サレドカプセル５０

警告

１．１．　〈効能共通〉本剤はヒトにおいて催奇形性（サリドマイド胎芽病：無肢症、海豹肢症、奇肢症等の四肢奇形、心臓疾患、消化器系閉塞等の内臓障害等）が確認されており、妊娠期間中の投与は重篤な胎児奇形又は流産・死産を起こす可能性があるため、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には決して投与しないこと〔２．１、９．５妊婦の項参照〕。
１．２．　〈効能共通〉本剤の胎児への曝露を避けるため、本剤の使用については、安全管理手順が定められているので、関係企業、医師、薬剤師等の医療関係者、患者やその家族等の全ての関係者が本手順を遵守すること〔２．２、９．５妊婦の項参照〕。
１．３．　〈効能共通〉妊娠する可能性のある女性には、投与開始前に妊娠検査を行い、妊娠検査が陰性であることを確認したうえで投与を開始し、また、投与開始予定４週間前から投与終了４週間後まで、性交渉を行う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認するとともに定期的に妊娠検査を行うこと。本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること〔９．４．１、９．５妊婦の項参照〕。
１．４．　〈効能共通〉本剤は精液中へ移行することから、男性には、投与開始から投与終了４週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。また、この期間中は妊婦との性交渉を行わせないこと〔９．４．２、１６．３参照〕。
１．５．　〈効能共通〉本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者のみに行うこと。
また、治療開始に先立ち、患者又はその家族等に有効性及び危険性（胎児への曝露の危険性を含む）を十分に説明し、文書で同意を得てから投与を開始すること。
１．６．　〈効能共通〉深部静脈血栓症及び肺塞栓症を引き起こすおそれがあるので、観察を十分に行いながら慎重に投与し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
１．７．　〈らい性結節性紅斑〉ハンセン病の診断及び治療に関する十分な知識を有する医師のもとで、本剤を使用すること。
１．８．　〈クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群〉本剤の投与により重篤な不整脈等を引き起こすおそれがあるので、本剤の投与開始時及び投与後は定期的な心電図検査または心電図モニタリングを実施し、循環器を専門とする医師との連携のもと使用すること（特に、本剤の投与開始時及び増量後の一定期間は、重篤な不整脈等への適切な処置が行える入院管理下で投与すること）。また、クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群の治療開始に先立ち、患者又はその家族等に重篤な不整脈等の発現リスクを十分に説明し、文書で同意を得てから投与を開始すること〔７．４、８．９、９．１．３、１１．１．１４参照〕。

