アレセンサカプセル１５０ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。
２）．　ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法。
３）．　再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉＊十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＡＬＫ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。
５．２．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉本剤の術前補助療法における安全性及び有効性は確立していない。
５．３．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉術後補助療法として本剤を投与する場合には、臨床試験に組み入れられた患者の病期等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
５．４．　〈再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＡＬＫ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。
＊）承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。

用法・用量

〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
通常、成人にはアレクチニブとして１回３００ｍｇを１日２回経口投与する。
〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉
通常、成人にはアレクチニブとして１回６００ｍｇを１日２回、食後に経口投与する。ただし、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法の場合、投与期間は２４カ月間までとする。なお、患者の状態により適宜減量する。
〈再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫〉
通常、アレクチニブとして１回３００ｍｇを１日２回経口投与する。ただし、体重３５ｋｇ未満の場合の１回投与量は１５０ｍｇとする。
（用法及び用量に関連する注意）
〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫〉副作用により休薬する場合、回復後は休薬前と同一用量で投与を再開できる（忍容性が得られない場合は、投与を中止すること）。
〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉
副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、休薬、減量又は中止すること。
［減量の目安］
１）．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉通常投与量：１回投与量６００ｍｇ。
２）．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉１段階減量：１回投与量４５０ｍｇ。
３）．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉２段階減量：１回投与量３００ｍｇ。
４）．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉３段階減量：投与中止。
［副作用発現時の用量調節基準］
１）．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉間質性肺疾患：全Ｇｒａｄｅ：投与を中止する。
２）．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉肝機能障害：
①．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉総ビリルビンが基準値上限の２倍以下でＡＬＴが基準値上限の５倍を超える上昇又は総ビリルビンが基準値上限の２倍以下でＡＳＴが基準値上限の５倍を超える上昇：ＡＬＴ又はＡＳＴがベースライン又は基準値上限の３倍以下に回復するまで休薬し、回復後は１用量レベル減量して投与再開できる。
②．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉総ビリルビンが基準値上限の２倍を超えＡＬＴが基準値上限の３倍を超える上昇又は総ビリルビンが基準値上限の２倍を超えＡＳＴが基準値上限の３倍を超える上昇：投与を中止する。
３）．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉徐脈：
①．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉Ｇｒａｄｅ２の徐脈又はＧｒａｄｅ３の徐脈：Ｇｒａｄｅ１以下又は心拍数が６０回／分以上に回復するまで休薬し、回復後は１用量レベル減量して投与再開できる。
②．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉Ｇｒａｄｅ４の徐脈：投与を中止する。
４）．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉血中ＣＫ増加：
①．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉ＣＫが基準値上限の５倍を超えた場合：ベースライン又は基準値上限の２．５倍以下に回復するまで休薬し、回復後は１用量レベル減量又は同一用量で投与再開できる。
②．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉ＣＫが基準値上限の１０倍を超えた場合：ベースライン又は基準値上限の２．５倍以下に回復するまで休薬し、回復後は１用量レベル減量して投与再開できる。
５）．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉溶血性貧血：ヘモグロビン１０ｇ／ｄＬ未満の溶血性貧血：ヘモグロビン１０ｇ／ｄＬ以上に回復するまで休薬し、回復後は１用量レベル減量して投与再開できる。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ５．０に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。また、胸部ＣＴ検査等の実施など、患者の状態を十分観察すること。必要に応じて動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと〔１．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．３．１、１１．１．２参照〕。
８．３．　好中球減少、白血球減少等があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。
８．４．　腎機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。
９．１．１．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
９．３．１．　〈効能共通〉肝機能障害患者：肝機能障害が増悪するおそれがあり〔８．２、１１．１．２参照〕、アレクチニブの血漿中濃度が上昇するとの報告がある〔１６．６．１参照〕。
９．３．２．　〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（アレクチニブの血漿中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。

