ベサノイドカプセル１０ｍｇ

警告

１．１．　本剤には催奇形性があるので、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、妊娠する可能性のある女性には投与しないことを原則とするが、やむを得ず投与する場合には使用上の注意を厳守すること〔２．１、８．１、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。
１．２．　本剤はレチノイン酸症候群等の副作用が起こることがあるので、緊急時に十分処置できる医療施設及びがん化学療法に十分な経験をもつ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ使用すること。

禁忌

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔１．１、９．５妊婦の項参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　肝障害のある患者〔８．５、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．８参照〕。
２．４．　腎障害のある患者〔９．２腎機能障害患者の項参照〕。
２．５．　ビタミンＡ製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．６．　ビタミンＡ過剰症の患者［ビタミンＡ過剰症が増悪するおそれがある］。

効能・効果

急性前骨髄球性白血病。

用法・用量

通常、成人には寛解導入療法としてトレチノイン１日６０～８０ｍｇ（４５ｍｇ／㎡）を３回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤を１６週間投与して寛解に到達しない場合には、投与を中止すること。

生殖能を有する者

８．１．　本剤には催奇形性があり副作用の発現頻度が高いので、使用上の注意を厳守し、患者又はそれに代わり得る適切な者に副作用についてよく説明した上で使用すること〔１．１、９．４生殖能を有する者の項、１５．２．１、１５．２．２参照〕。
８．２．　発熱、呼吸困難、胸水貯留、肺浸潤、間質性肺炎、肺うっ血、心嚢液貯留、低酸素血症、低血圧、肝不全、腎不全及び多臓器不全等によって特徴づけられるレチノイン酸症候群が発現し、重篤な転帰をたどることがあるので、十分な経過観察を行うこと（なお、このような症状があらわれた場合には、本剤を中止し、副腎皮質ホルモン剤のパルス療法等の適切な処置を行うこと）〔１１．１．１参照〕。
８．３．　末梢血中の「芽球及び前骨髄球」の和が１０００／ｍｍ３を超える場合には、化学療法により「芽球及び前骨髄球」の和を１０００／ｍｍ３以下にしてから本剤を投与すること。
８．４．　急性前骨髄球性白血病に併発する播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）では、線溶活性亢進を伴う致命的出血傾向（脳出血、肺出血等）が報告されている（本剤投与中にこのような症状があらわれた場合には、血小板輸血を含め、出血傾向に対する適切な処置を行うこと）。
８．５．　類似化合物（エトレチナート）で肝障害を起こすことが報告されているので、肝機能検査を投与前、投与開始１ヵ月後及び投与中は３ヵ月毎に行い肝障害が疑われる場合には直ちに投与を中止すること〔２．３、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．８参照〕。
８．６．　類似化合物（エトレチナート）の長期投与を受けた患者で過骨症及び骨端早期閉鎖を起こすとの報告がある。従って本剤投与中に関節痛・骨痛の症状があらわれた場合には速やかに主治医に連絡するよう指示すること。また、本剤の長期投与に際しては、定期的な問診（骨・筋等の痛みや運動障害）、Ｘ線検査、Ａｌ－Ｐ、Ｃａ、Ｐ、Ｍｇ等の臨床生化学的検査を行うことが望ましい〔９．１．１、９．７．２、１１．１．７参照〕。
９．１．１．　骨の成長が終了していない２５歳以下の患者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ観察を十分に行いながら（定期的なＸ線検査、Ａｌ－Ｐ、Ｃａ、Ｐ、Ｍｇ等の臨床生化学的検査）慎重に投与すること〔８．６、９．７．１、９．７．２、１１．１．７参照〕。
９．１．２．　糖尿病の患者、肥満の患者、アルコール中毒症の患者、脂質代謝異常患者など高トリグリセライド血症素因がある患者：脂質代謝異常を起こすおそれがある（高トリグリセライド血症の患者への投与は脂質代謝障害の危険性が高いので、その素因のある患者には血中トリグリセライドの検査を行うこと）。
９．１．３．　好塩基球性分化能を有する急性前骨髄球性白血病患者：好塩基球増多症が発現し、高ヒスタミン血症に至った例も報告されている。
腎機能障害患者：投与しないこと（重篤な腎障害を起こすおそれがある）〔２．４参照〕。
肝機能障害患者：投与しないこと（類似化合物（エトレチナート）で、重篤な肝障害を起こすことが報告されている）〔２．３、８．５、１１．１．８参照〕。
妊娠する可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠する可能性のある女性には、疾患の重症度及び治療の緊急性を考慮した上で、患者に注意事項についてよく説明し理解させた後、使用すること）〔１．１、８．１、９．５妊婦の項、１５．２．１、１５．２．２参照〕。
