トレミフェン錠４０ｍｇ「サワイ」

禁忌

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔８．１、９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．２．　ＱＴ延長又はその既往歴のある患者（先天性ＱＴ延長症候群等）［心室性頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）、ＱＴ延長増悪もしくはＱＴ延長再発するおそれがある］。
２．３．　低カリウム血症のある患者［心室性頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）、ＱＴ延長を起こすおそれがある］。
２．４．　クラス１Ａ抗不整脈薬投与中（キニジン、プロカインアミド等）又はクラス３抗不整脈薬投与中（アミオダロン、ソタロール等）の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

閉経後乳癌。

用法・用量

通常、成人にはトレミフェンとして４０ｍｇを１日１回経口投与する。また、既治療例（薬物療法及び放射線療法などに無効例）に対しては、通常成人にトレミフェンとして１２０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤には抗エストロゲン及びエストロゲン作用がある。本剤は、閉経初期の患者へ投与されることがあるので、次の点に注意すること〔２．１、９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
・　本剤の投与開始時にあたっては、妊娠していないことを確認し、本剤の妊娠への影響について説明すること。
・　治療期間中はホルモン剤以外の方法で避妊するよう指導すること。
・　本剤投与中に妊娠が確認された場合又は疑われた場合には直ちに投与を中止すること。
８．２．　本剤投与によりＱＴ延長がみられていることから、心血管系障害を有する患者に対しては、本剤の投与を開始する前に心血管系の状態に注意をはらうこと〔９．１．２参照〕。
９．１．１．　骨髄抑制のある患者：軽度の白血球減少及びヘモグロビン減少が認められている。
９．１．２．　重度徐脈等の不整脈、心筋虚血等の不整脈を起こしやすい心疾患のある患者：心室性頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）、ＱＴ延長を起こすおそれがある〔８．２参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：クラス１Ａ抗不整脈薬（キニジン、プロカインアミド＜アミサリン＞等）、クラス３抗不整脈薬（アミオダロン＜アンカロン＞、ソタロール＜ソタコール＞等）〔２．４参照〕［ＱＴ延長を増強し、心室性頻拍＜Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む＞等を起こすおそれがある（これらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため）］。
１０．２．　併用注意：１）．　腎臓を介してカルシウムの排泄を減少させる薬物（チアジド系利尿剤）［高カルシウム血症の危険性を増大させるおそれがある（機序不明）］。
２）．　クマリン系抗凝血剤（ワルファリン）［抗凝血作用を増強するとの報告があるので、抗凝血剤を減量するなど慎重に投与すること（クマリン系薬剤の代謝が阻害される）］。
３）．　フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（本剤の代謝が促進される）］。
４）．　リファンピシン［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（本剤の主要代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４が誘導され、本剤の代謝が促進される）］。
５）．　リトナビル［本剤のＡＵＣが上昇することが予想される（本剤の主要代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４を阻害する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血栓塞栓症、静脈炎（頻度不明）：脳梗塞、肺塞栓、血栓塞栓症、静脈炎、血栓性静脈炎があらわれることがある。
１１．１．２．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）。
１１．１．３．　子宮筋腫（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１～５％未満）悪心・嘔吐、食欲不振、（１％未満）胃部不快感、下痢。
２）．　肝臓：（１～５％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（頻度不明）ビリルビン上昇。
３）．　過敏症：（頻度不明）発疹、かゆみ。
４）．　血液：（１％未満）白血球減少、貧血、（頻度不明）血小板減少。
５）．　眼：（頻度不明）視覚障害（角膜変化等）。
６）．　精神神経系：（１～５％未満）めまい、（頻度不明）頭痛、うつ症状。
７）．　生殖器：（１％未満）性器出血、（頻度不明）膣分泌物、子宮内膜増殖。
８）．　皮膚：（頻度不明）脱毛。
９）．　その他：（１～５％未満）顔面潮紅、倦怠感、発汗、（１％未満）コレステロール上昇、ほてり、高カルシウム血症、（頻度不明）トリグリセライド上昇、ＢＵＮ上昇、浮腫。