相互作用

アレクチニブは、チトクロームＰ４５０（主にＣＹＰ３Ａ４）によって代謝される。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール等）〔１６．７．２参照〕［アレクチニブの血漿中濃度が上昇し副作用の発現頻度が高まるおそれがあることから、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（アレクチニブの代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、ＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用により、アレクチニブの代謝が阻害され血漿中濃度が増加する可能性がある）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン等）〔１６．７．１参照〕［アレクチニブの血漿中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあることから、ＣＹＰ３Ａ誘導作用
のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（アレクチニブの代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、ＣＹＰ３Ａ誘導剤との併用により、アレクチニブの代謝が亢進し血漿中濃度が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺疾患（４．０％）〔１．２、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、ビリルビン増加等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．２、９．３．１参照〕。
１１．１．３．　好中球減少（８．０％）、白血球減少（５．４％）〔８．３参照〕。
１１．１．４．　消化管穿孔（頻度不明）：異常が認められた場合には、内視鏡、腹部Ｘ線、ＣＴ等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．５．　血栓塞栓症（頻度不明）：肺塞栓症等があらわれることがある。
１１．１．６．　腎機能障害（１．０％）〔８．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（１５％以上）味覚障害、（５％以上～１５％未満）頭痛、（５％未満）末梢性ニューロパチー、不眠症、傾眠、浮動性めまい。
２）．　消化器：（１５％以上）便秘（３０．８％）、（５％以上～１５％未満）悪心、下痢、口内炎、（５％未満）嘔吐、腹痛、胃腸炎、歯周病、消化不良、腹部不快感、胃食道逆流性疾患、口内乾燥。
３）．　循環器：（５％以上～１５％未満）徐脈、（５％未満）心電図Ｔ波逆転。
４）．　呼吸器：（５％以上～１５％未満）上気道感染、（５％未満）咳嗽、呼吸困難、気管支炎、肺炎、気胸。
５）．　血液：（５％以上～１５％未満）貧血、（５％未満）溶血性貧血、活性化部分トロンボプラスチン時間延長、リンパ球数減少、（頻度不明）血小板数減少。
６）．　皮膚：（１５％以上）発疹（２０．４％）、（５％未満）皮膚乾燥、ざ瘡様皮膚炎、皮膚そう痒症、光線過敏性反応、湿疹、爪障害、爪囲炎、乾癬、皮膚色素沈着障害、手掌・足底発赤知覚不全症候群、脱毛症。
７）．　筋骨格系：（１５％以上）血中ＣＫ増加（２７．４％）、筋肉痛、（５％未満）関節痛、筋痙縮、筋力低下、四肢痛、背部痛。
８）．　肝臓：（１５％以上）ＡＳＴ増加（２７．１％）、高ビリルビン血症（２６．８％）、ＡＬＴ増加（２１．７％）、（５％以上～１５％未満）血中Ａｌ－Ｐ増加、（５％未満）ＬＤＨ増加、γ－ＧＴＰ増加、硬化性胆管炎。
９）．　腎臓：（１５％以上）高クレアチニン血症、（５％未満）血尿、蛋白尿、尿路感染。
１０）．　眼：（５％未満）結膜炎、ドライアイ、霧視、麦粒腫、黄斑症。
１１）．　代謝：（５％未満）高尿酸血症、高トリグリセリド血症、食欲減退、血中甲状腺刺激ホルモン増加、高カリウム血症、低マグネシウム血症、高血糖、高リン酸塩血症。
１２）．　その他：（５％以上～１５％未満）浮腫、倦怠感、（５％未満）疲労、無力症、体重増加、発熱、インフルエンザ様疾患、中耳炎、回転性めまい、腫脹、体重減少、膀胱炎、細菌性前立腺炎、腫瘍出血。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）において、胚死亡・胎仔死亡、流産、内臓異常、骨格変異等が報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行については不明である）。