禁忌

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔１．１、９．５妊婦の項参照〕。
２．２．　安全管理手順を遵守できない患者〔１．２、９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　再発又は難治性の多発性骨髄腫。
２）．　らい性結節性紅斑。
３）．　クロウ・深瀬症候群（ＰＯＥＭＳ症候群）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉少なくとも１つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とし、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討した上で、本剤の投与を開始すること。
５．２．　〈らい性結節性紅斑〉非ステロイド系消炎鎮痛薬等が十分奏効するような軽症のらい性結節性紅斑に対しては、本剤の使用の前に他剤の使用を考慮すること。
５．３．　〈らい性結節性紅斑〉皮膚症状以外のらい性結節性紅斑の症状に対するサリドマイドの有効性については明確なエビデンスが得られていない。
５．４．　〈らい性結節性紅斑〉本剤はらい菌に対する抗菌薬ではないため、らい菌感染に対する治療には適切な抗菌薬を使用すること。
５．５．　〈クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解し、最新のガイドラインを参考に、本剤以外の治療の選択肢についても十分検討した上で、本剤の投与の適否を慎重に判断すること〔１７．１．２、１７．１．３参照〕。
５．６．　〈クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群〉移植を伴う大量化学療法適応のクロウ・深瀬症候群（移植を伴う大量化学療法適応のＰＯＥＭＳ症候群）に対する地固め療法、維持療法における本剤の有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉
通常、成人にはサリドマイドとして１日１回１００ｍｇを就寝前に経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、１日４００ｍｇを超えないこと。
〈らい性結節性紅斑〉
通常、本剤を１日１回就寝前に経口投与する。用量は、成人にはサリドマイドとして５０～１００ｍｇより投与を開始し、症状が緩和するまで必要に応じて漸増する。ただし、１日４００ｍｇを超えないこと。症状の改善に伴い漸減し、より低い維持用量で症状をコントロールする。
〈クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群〉
通常、成人にはサリドマイドとして１回１００ｍｇを隔日投与から開始し、１週間以上の間隔をあけて１日１回２００ｍｇまで漸増する。なお、いずれも就寝前に経口投与することとし、患者の状態により適宜増減するが、１日３００ｍｇを超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉本剤の投与は１日１回１００ｍｇより開始し、効果不十分な場合には４週間間隔で１００ｍｇずつ漸増すること。
７．２．　〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉本剤の用量を調整する場合には、治療抵抗性多発性骨髄腫患者を対象とした国内臨床試験で使用された次記の減量・休薬、中止基準を考慮すること。
１）．　〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉休薬：投与量１００ｍｇでＧｒａｄｅ２の非血液毒性又はＧｒａｄｅ３の血液毒性が認められた場合。
２）．　〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉減量：投与量２００ｍｇ以上でＧｒａｄｅ２の非血液毒性又はＧｒａｄｅ３の血液毒性が認められた場合、１００ｍｇ減量し、減量後１週間で症状の回復又は軽快がみられない場合、さらに１００ｍｇ減量する。
３）．　〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉中止：深部静脈血栓症、Ｇｒａｄｅ４の血液毒性又はＧｒａｄｅ３以上の非血液毒性。
（Ｇｒａｄｅは、有害事象共通用語規準ｖ３．０　日本語訳ＪＣＯＧ／ＪＳＣＯ版に準じ、血液毒性、非血液毒性は、本剤との因果関係が否定できない有害事象を示す）。
７．３．　〈クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群〉本剤の投与は１回１００ｍｇを隔日投与から開始し、患者の状態に応じて１週間以上の間隔をあけて、１日１回１００ｍｇ、１日１回２００ｍｇまで漸増すること。
７．４．　〈クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群〉臨床試験では３００ｍｇ／日への増量時に重篤な不整脈の発現が多く認められているので、３００ｍｇ／日への増量後一定期間は、重篤な不整脈等への適切な処置が行える入院管理下で投与すること〔１．８、８．９、９．１．３、１１．１．１４、１７．１．２参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉本剤の安全管理を確実に実施するため、１回の最大処方量は１２週間分を超えないものとすること。
８．２．　〈効能共通〉本剤の抗血管新生作用が創傷の治癒を阻害する可能性があることから、外科手術等を実施した場合、適切な期間本剤の投与を中止すること。
８．３．　〈効能共通〉傾眠、眠気、めまい、徐脈、起立性低血圧、失神、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
８．４．　〈効能共通〉骨髄機能抑制があらわれることがあるため、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．５参照〕。
８．５．　〈効能共通〉甲状腺機能低下症があらわれることがあるため、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１５参照〕。