高齢者

本剤の臨床試験成績から、高齢者と非高齢者において副作用の発現率及びその程度に差がみられていないが、用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤は主として肝臓で代謝されており、高齢者では肝機能が低下していることが多く高い血中濃度が持続するおそれがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）で胎仔毒性（胎仔死亡、胎仔発育遅延、胎仔内臓異常・胎仔骨格異常、出生仔生殖障害）、妊娠維持障害及び分娩障害等の生殖障害が認められている）〔２．１、８．１参照〕。
授乳中の女性には投与しないこと（動物実験（ラット）で乳汁に移行することが認められている）〔２．１、８．１参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
アルミピロー包装開封後は、遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤による子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖及び子宮体癌が報告されている。
１５．１．２．　類薬タモキシフェンクエン酸塩ではその使用と子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖、子宮体癌発生との因果関係を示唆する疫学的調査の結果が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
トレミフェンを反復経口投与（１日１回、４０ｍｇ及び１２０ｍｇ）したとき、ＡＵＣ及びＣｍａｘの値は用量依存的に増加した。反復投与時の血清中濃度は初回投与時に比べて増加し、投与開始後２週間以内にほぼ一定となった。
１６．１．２　生物学的同等性試験
〈トレミフェン錠４０ｍｇ「サワイ」〉
トレミフェン錠４０ｍｇ「サワイ」とフェアストン錠４０を健康成人男子にそれぞれ１錠（トレミフェンとして４０ｍｇ）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中トレミフェン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。
各製剤１錠投与時の薬物動態パラメータ
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血漿中濃度ならびにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．３　分布
トレミフェン１２０ｍｇを１日１回、５日間反復経口投与したときの最終投与後２及び４時間の血清を混合して蛋白結合率を測定した。トレミフェン及びＮ‐デスメチルトレミフェンの蛋白結合率はそれぞれ９８．７及び９７．９％であった。
１６．４　代謝
女性乳癌患者における血中主代謝物はＮ‐デスメチルトレミフェンであった。トレミフェンを反復経口投与したとき、この代謝物の血清中濃度は未変化体と同様に２週間以内にほぼ一定となった。このときの血清中濃度は未変化体の約２倍以上であった。
１６．５　排泄
女性乳癌患者にトレミフェンを経口投与したときの尿中排泄率は未変化体、Ｎ‐デスメチルトレミフェンいずれも０．１％以下であり、ヒトにおける主排泄経路は糞中であると推察された。
１６．８　その他
〈トレミフェン錠６０ｍｇ「サワイ」〉
トレミフェン錠６０ｍｇ「サワイ」は溶出挙動に基づき、トレミフェン錠４０ｍｇ「サワイ」と生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相臨床試験（用量設定試験）
原発進行・再発乳癌患者（薬物療法、放射線療法を受けていない症例及び術後補助療法に再発した症例）に対するトレミフェン４０ｍｇ／日投与における奏効率は２４．１％（７／２９例）であった。
副作用発現頻度は１９．０％（８／４２例）であった。主な副作用は顔面潮紅９．５％（４／４２例）、悪心・嘔吐７．１％（３／４２例）、食欲不振４．８％（２／４２例）等であった。
原発進行・再発乳癌患者（補助療法中再発例及び既治療例）に対するトレミフェン１２０ｍｇ／日投与における奏効率は１３．５％（５／３７例）であった。
副作用発現頻度は３０．４％（１４／４６例）であった。主な副作用は悪心・嘔吐、食欲不振各１５．２％（７／４６例）、顔面潮紅１０．９％（５／４６例）等であった。
１７．１．２　国内後期第ＩＩ相比較臨床試験（二重盲検比較試験）
進行・再発乳癌患者に対してトレミフェン４０ｍｇ／日及びタモキシフェン２０ｍｇ／日の有効性及び安全性を検討した。その結果、奏効率はトレミフェン投与群２６．３％（１５／５７例）、タモキシフェン投与群２８．１％（１６／５７例）であり両薬剤群間で有意差は認められなかった。
副作用発現頻度は１２．３％（７／５７例）であった。副作用は顔面潮紅３．５％（２／５７例）、倦怠感１．８％（１／５７例）であった。
１７．１．３　国内後期第ＩＩ相臨床試験（タモキシフェン耐性乳癌に対する試験）
タモキシフェン療法に耐性の乳癌患者を対象としてトレミフェン１２０ｍｇ／日投与の有効性及び安全性を検討した。その結果、奏効率は１１．８％（６／５１例）であった。
副作用発現頻度は５．１％（３／５９例）であった。副作用は悪心、ふらふら感各１．７％（１／５９例）であった。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　国内市販後第ＩＩＩ相臨床試験
閉経後乳癌に対する術後補助療法における無作為化比較試験を実施した。その結果、トレミフェン４０ｍｇ／日投与、タモキシフェン２０ｍｇ／日投与において、５年生存率はトレミフェン投与群で９７．０％、タモキシフェン投与群で９６．９％であった。両群間の差０．１％の９０％信頼区間は－３．９％～４．１％であり、信頼区間の下限が－１０％を超えていないことから、トレミフェンの有効性のタモキシフェンに対する非劣性が検証された。
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１８．１　作用機序
１８．１．１　抗エストロゲン作用
トレミフェン及び主代謝物であるＮ‐デスメチルトレミフェンは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてエストラジオールにより増殖促進されたヒト乳癌細胞（Ｔ‐４７Ｄ）の増殖を阻害した。さらにトレミフェンは、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて未成熟ラットのエストラジオールによる子宮重量の増加を抑制した。
１８．１．２　抗ＩＧＦ‐１作用
トレミフェン及び主代謝物であるＮ‐デスメチルトレミフェンは、インシュリン様成長因子‐１（ＩＧＦ‐１）により増殖促進されたエストロゲンレセプター（＋）及び（－）乳癌細胞の増殖を阻害した。従って、この抗ＩＧＦ‐１作用は、エストロゲンレセプターを介さない作用と考えられる。
１８．２　抗腫瘍効果
ヌードマウス可移植性ヒト乳癌を用いｉｎ　ｖｉｖｏで検討した結果、トレミフェンは、エストロゲンレセプター（ＥＲ）（＋）ヒト乳癌ＢＲ‐１０及びＺＲ‐７５‐１に対して増殖抑制作用を示した。

一包可：条件付可

抗悪性腫瘍剤＠無包装状態試験：光条件（３３．６万・６０万ｌｘ・ｈｒ）→性状規格外変化

分割：条件付可

粉砕：条件付可

抗悪性腫瘍剤＠粉砕後試験：規格内変化のみ

製造販売会社

メディサ新薬

販売会社

　沢井製薬