小児等

〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉非小細胞肺癌の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
〈再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫〉低出生体重児、新生児、乳児又は６歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報遺伝毒性試験において、異数性誘発作用が認められたが、遺伝子突然変異誘発性又は染色体構造異常誘発性は認められなかった〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与（３００ｍｇ１日２回反復経口投与時）
１５０ｍｇカプセル又は２０／４０ｍｇカプセル注１）を用いてＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者３４例に１回３００ｍｇを空腹時（投与前２時間、投与後１時間絶食）に１日２回１０日間反復経口投与したときの血漿中アレクチニブ濃度の推移と薬物動態パラメータ、２０／４０ｍｇカプセル注１）に対する１５０ｍｇカプセルのＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比及びその９０％信頼区間を次に示した。
１５０ｍｇカプセル又は２０／４０ｍｇカプセルを３００ｍｇ１日２回反復経口投与時（空腹時）の血漿中アレクチニブ濃度推移（平均値±標準偏差）

３００ｍｇ１日２回反復経口投与時（空腹時）の血漿中アレクチニブの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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２０／４０ｍｇカプセルに対する１５０ｍｇカプセルのＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘの幾何平均値の比及びその９０％信頼区間
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１６．１．２　反復投与（６００ｍｇ１日２回反復経口投与時）
１５０ｍｇカプセルを用いて、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者６例に術後補助療法として１回６００ｍｇを食後に１日２回３週間反復経口投与したときの血漿中アレクチニブ濃度の推移と薬物動態パラメータを次に示した。
１５０ｍｇカプセルを６００ｍｇ１日２回反復経口投与時（食後）の血漿中アレクチニブ濃度推移（平均値±標準偏差）

６００ｍｇ１日２回反復経口投与時（食後）の血漿中アレクチニブの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
（１）１５０ｍｇカプセルを用いてＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者３１例に１回３００ｍｇを空腹時（投与前２時間、投与後１時間絶食）又は食後に１日２回１０日間反復経口投与したとき、Ｔｍａｘは食事の影響を受けなかったが、ＡＵＣ、Ｃｍａｘは空腹時投与に比べて食後投与でおよそ１．２倍に増加した。
（２）１５０ｍｇカプセルを用いて、健康成人１８例に１回６００ｍｇを空腹時（投与前１０時間、投与後４時間以上絶食）又は食後に単回経口投与したとき、Ｔｍａｘの中央値は空腹時投与で４時間、食後投与で８時間であった。また、ＡＵＣ及びＣｍａｘは空腹時投与に比べて食後投与でそれぞれおよそ２．９倍及び２．７倍に増加した（外国人データ）。
（３）２０／４０ｍｇカプセル注１）を用いて、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者６例に３００ｍｇを絶食下（投与前１０時間、投与後２時間絶食）又は食後に単回経口投与したときの血漿中アレクチニブ濃度の推移を添付文書の図に示した。また、２０／４０ｍｇカプセル注１）を用いて２０～３００ｍｇを単回、１日２回２１日間反復投与時の食事条件別の薬物動態パラメータを次に示した。単回投与時は、食後投与でＡＵＣとＣｍａｘはともに、絶食下投与のおよそ１．８倍に増加し、Ｔｍａｘの平均値も食後投与で５．８９時間に延長した。なお、反復投与開始から８日目までに血漿中アレクチニブ濃度は定常状態に達することが示され、反復投与時のアレクチニブの体内動態では１回２０ｍｇ１日２回投与から１回３００ｍｇ１日２回投与の範囲で線形性が認められた。
３００ｍｇ単回経口投与時の血漿中アレクチニブ濃度推移（平均値±標準偏差）