８．６．　〈効能共通〉間質性肺炎があらわれることがあるため、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察すること〔１１．１．７参照〕。
８．７．　〈効能共通〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１６参照〕。
８．８．　〈らい性結節性紅斑〉国内のガイドラインを参照の上治療を行うこと。
８．９．　〈クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群〉本剤投与中に亜急性増悪を来した場合、不整脈等のリスクが増大するおそれがあることから、本剤投与中に亜急性増悪が認められた場合には、定期的な心電図検査を実施すること〔１．８、７．４、９．１．３、１１．１．１４参照〕。
９．１．１．　〈効能共通〉深部静脈血栓症のリスクを有する患者：本剤により深部静脈血栓症が発現、増悪することがある〔１．６、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　〈効能共通〉ＨＩＶ感染している患者：本剤によりＨＩＶウイルスが増加することがある。
９．１．３．　〈クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群〉心疾患又は心電図異常を有する患者：本剤により重篤な不整脈等が発現又は重篤な不整脈悪化し心停止に至るおそれがある〔１．８、７．４、８．９、１１．１．１４参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性には、少なくとも投与開始予定の４週間前、２週間前及び初回投与前（投与開始３日前から投与開始直前まで）に妊娠検査を実施し、妊娠検査結果が陰性であることを確認後に投与を開始し、また、妊娠していないことを定期的に確認するために、間隔が４週間を超えないよう妊娠検査を実施すること（さらに、妊娠の可能性のある女性は投与開始予定４週間前から投与終了４週間後まで、性交渉を行う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドーム着用）させ、避妊を遵守していることを十分確認するとともに定期的に妊娠検査を行うこと）。
本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること〔１．３、９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　男性：男性には、投与開始から投与終了４週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認し、また、男性には、投与開始から投与終了４週間後までは妊婦との性交渉を行わせないこと（ヒト精液中への移行が報告されている）〔１．４、１６．３参照〕。
９．４．３．　生殖能を有する者：本剤投与開始から投与終了４週間後までは、精子・精液の提供をさせないこと〔１６．３参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体（バルビツール酸塩等）、フェノチアジン系薬剤（クロルプロマジン等）、モルヒネ誘導体、ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム等）、抗不安剤、催眠剤）、アルコール、抗うつ薬、交感神経遮断薬（レセルピン等）、ヒスタミンＨ１受容体遮断薬、バクロフェン［他の薬物の鎮静作用を増強する（相互に作用を増強するおそれがある）］。
２）．　ザルシタビン、ビンクリスチン硫酸塩、ジダノシン［末梢神経障害のリスクを高める危険性がある（相互に作用を増強するおそれがある）］。
３）．　ドキソルビシン塩酸塩、デキサメタゾン、経口避妊薬［血栓症と血栓塞栓症のリスクを高める危険性がある（相互に作用を増強するおそれがある）］。
４）．　デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム［海外において、中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）が発現したとの報告がある（機序は不明である）］。
５）．　ゾレドロン酸水和物［海外において腎機能不全が発現したとの報告がある（相互に作用を増強する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　催奇形性（サリドマイド胎芽病）（頻度不明）：妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと〔９．５妊婦の項参照〕。
１１．１．２．　深部静脈血栓症、肺塞栓症（いずれも頻度不明）〔１．６、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　脳梗塞（頻度不明：再発又は難治性の多発性骨髄腫、らい性結節性紅斑）、脳梗塞（８．６％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）。
１１．１．４．　末梢神経障害（３７．８％：再発又は難治性の多発性骨髄腫）、末梢神経障害（頻度不明：らい性結節性紅斑）、末梢神経障害（１７．１％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）：不可逆性の末梢神経障害があらわれることがあるので、手足のしびれ、手足のうずき、手足の痛み、手足の灼熱感等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．５．　骨髄機能抑制（６７．６％：再発又は難治性の多発性骨髄腫）、骨髄機能抑制（頻度不明：らい性結節性紅斑）、骨髄機能抑制（１７．１％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）：好中球減少、白血球減少、赤血球減少（貧血）、血小板減少等があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．６．　感染症（５．４％：再発又は難治性の多発性骨髄腫）、感染症（頻度不明：らい性結節性紅斑）、感染症（１４．３％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）：肺炎等の重篤な感染症があらわれることがある。
