ペラゾリン細粒４００ｍｇ

警告

１．１．　本剤の使用に当たっては、骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、緊急時に十分処置できる医療施設及びがん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ行う。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

２．１．　重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制を増悪させ、重症感染症を併発し致命的となることがある］〔９．１．２、９．１．３参照〕。
２．２．　本剤に対する重篤な過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

次記疾患の自覚的並びに他覚的症状の寛解：悪性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫。

用法・用量

ソブゾキサンとして、通常成人には１日１６００ｍｇを１回又は２回に分割、５日間連続経口投与し、２～３週間休薬する。これを１クールとして投与を繰り返す。なお、年齢、症状により適宜増減するが、病期によっては１日２４００ｍｇまで増量できる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　高齢者では患者の状態を観察しながら、例えば低用量（８００ｍｇ／日）からの投与とする等、用量並びに投与間隔に留意して慎重に投与すること（異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと）〔９．８高齢者の項参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあり、致命的経過をたどることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること（なお、１クール目に致命的経過をたどることが多いので、特に頻回に末梢血液検査を行い、また、これらの副作用は使用が長期間にわたると遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと）〔９．１．２、９．１．３、９．１．６、１１．１．１参照〕。
８．２．　〈効能共通〉感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること〔９．１．１、９．１．４、１１．１．２参照〕。
８．３．　〈成人Ｔ細胞白血病リンパ腫〉末梢血を随時検査し、投与期間を短縮又は延長すること〔９．１．２、９．１．３、９．１．６、１１．１．１参照〕。
９．１．１．　消化管潰瘍又は出血傾向のある患者：血小板減少に伴い、出血症状を増悪させることがある〔８．２、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　骨髄抑制＜重篤な骨髄抑制を除く＞のある患者：骨髄抑制を増悪させることがある〔２．１、８．１、８．３、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　前治療により骨髄機能低下＜重篤な骨髄抑制を除く＞している患者：投与量を適宜減量し、臨床検査値に十分注意すること（骨髄抑制が強くあらわれることがある）〔２．１、８．１、８．３、１１．１．１参照〕。
９．１．４．　感染症を合併している患者：白血球減少に伴い、感染症を増悪させることがある〔８．２参照〕。
９．１．５．　水痘患者：致命的全身症状があらわれることがある。
９．１．６．　病状が高度に進行した患者（全身状態の悪い患者、血清ＬＤＨが異常高値の患者等）：骨髄抑制等の副作用が強くあらわれることがある〔８．１、８．３、１１．１．１参照〕。
腎機能障害患者：本剤は腎臓から排出されるので、高い血中濃度が持続する可能性がある。
肝機能障害患者：肝障害を増悪させることがある。
９．４．１．　小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
９．４．２．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後６ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２．１参照〕。
９．４．３．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後３ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：抗悪性腫瘍剤・放射線照射［併用により骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、副作用が増強した場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと（骨髄抑制等の予想される副作用項目が重複している薬剤及び放射線照射）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：汎血球減少（８．３％）、白血球減少（５９．１％）、好中球減少（３．６％）、血小板減少（３４．９％）、貧血（２６．５％）があらわれることがある〔８．１、８．３、９．１．２、９．１．３、９．１．６参照〕。
１１．１．２．　出血傾向（０．５％）〔８．２、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　間質性肺炎（０．２％）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　肝臓：（５％以上）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、（０．１～５％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、総蛋白減少、ＬＤＨ上昇、高ビリルビン血症。
２）．　腎臓：（０．１～５％未満）電解質異常、ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、蛋白尿。
３）．　消化器：（５％以上）食欲不振（１１．９％）、悪心・嘔吐（１０．５％）、（０．１～５％未満）下痢、口内炎、口渇感、心窩部痛、腹痛、便秘。
４）．　皮膚：（０．１～５％未満）脱毛、皮疹。
５）．　精神神経系：（０．１～５％未満）全身倦怠感、頭痛。
６）．　その他：（０．１～５％未満）発熱、味覚異常。
副作用の発現頻度は、本剤について行われた臨床試験（本剤の適応外疾患を含む）ならびに使用成績調査の結果を合算した。

高齢者

高齢者では一般に生理機能が低下しており、本剤の投与で貧血等の副作用が高い頻度で発現している。また、本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある〔７．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（ラット、ウサギ）で胎仔毒性（胎仔吸収（ラット）、発育遅延（ラット、ウサギ）、骨化遅延（ラット））が報告されている）〔９．４．２参照〕。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

