３．５％（２３例）で、Ｇｒａｄｅ３以上では好中球減少を伴わない感染１４．０％（６例）があった。主な臨床検査値異常は、白血球減少症９７．７％（４２例）、好中球減少症９５．３％（４１例）、リンパ球減少症７９．１％（３４例）及びＣＲＰ増加４８．８％（２１例）で、Ｇｒａｄｅ３以上では発熱性好中球減少症１６．３％（７例）があった。
１７．１．６　海外第３相臨床試験
ホルモン不応性転移性前立腺癌（対象の組織型は腺癌のみ）患者を対象にプレドニゾン又はプレドニゾロンとの併用下にミトキサントロンを対照薬とした非盲検法による第３相臨床試験で、ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２投与群（７５ｍｇ／ｍ２を３週間隔で静脈内投与し、最大１０サイクル）、３０ｍｇ／ｍ２投与群注１）（３０ｍｇ／ｍ２を５週連続隔週で静脈内投与後１週休薬し、最大５サイクル）の有効性及び安全性が比較検討された。ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２投与群（有効性解析対象例３３５例）は、対照群（ミトキサントロン投与群、有効性解析対象例３３７例）に比べ全生存期間の延長を示した。
注１）前立腺癌で承認された本剤の１回用量は７５ｍｇ／ｍ２（体表面積）である。
海外第３相試験（ＴＡＸ３２７試験）における全生存期間に関する成績
→図表を見る（PDF）

ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２を投与した安全性評価対象例３３２例中、治療関連死の疑われた症例は１例（０．３％）であった。主な副作用は、脱毛２１６例（６５．１％）、疲労１４２例（４２．８％）、悪心１１８例（３５．５％）等であった。Ｇｒａｄｅ３以上の発現率では疲労１３例（３．９％）が最も高かった。また、臨床検査値異常については、検査を実施した３２８例中、Ｇｒａｄｅ３以上の主なものは、好中球減少１０５例（３２．０％）、白血球減少７９例（２４．１％）、Ａｌ‐Ｐ上昇３８例（１１．６％）等であった。

１８．１　作用機序
ドセタキセルはチューブリンの重合を促進し、安定な微小管を形成するとともに、その脱重合を抑制する。また、細胞内においては形態的に異常な微小管束を形成する。以上の作用により細胞の有糸分裂を停止させる。
１８．２　抗腫瘍効果
Ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、ドセタキセルはマウスのＭＡ１６／Ｃ乳癌、ＭＡ１３／Ｃ乳癌、ＭＡ４４乳癌、Ｌｅｗｉｓ肺癌に対して退縮を含む抗腫瘍作用を示した。また、ヒト乳癌株であるＭＣ‐８‐ＪＣＫ（充実腺管癌）、ＭＣ‐２‐ＪＣＫ（充実腺管癌）、Ｈ‐３１（乳頭腺管癌）、及びヒト非小細胞肺癌株であるＬｕ‐９９（大細胞癌）、Ｌｕ‐６１（中分化扁平上皮癌）、ＬＣ‐１１‐ＪＣＫ（乳頭型腺癌）に対し、腫瘍増殖抑制効果にとどまらず、腫瘍縮小効果を示した。この他にヒト胃癌細胞株（ＭＫＮ‐２８、ＭＫＮ‐４５、ＫＫＬＳ）、ヒト卵巣癌株（ＯＶＣＡＲ‐３）、ヒト食道癌株（Ｈ‐１９０、Ｈ‐２０４）、ヒト子宮体癌株（ＡＮ３ＣＡ）、ヒト前立腺癌株（ＤＵ１４５）等にも抗腫瘍効果が認められている。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ドセタキセルはドキソルビシン耐性Ｐ３８８白血病細胞では部分交叉耐性を示したが、カンプトテシン耐性株及び白金製剤耐性株に対する交叉耐性は認められなかった。

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