１１．１．７．　間質性肺炎（頻度不明：再発又は難治性の多発性骨髄腫、らい性結節性紅斑）、間質性肺炎（５．７％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）：異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施し、間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．６参照〕。
１１．１．８．　消化管穿孔（２．７％：再発又は難治性の多発性骨髄腫）、消化管穿孔（頻度不明：らい性結節性紅斑、クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）、腸閉塞（頻度不明：再発又は難治性の多発性骨髄腫、らい性結節性紅斑）、腸閉塞（２．９％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）、イレウス（頻度不明：再発又は難治性の多発性骨髄腫、らい性結節性紅斑）、イレウス（２．９％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）：致死的消化管穿孔があらわれることがある。
１１．１．９．　虚血性心疾患（２．７％：再発又は難治性の多発性骨髄腫）、虚血性心疾患（頻度不明：らい性結節性紅斑）、虚血性心疾患（２．９％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）、冠攣縮（頻度不明：再発又は難治性の多発性骨髄腫、らい性結節性紅斑）、冠攣縮（２．９％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）。
１１．１．１０．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死融解症（ＴＥＮ）（いずれも頻度不明）：発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１１．　嗜眠状態（頻度不明）、傾眠（５４．１％：再発又は難治性の多発性骨髄腫）、傾眠（頻度不明：らい性結節性紅斑）、傾眠（１７．１％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）、鎮静（頻度不明）。
１１．１．１２．　痙攣（頻度不明）：間代性痙攣、緊張性痙攣等の発作があらわれることがある。
１１．１．１３．　起立性低血圧（頻度不明）：めまい等の症状が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．１４．　不整脈（２１．６％：再発又は難治性の多発性骨髄腫）、不整脈（頻度不明：らい性結節性紅斑）、不整脈（５１．４％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）、心不全（頻度不明：再発又は難治性の多発性骨髄腫、らい性結節性紅斑）、心不全（２．９％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）：心停止、洞停止、失神、徐脈（洞性徐脈）等の不整脈、心不全（うっ血性心不全）等があらわれることがあるので、不整脈等の徴候又は症状があらわれた場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が軽快・回復するまで観察すること〔１．８、７．４、８．９、９．１．３参照〕。
１１．１．１５．　甲状腺機能低下症（頻度不明）〔８．５参照〕。
１１．１．１６．　腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．７参照〕。
１１．１．１７．　肝機能障害（１３．５％：再発又は難治性の多発性骨髄腫）、肝機能障害（頻度不明：らい性結節性紅斑）、肝機能障害（５．７％：クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（５％以上）発疹、皮膚そう痒感、（５％未満）蕁麻疹、皮膚乾燥、毛細血管拡張症、（頻度不明）血管浮腫。
２）．　筋・骨格：（５％未満）関節痛、骨痛、肩痛、頸部痛、背部違和感。
３）．　精神神経系：（５％以上）眠気、しびれ、ふるえ、頭重、頭痛、ふらつき、（５％未満）不安、不眠、こむら返り、運動障害、嗄声、神経痛、錯乱状態。
４）．　眼：（５％以上）眼のかすみ、（５％未満）結膜出血。
５）．　消化器：（５％以上）便秘、口内乾燥、嘔気、腹部膨満感、（５％未満）残便感、胃重感、心窩部不快感、胃痛、軟便、下痢、消化不良、胸やけ、歯肉出血、嘔吐、腹痛、食欲不振、痔核、（頻度不明）胃腸出血。
６）．　肝臓：（５％以上）γ－ＧＴＰ低下、（５％未満）総ビリルビン減少。
７）．　代謝・栄養系：（５％以上）総コレステロール上昇、ＣＫ低下、ＡＬＰ上昇、カルシウム低下、ナトリウム低下、カリウム上昇、α１－グロブリン上昇、α２－グロブリン上昇、尿糖陽性、（５％未満）総蛋白上昇、総蛋白低下、総コレステロール低下、ＣＫ上昇、ＡＬＰ低下、ＬＤＨ上昇、ＬＤＨ低下、ＨＤＬ－Ｃ増加、クロール上昇、クロール低下、カリウム低下、耐糖能異常、アルブミン低下、α２－グロブリン異常、β－グロブリン上昇、高トリグリセリド血症、血中ＩｇＧ減少。
８）．　循環器：（５％以上）四肢冷感、洞性徐脈、不整脈、（５％未満）血圧上昇、鼻出血、動悸、心室性期外収縮、静脈瘤、（頻度不明）血圧低下。
９）．　呼吸器：（５％未満）咽頭炎、咽頭痛、息苦しさ、気管支炎、咳、鼻汁、喀痰。
１０）．　泌尿器：（５％以上）尿蛋白陽性・ＢＵＮ上昇・クレアチニン上昇等の腎機能障害、（５％未満）ＢＵＮ低下、クレアチニン低下。
１１）．　血液：（５％以上）好中球増多、好酸球増多、好塩基球増多、単球数異常、リンパ球増多、リンパ球減少、ヘモグロビン減少、Ｄ－ダイマー上昇、ＦＤＰ上昇、（５％未満）好酸球減少、好塩基球減少、ヘマトクリット減少、ＭＣＶ上昇、ＭＣＨＣ減少、播種性血管内凝固。
１２）．　その他：（５％以上）味覚異常、疲労、浮腫、ＣＲＰ上昇、（５％未満）体重減少、脱力感、胸痛、発熱、熱感、倦怠感、脱毛、のぼせ、眼瞼腫脹、中耳炎、不規則月経。