やむを得ず投与する場合は、観察を十分に行い、慎重に投与すること（小児等を対象とした臨床試験は実施していない）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が発生したとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　マウス及びラットを用いたがん原性試験では、発癌性を示唆する所見を認めなかった。ただし、ラットの５２週間慢性毒性試験において、最高用量で慢性腎症の進行に伴い腎臓前癌病変がみられたとの報告がある。また、チャイニーズハムスター肺由来細胞株を用いた染色体異常試験で染色体構造異常誘発性が、マウス小核試験で小核誘発性が認められた〔９．４．２、９．４．３参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
癌患者６例に６００～１５００ｍｇ／ｍ２注）を経口投与し、経時的に主活性代謝物ＩＣＲＦ－１５４の血中濃度を測定した結果、投与２時間後までに最高血中濃度（２．６８～７．４２μｇ／ｍＬ）に達したのち、半減期４．５１～５．７０時間で消失した。
１６．１．２　反復投与
癌患者１１例に２００～１２００ｍｇ／ｍ２（１日１回）注）を連日５日間経口投与し、経時的に主活性代謝物ＩＣＲＦ－１５４の血中濃度を測定した結果、１例を除き最終投与１．５２～２．９４時間後までに最高血中濃度（０．９３～１１．４６μｇ／ｍＬ）に達したのち、半減期２．６４～４．８２時間で消失した。最終投与２４時間後には０．３μｇ／ｍＬ以下に、４８時間後には検出限界（０．０２μｇ／ｍＬ）付近又はそれ以下に低下し、長期残存傾向は認めなかった。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、主活性代謝物ＩＣＲＦ－１５４とヒト血清タンパクとの結合率は１．７±１．４９％であった。
１６．４　代謝
マウス、ラット及びイヌの代謝物の検討から、本剤は小腸膜及び血清中のエステラーゼによりほとんどが代謝され主活性代謝物ＩＣＲＦ－１５４になると推定される。
１６．５　排泄
癌患者に本剤２００～８００ｍｇ／ｍ２（１日１回）注）を連日５日間経口投与し、主活性代謝物ＩＣＲＦ－１５４を経時的に測定した結果、各投与の２４時間後までに投与量の２～３９％が尿中に排泄された。
注）承認用法及び用量は、「ソブゾキサンとして、通常成人には１日１６００ｍｇを１回又は２回に分割、５日間連続経口投与し、２～３週間休薬する。これを１クールとして投与を繰り返す。なお、年齢、症状により適宜増減するが、病期によっては１日２４００ｍｇまで増量できる。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈悪性リンパ腫〉
１７．１．１　国内前期第ＩＩ相試験
悪性リンパ腫患者を対象に、本剤１２００ｍｇ／ｂｏｄｙ（１日１回）１０～１４日間又は１６００ｍｇ／ｂｏｄｙ（１日１回）５日間を中心に、１２００～３２００ｍｇ／ｂｏｄｙ（１日１～２回分割）を５～１４日間投与注）した結果、有効性評価症例２８例の奏効率は３２．１％であった。安全性評価症例１８例において、主な副作用は食欲不振（５０．０％）、悪心・嘔吐（２７．８％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（８８．９％）、血小板数減少（５５．６％）、ヘモグロビン減少（５５．６％）であった。
１７．１．２　国内後期第ＩＩ相試験（阪神造血器疾患治療研究グループ）
悪性リンパ腫患者を対象に、本剤１６００～３２００ｍｇ／ｂｏｄｙ（１日２～３回分割）を５～７日間投与後、２～３週間の休薬期間をおくことを１クールとする投与スケジュール注）で投与した結果、有効性評価症例３７例の奏効率は２９．７％であった。安全性評価症例２７例において、主な副作用は食欲不振（５５．６％）、悪心・嘔吐（４０．７％）、口内炎（１８．５％）、下痢（１１．１％）、脱毛（１１．１％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（８８．５％）、赤血球数減少（７３．１％）、ヘモグロビン減少（７３．１％）、血小板数減少（４２．３％）であった。
１７．１．３　国内後期第ＩＩ相試験（血液・リンパ腫研究会）