・　本剤には催奇形性があるので、妊娠する可能性のある女性で他に代わるべき治療法がない重症な患者にやむを得ず投与する場合には、投与開始前の少なくとも１ヵ月間、投与中及び投与中止後少なくとも１ヵ月は必ず避妊させること。
・　妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与は次の正常な生理周期の２日又は３日目まで開始しないこと。
・　妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与開始前２週間以内の妊娠検査が陰性であるとの結果を確認すること。
・　妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与中は１ヵ月毎に追加の妊娠検査を実施することが望ましい。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：ビタミンＡ製剤＜チョコラＡ等＞〔２．５参照〕［ビタミンＡ過剰症と類似した副作用症状を起こすおそれがある（本剤はビタミンＡの活性代謝物である）］。
１０．２．　併用注意：１）．　フェニトイン［フェニトインの血中濃度が上昇しフェニトインの作用が増強するおそれがある（類似化合物（エトレチナート）でフェニトインとの併用により、フェニトインの蛋白結合能を低下させるとの報告がある）］。
２）．　抗線溶剤（トラネキサム酸等）、アプロチニン製剤［本剤とこれらの薬剤を併用
した患者で血栓症を発現し重大な転帰をたどったとの報告があるので、併用に際しては慎重に行うこと（本剤投与により、凝固線溶系のバランスが変化するためと考えられている）］。
３）．　アゾール系抗真菌薬（フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール等）［本剤の作用を増強するおそれがある（本剤の代謝酵素である肝チトクロームＰ－４５０が阻害され、本剤の血中濃度及びＡＵＣが上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　レチノイン酸症候群（頻度不明）：発熱、呼吸困難、胸水貯留、肺浸潤、間質性肺炎、肺うっ血、心嚢液貯留、低酸素血症、低血圧、肝不全、腎不全、多臓器不全等が発現し、重篤な転帰をたどることがあるので、このような症状が認められた場合には、本剤を中止し、副腎皮質ホルモン剤のパルス療法等の適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。
１１．１．２．　白血球増多症（９．８％）：末梢白血球数が３００００／ｍｍ３を超えた場合には、減量又は休薬すること。
１１．１．３．　血栓症（頻度不明）：脳梗塞、肺梗塞、その他の動脈血栓症又は静脈血栓症等があらわれることがある（治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を継続すること）。
１１．１．４．　血管炎（頻度不明）。
１１．１．５．　感染症（頻度不明）：肺炎、敗血症等があらわれることがある。
１１．１．６．　錯乱（頻度不明）。
１１．１．７．　過骨症及び骨端早期閉鎖（頻度不明）〔８．６、９．１．１、９．７．１、９．７．２参照〕。
１１．１．８．　肝障害（頻度不明）〔２．３、８．５、９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１１．１．９．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　呼吸器：（１～５％未満）喘鳴、（頻度不明）鼻充血、ラ音、咳嗽、咽頭炎。
２）．　皮膚：（５％以上）皮膚乾燥（２４．４％）、（１～５％未満）湿疹、発疹、紅斑、ペニス背面乾燥、（頻度不明）皮膚発赤、皮膚そう痒、脱毛、好中球浸潤・有痛性紅斑・発熱を伴う皮膚障害（Ｓｗｅｅｔ症候群）、結節性紅斑、発汗、皮膚出血、皮膚剥離、性器潰瘍、皮膚炎。
３）．　粘膜：（５％以上）口唇乾燥（４６．３％）、（１～５％未満）口内炎（アフタ性口内炎、潰瘍性口内炎を含む）、口腔粘膜びらん、（頻度不明）粘膜乾燥。
４）．　脂質代謝：（５％以上）トリグリセライド上昇（５１．２％）、β－リポ蛋白上昇、（１～５％未満）総コレステロール上昇。
５）．　肝臓：（５％以上）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇（２４．４％）、Ａｌ－Ｐ上昇。
６）．　精神神経系：（５％以上）頭痛（２９．３％）、（１～５％未満）末梢知覚異常、（頻度不明）頭蓋内圧亢進（初期症状：うっ血乳頭、悪心、嘔吐、視覚異常）、めまい、不安、眠気、うつ症状、視覚障害、聴覚障害。
７）．　消化器：（５％以上）食欲不振、（１～５％未満）嘔吐、下痢、（頻度不明）悪心、腹痛、便秘、口内水疱、胃不調、膵炎。
８）．　骨・筋肉：（１～５％未満）筋肉痛、骨痛、（頻度不明）関節痛、背部痛、筋骨格痛、筋炎。
９）．　眼：（１～５％未満）目のかゆみ、（頻度不明）目乾燥。
１０）．　腎臓：（１～５％未満）ＢＵＮ上昇、（頻度不明）クレアチニン上昇。
１１）．　電解質異常：（１～５％未満）Ｋ上昇、Ｃｌ低下、（頻度不明）Ｎａ低下、高カルシウム血症。
１２）．　その他：（５％以上）発熱（１２．２％）、（１～５％未満）アルブミン減少、尿沈渣、尿蛋白、（頻度不明）血小板増多、浮腫、胸痛、悪寒、疲労感、体重変動、全身脱力感、不整脈、蜂巣炎。