高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（本剤はヒトで催奇形性（サリドマイド胎芽病）が認められている）〔１．１－１．３、２．１、２．２、９．４．１、１１．１．１参照〕。
投与終了４週間後までは授乳を避けさせること（ウサギにおいて乳汁中への移行が報告されている）〔１６．３参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意やむを得ず本剤を脱カプセル調剤する場合には、医療関係者の曝露を防止するために安全キャビネット内で調製を行うこと。
１４．２．　薬剤交付時の注意服用時にはカプセルは開けずに服用するよう患者を指導すること。
２０．１．　薬剤管理は徹底すること。
２０．２．　アルミ袋開封後は、直射日光及び高温・高湿を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　未治療の多発性骨髄腫患者を対象とした海外臨床試験において、サリドマイドとメルファラン及びプレドニゾン併用群で対照群（レナリドミド及びデキサメタゾン併用群）と比較して急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群の発現割合が高かったとの報告がある。
１５．１．２．　クロウ・深瀬＜ＰＯＥＭＳ＞症候群患者を対象とした国内臨床試験において、固形がんが発現している。
１５．１．３．　サリドマイドを使用した患者で、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）が発現したとの報告がある。

１６．１　血中濃度
日本人閉経後健康女性に５０ｍｇ（ｎ＝１１）、１００ｍｇ（ｎ＝１１）、２００ｍｇ（ｎ＝６）のサリドマイドを１日１回７日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度を表１及び添付文書の図１に示す。
表１　単回及び反復投与後の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

図１　日本人閉経後健康女性に本剤を１日１回５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇで投与したときの血漿中サリドマイド濃度（平均値±標準偏差）
１日目

図１　日本人閉経後健康女性に本剤を１日１回５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇで投与したときの血漿中サリドマイド濃度（平均値±標準偏差）
７日目

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
日本人閉経後健康女性１１例にサリドマイド１００ｍｇを空腹時及び高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及びｔ１／２に食事摂取による影響は認められなかったが、Ｔｍａｘは食事摂取により約１時間の有意な延長が認められた。
１６．３　分布
妊娠マウスに１４Ｃ－サリドマイドを単回経口投与した場合、放射能濃度は、大部分の臓器において広く分布し、他の臓器に比べ消化管壁・肝臓・腎臓が高く、心筋もわずかに高かった。妊娠したウサギ及びサルへの経口投与で胎児からサリドマイドが検出された。また、乳汁中（ウサギ）及び精液中（外国人データ）からサリドマイドが検出されることが報告されている。
（＋）－（Ｒ）－サリドマイド及び（－）－（Ｓ）－サリドマイドのヒト血漿蛋白結合率は、それぞれ５５％及び６６％であったと報告されている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（＋）－（Ｒ）－サリドマイド及び（－）－（Ｓ）－サリドマイドの血液／血漿中濃度比は、それぞれ０．８６及び０．９５であり、血球分配比は、それぞれ０．５８及び０．８７であったと報告されている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１．４、９．４．２、９．４．３、９．６参照］
１６．４　代謝
サリドマイドは非酵素的な加水分解を受け、多数の加水分解物が生成した。ヒトの血漿中や尿中から加水分解物が確認されたが、水酸化物は僅かであったと報告されている（外国人データ）。
１６．５　排泄
サリドマイドをウサギ及びラットに経口投与した後、体内からの放射能の排泄は、主に尿中であった。また、未変化体であるサリドマイドの尿中排泄は、ウサギ及びサルで僅かであり、尿中ではほとんどが代謝物であった。いずれの試験でもサリドマイドの腎臓からの排泄は低いと報告されている。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
治療抵抗性多発性骨髄腫患者に、サリドマイドとして１日１００ｍｇ～４００ｍｇを１６週間単独投与した国内臨床試験では、本剤が投与された３７例における軽度寛解以上の有効率は３２．４％（１２／３７）であった。なお、国内臨床試験では、デキサメタゾンを含む他の抗悪性腫瘍剤との併用は行われていない。
表１．投与１６週後の有効率
→図表を見る（PDF）