悪性リンパ腫患者を対象に、本剤８００～２４００ｍｇ／ｂｏｄｙ（１日１～２回分割）を５～７日間投与後、２～３週間の休薬期間をおくことを１クールとする投与スケジュール注）で投与した結果、有効性評価症例１９例の奏効率は１５．８％であった。安全性評価症例１８例において、主な副作用は食欲不振（３８．９％）、下痢（１６．７％）、口内炎（１６．７％）、悪心・嘔吐（１１．１％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（８３．３％）、赤血球数減少（７２．２％）、ヘモグロビン減少（７２．２％）、血小板数減少（５５．６％）であった。
１７．１．４　国内後期第ＩＩ相試験（東海造血器腫瘍研究会）
悪性リンパ腫患者を対象に、本剤１６００ｍｇ／ｍ２（１６００～２８００ｍｇ／ｂｏｄｙ）（１日２回分割）を５～７日間投与注）した結果、有効性評価症例２９例の奏効率は３１．０％であった。安全性評価症例２９例において、主な副作用は食欲不振（３４．５％）、悪心・嘔吐（３１．０％）、下痢（３１．０％）、口内炎（１７．２％）、脱毛（１０．３％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（７２．４％）、ヘモグロビン減少（５５．２％）、赤血球数減少（４８．３％）、血小板数減少（４４．８％）、ＡＳＴ上昇（１７．２％）、ＡＬＴ上昇（１３．８％）であった。
〈成人Ｔ細胞白血病リンパ腫〉
１７．１．５　国内前期第ＩＩ相試験
成人Ｔ細胞白血病リンパ腫患者を対象に、本剤８００～２８００ｍｇ／ｂｏｄｙを７日間投与後、２～３週間の休薬期間をおくことを１クールとする投与スケジュール注）で投与した結果、有効性評価症例２３例の奏効率は４３．５％であった。安全性評価症例２３例において、主な副作用は貧血（５２．２％）、食欲不振（２１．７％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（８０．０％）、血小板数減少（３４．８％）であった。
〈効能共通〉
１７．１．６　国内第ＩＩＩ相パイロット試験（他の抗悪性腫瘍剤との併用試験）
悪性リンパ腫患者及び成人Ｔ細胞白血病リンパ腫患者を対象に、本剤１２００～１６００ｍｇ／ｂｏｄｙを５日間投与とエトポシド、カルボプラチン、デキサメタゾンの併用療法を３週間毎に繰り返す投与スケジュール注）、本剤４００ｍｇ／ｂｏｄｙを連日、又は８００ｍｇ／ｂｏｄｙを隔日で投与し、エトポシドを併用する投与スケジュール注）、又は本剤４００ｍｇ／ｂｏｄｙを週３回間歇投与し、エトポシドを併用する投与スケジュール注）で投与した結果、安全性評価症例４４例において、主な副作用は食欲不振（２９．５％）、脱毛（２９．５％）、悪心・嘔吐（２７．３％）、発熱（２５．０％）、全身倦怠感（１８．２％）、口内炎（１３．６％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（８６．０％）、血小板数減少（７６．７％）、ヘモグロビン減少（６９．８％）、赤血球数減少（６７．４％）、好中球数減少（４１．９％）、ＡＬＴ上昇（１８．２％）、ＡＳＴ上昇（１５．９％）であった。
注）承認用法及び用量は、「ソブゾキサンとして、通常成人には１日１６００ｍｇを１回又は２回に分割、５日間連続経口投与し、２～３週間休薬する。これを１クールとして投与を繰り返す。なお、年齢、症状により適宜増減するが、病期によっては１日２４００ｍｇまで増量できる。」である。

１８．１　作用機序
細胞周期のＧ２Ｍ期にある細胞に対し、殺細胞作用を示す。ＤＮＡ鎖の切断を伴わずにトポイソメラーゼＩＩを阻害することにより、染色体の凝縮異常を示し、多核細胞が出現し、細胞が死滅すると考えられる。この殺細胞作用は濃度と時間に依存して増強する。
１８．２　抗腫瘍作用
Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験又はｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、マウスのＬ１２１０及びＰ３８８白血病、ルイス肺癌、Ｂ１６メラノーマ、Ｃｏｌｏｎ２６結腸癌、Ｃｏｌｏｎ３８結腸癌、Ｍ５０７６卵巣肉腫細胞及びラットの腹水肝癌ＡＨ－１３、ＡＨ－６６に対し、抗腫瘍作用を示した。ヒトのＲＰＭＩ８４０２白血病、ＭＸ－１乳癌、ＬＸ－１肺癌、Ｃｏ－４結腸癌に対しても抗腫瘍作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

全薬

販売会社

　全薬販売