高齢者

用量に留意して定期的に血漿アルブミン検査を行い、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（血漿アルブミンが減少していることが多く、本剤は血漿蛋白との結合性が強いため、血漿アルブミンが減少していると遊離の薬物血漿中濃度が高くなるおそれがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で催奇形作用が報告されている）〔１．１、２．１、９．４生殖能を有する者の項、１５．２．１、１５．２．２参照〕。
授乳しないことが望ましい（類似化合物（エトレチナート）の動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

９．７．１．　小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔８．６、９．１．１、１１．１．７参照〕。
９．７．２．　幼児又は小児へ投与する場合には、観察を十分に行い慎重に投与すること（類似化合物（エトレチナート）において過骨症及び骨端早期閉鎖を起こすことが報告されている）〔８．６、９．１．１、１１．１．７参照〕。

取扱い上の注意

瓶開封後は湿気、光を避けて保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラットで、胎仔化骨遅延、胎仔骨格変異（２ｍｇ／ｋｇ／日以上）が、マウスで、胎仔内臓異常（０．７ｍｇ／ｋｇ／日以上）、胎仔外形異常（２ｍｇ／ｋｇ／日以上）、胎仔外脳症、胎仔眼欠損、胎仔口蓋裂、胎仔骨格異常（胎仔中軸骨格異常及び胎仔長骨異常等）のビタミンＡ過剰誘発催奇形性（６ｍｇ／ｋｇ／日）が、ウサギで、胎仔無尾、胎仔臍帯ヘルニア、胎仔内臓異所、胎仔両後肢ねじれ（６ｍｇ／ｋｇ／日）が報告されている〔８．１、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。
１５．２．２．　カニクイザルで、胎仔死亡（胚致死、５ｍｇ／ｋｇ／日以上で用量相関的）が、また、胎仔外耳欠損、胎仔下顎形成不全、胎仔口蓋裂等の胎仔頭蓋顔面奇形（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、胎仔骨格変異（５、１０ｍｇ／ｋｇ／日）が報告されている〔８．１、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）患者８例にトレチノインとして２０ｍｇ、３０ｍｇを食後単回経口投与したときの血漿中濃度は次のとおりであった。２０ｍｇ投与群と３０ｍｇ投与群間でほぼ用量相関性の吸収が認められた。
単回投与後の血漿中濃度