本剤を投与された３７例全例において副作用が認められた。主な副作用は、便秘（６２．２％）、眠気（５４．１％）、口内乾燥（４３．２％）等であった。臨床検査値の異常変動は、３５例（９４．６％）に認められた。
〈クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群〉
１７．１．２　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（自己末梢血幹細胞移植非適応患者）
自己末梢血幹細胞移植の適応とならないクロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群患者２４例に、本剤（隔日１００ｍｇ～１日２００ｍｇ）又はプラセボをデキサメタゾン併用注）下で２４週間（６サイクル）投与した二重盲検比較試験期において、本剤群の血清ＶＥＧＦ減少率はプラセボ群と比較して有意に高く、本剤によるデキサメタゾンへの上乗せ効果が認められた。また、徒手筋力試験の合計スコアにおいて本剤群に改善が認められた。
表２．投与２４週後の血清ＶＥＧＦ減少率（ＦＡＳａ）／ＰＰＳｂ）ＬＯＣＦｃ））
→図表を見る（PDF）

注）４週間を１サイクルとしてデキサメタゾン（１２ｍｇ／ｍ２、最大２０ｍｇ／日）を各サイクルの２～５日目に経口投与
また、二重盲検比較試験期から移行した患者２３例に本剤（隔日１００ｍｇ～１日３００ｍｇ）を４８週間（１２サイクル）投与した長期試験期において、血清ＶＥＧＦ減少率（平均値±標準偏差［９５％信頼区間］（例数））はサイクル１終了時が０．０４４１±０．２７３６２［－０．０８０４４、０．１６８６６］（２１例）で、サイクル４終了時は０．０６３５±０．４８３０５［－０．１６９３４、０．２９６３１］（１９例）、サイクル８終了時は０．２８４８±０．３６５４７［０．０７３７５、０．４９５７８］（１４例）と減少率は上昇した。その後も減少率は維持し、終了時の減少率は０．２７８２±０．４０１０１［０．０４６６６、０．５０９７４］（１４例）であり、長期投与による血清ＶＥＧＦ値の改善が確認された。
二重盲検比較試験期および長期試験期を通じて本剤を投与された２５例中２３例（９２．０％）において副作用が認められ、主な副作用は便秘（６０．０％）、洞性徐脈（４４．０％）、末梢性感覚ニューロパチー（２０．０％）であった。臨床検査値の異常変動は１０例（４０．０％）に認められた。洞性徐脈は１００ｍｇ隔日投与（２５例）で５例（２０．０％）、１００ｍｇ連日投与（２４例）で２例（８．３％）、２００ｍｇ連日投与（２４例）で４例（１６．７％）認められた。また、心停止、心不全が２００ｍｇ連日投与で各１例（４．２％）、プリンツメタル狭心症（冠攣縮）、洞停止、失神が３００ｍｇ連日投与（７例）で各１例（１４．３％）認められ、これらは全て重篤な事象であった。［５．５、７．４参照］
１７．１．３　国内第ＩＩ相試験（自己末梢血幹細胞移植適応患者）
クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群患者に、大量化学療法を伴う自己末梢血幹細胞移植療法の前治療として本剤（隔日１００ｍｇ～１日３００ｍｇ）、デキサメタゾン（２０ｍｇ／日、１－２サイクル：２～５、１６～１９日目、３－６サイクル：２～５日目）を２４週間（６サイクル）投与した国内臨床試験において、本剤が投与された１０例における２４週後の血清ＶＥＧＦ減少率は０．６９±０．３３（平均値±標準偏差）、中央値は０．８５（範囲：０．０－１．０）であり、血清ＶＥＧＦ値の改善が認められた。
本剤を投与された１０例中１０例（１００％）において副作用が認められ、主な副作用は便秘（９０．０％）、洞性徐脈（５０．０％）であった。臨床検査値の異常変動は２例（２０．０％）に認められた。洞性徐脈は１００ｍｇ隔日投与（１０例）で２例（２０．０％）、１００ｍｇ連日投与（１０例）で２例（２０．０％）、２００ｍｇ連日投与（９例）で１例（１１．１％）認められた。［５．５参照］