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１６．１．２　反復投与
ＡＰＬ患者７例にトレチノインとして１日４５ｍｇ／ｍ２を２～６週間経口投与した。最高血漿中濃度及びＡＵＣは初回投与後それぞれ２９４±８９ｎｇ／ｍＬ、５３７±１９１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであったが、２～６週間後は１３８±１３９ｎｇ／ｍＬ、２４８±１８５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬと低下した。これは、トレチノインを連続投与したことにより薬物代謝酵素Ｐ－４５０による代謝が促進されたためと考えられた（外国人データ）。
１６．４　代謝
寛解導入療法を行ったＡＰＬ患者４例に、トレチノインとして２０ｍｇを食後単回経口投与したとき、投与後８時間までの血漿中代謝物及び２４時間までの尿中代謝物を測定した。
トレチノインは生体内で一部異性化されイソトレチノインとなり、それぞれ肝臓で４位が酸化され４－オキソ－トレチノイン及び４－オキソ－イソトレチノインとなるが、これら代謝物は血漿中及び尿中ともわずかしか認められなかった。
尿中代謝物は、グルクロン酸抱合体として４－オキソ－トレチノイングルクロニド及び４－オキソ－イソトレチノイングルクロニドが、また、非抱合体としてわずかに４－オキソ－イソトレチノインが認められた。
１６．５　排泄
１６．５．１　尿糞中排泄
ＡＰＬ患者６例に［１０、１１－３Ｈ］トレチノイン０．１４～２．７５ｍｇを単回経口投与したとき、投与後７日間の尿中排泄率及び糞中排泄率は、それぞれ平均６３．１％及び３１．２％であり、尿中への排泄は投与後７２時間でほぼ終了した（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は「１日６０～８０ｍｇ（４５ｍｇ／ｍ２）を３回に分けて食後経口投与」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験
ＡＰＬ患者にトレチノインとして４５ｍｇ／ｍ２を１日３回に分けて７日～１６週間投与したときの治療効果を検討した国内臨床試験において、有効性評価対象症例３８例の寛解率（部分寛解以上）は次のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は８７．８％（３６／４１例）であった。主な副作用は、口唇乾燥が４６．３％（１９／４１例）、頭痛が２９．３％（１２／４１例）、皮膚乾燥が２４．４％（１０／４１例）であり、臨床検査値異常ではＴＧ上昇が６７．７％（２１／３１例）、β－リポ蛋白上昇が４１．７％（５／１２例）、ＬＤＨ上昇が２４．４％（１０／４１例）であった。

１８．１　作用機序
第１７染色体上のレチノイン酸受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－α：ＲＡＲ－α）遺伝子と第１５染色体上のＰＭＬ遺伝子はともに、好中球系細胞を前骨髄球から分葉好中球へと分化させる機能を持つと推定されているが、急性前骨髄球性白血病においては染色体相互転座により形成されたＰＭＬ－ＲＡＲ－αキメラ遺伝子が両者のもつ分化誘導作用をブロックすることにより、ＡＰＬ細胞が前骨髄球以降に分化するのを阻止しているものと推定される。ここに、大量のトレチノインが作用すると、キメラ遺伝子の抑制機構が崩れ、前骨髄球からの分化がおこるものと考えられる。
１８．２　分化誘導作用
白血病細胞のＨＬ－６０細胞株、ＮＢ４細胞株及び急性前骨髄球性白血病患者由来白血病細胞に対し、分化誘導作用が認められた。
１８．３　増殖抑制作用
ＨＬ－６０細胞株に対し、増殖抑制作用が認められた。

一包可：不明

抗悪性腫瘍剤＠バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

チェプラファーム

販売会社