１８．１　作用機序
〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉
血管新生抑制、サイトカイン産生抑制、細胞接着因子発現抑制、免疫調節、アポトーシス誘導及び細胞増殖抑制作用が報告されているものの、作用機序は十分に解明されていない。
〈らい性結節性紅斑〉
炎症性サイトカイン産生抑制、接着因子発現抑制、好中球の接着抑制、免疫調節、抗体産生抑制作用が報告されているものの、作用機序は十分に解明されていない。
〈クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群〉
直接的な抗腫瘍作用やＶＥＧＦをはじめとするサイトカイン産生抑制作用が推定されるが、作用機序は十分に解明されていない。
１８．２　多発性骨髄腫に関する作用［１８．４参照］
１８．２．１　サリドマイドは、ウサギ角膜においてｂＦＧＦにより誘導される血管新生を抑制した。
１８．２．２　サリドマイドは、ＬＰＳ刺激したヒト単球からのＴＮＦ－α産生を抑制し、ヒト骨髄腫細胞等の腫瘍細胞とヒト骨髄ストローマ細胞との共培養により亢進するＩＬ－６産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．３　サリドマイドは、多発性骨髄腫患者の末梢血中のナチュラルキラー細胞数を増加させた。また、Ｔ細胞受容体刺激によるヒトＴ細胞からのＩＬ－２及びＩＦＮ－γ産生を亢進させ、ＩＬ－２依存的にＴ細胞（特に細胞障害性Ｔ細胞）の増殖を促進させた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．４　サリドマイドは、ヒト骨髄腫細胞等の腫瘍細胞に対してアポトーシス誘導と細胞増殖抑制を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　らい性結節性紅斑に関する作用
１８．３．１　サリドマイドは、ＳＡＣ刺激したヒト末梢血単核細胞からのＴＮＦ－α及びＩＬ－１２産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、Ｆｃ受容体刺激及びＴＬＲ２刺激したヒト単球からのＩＬ－１β産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３．２　サリドマイドは、ＩＬ－１β及びＩＦＮ－γ刺激したヒト臍帯静脈内皮細胞からのＥ－ｓｅｌｅｃｔｉｎの発現増加及び好中球接着亢進を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３．３　サリドマイドは、Ｔ細胞受容体刺激によるヒトＴ細胞及びＣＤ８陽性細胞からのＩＬ－２産生を亢進した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３．４　サリドマイドは、ＰＷＭ刺激したヒト末梢血単核細胞からのＩｇＭ及びＩｇＧ産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群に関する作用
［１８．２参照］

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤＠やむを得ず本剤を脱カプセル調剤する場合には、医療関係者の曝露を防止するために安全キャビネット内で調製を行う。＠服用時にはカプセルは開けずに服用するよう患者を指導する。

製造販売会社

藤本製薬

販売会社