単回経口投与時の血漿中アレクチニブの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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１日２回反復経口投与時の血漿中アレクチニブの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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１６．２．２　バイオアベイラビリティ
健康成人６例を対象にアレクチニブとして６００ｍｇを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは約３７％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、アレクチニブのヒト血漿蛋白結合率は９９％以上であり、主にアルブミンに結合し、α１－酸性糖蛋白への結合はほとんど認められなかった。また、ヒトにおける血球移行率は約８０％であった。
白色ラットに１４Ｃ標識アレクチニブを１ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したとき、放射能は各組織に速やかに分布し、ハーダー腺、副腎、肺、褐色脂肪組織及び肝臓に高い分布を示し、大脳、小脳、脊髄への分布も確認された。有色ラットに１４Ｃ標識アレクチニブを１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したときメラニン含有組織であるブドウ膜及び有色皮膚に高い放射能が検出された。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝試験の結果、アレクチニブはヒト肝臓において、主にＣＹＰ３Ａ４により代謝されて主要代謝物（Ｍ－４、モルフォリン部の開環後、脱アルキル化した化合物）を生成することが示された。また、Ｍ－４は、アレクチニブと同程度のＡＬＫチロシンキナーゼ阻害活性が示された。２０／４０ｍｇカプセル注１）を用いてＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者６例に１回３００ｍｇを空腹時又は食直後に１日２回２１日間反復経口投与したときのＭ－４のＡＵＣ０－１０（平均値±標準偏差）は、それぞれ１９８０±５９６ｎｇ・ｈ／ｍＬ及び２０３０±５６３ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。未変化体に対するＭ－４のＡＵＣ０－１０の比率（平均値±標準偏差）は空腹時及び食直後投与時でそれぞれ４７．２±１５．８％及び４９．８±１３．１％であった。
１６．５　排泄
健康成人６例を対象に１４Ｃ－標識アレクチニブ６００ｍｇを単回経口投与したとき、投与から１６８時間までに投与放射能の９８．３％が回収され、糞中に９７．８％、尿中に０．４６７％の放射能が排泄された。また、糞中及び尿中に排泄された未変化体は、それぞれ投与量の８４．０％及び０．１％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
中等度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）及び重度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）の肝機能障害患者各８例を対象に、アレクチニブとして３００ｍｇを単回経口投与したときの薬物動態を健康成人各８例と比較し、肝機能障害がアレクチニブの薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す（外国人データ）。［９．３．１、９．３．２参照］
健康成人に対する中等度の肝機能障害患者におけるアレクチニブ薬物動態パラメータの幾何平均値の比及びその信頼区間
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健康成人に対する重度の肝機能障害患者におけるアレクチニブ薬物動態パラメータの幾何平均値の比及びその信頼区間
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１６．６．２　小児等
再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫小児患者（６歳以上１５歳未満）４例を対象に、アレクチニブとして１回３００ｍｇ（体重３５ｋｇ以上）あるいは１５０ｍｇ（体重３５ｋｇ未満）を１日２回２１日間反復経口投与したときの血漿中アレクチニブの薬物動態パラメータを次に示した。
１日２回反復経口投与時の血漿中アレクチニブの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ＣＹＰ３Ａ誘導剤
健康成人２４例を対象にＣＹＰ３Ａ誘導剤であるリファンピシンの併用がアレクチニブとして６００ｍｇ単回投与時の薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す（外国人データ）。［１０．２参照］
ＣＹＰ３Ａ誘導剤の非併用時に対する併用時のアレクチニブ薬物動態パラメータの幾何平均値の比及びその信頼区間
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１６．７．２　その他の薬剤
（１）健康成人１６例を対象にＣＹＰ３Ａ阻害剤であるポサコナゾール（国内未承認）の併用がアレクチニブとして３００ｍｇ単回経口投与時の薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す（外国人データ）。［１０．２参照］
ＣＹＰ３Ａ阻害剤の非併用時に対する併用時のアレクチニブ薬物動態パラメータの幾何平均値の比及びその信頼区間
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ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者１０例を対象に、アレクチニブとして６００ｍｇを１日２回反復投与時にＣＹＰ３Ａの基質であるミダゾラム２ｍｇを単回併用投与したときのミダゾラムの薬物動態に与える影響を検討した。その結果、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時におけるミダゾラム（未変化体）のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［９０％ＣＩ］は、それぞれ０．９１９［０．６４８、１．３１］及び０．９７１［０．７１７、１．３２］であった（外国人データ）。
健康成人２４例を対象にプロトンポンプ阻害剤であるエソメプラゾールの併用がアレクチニブとして６００ｍｇ単回経口投与時の薬物動態に与える影響を検討した。その結果、本剤単独投与時に対するエソメプラゾール併用投与時におけるアレクチニブ（未変化体）のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［９０％ＣＩ］は、それぞれ１．１６［１．０３、１．３２］及び１．２２［１．０９、１．３６］であった（外国人データ）。
注１）アレセンサカプセル２０／４０ｍｇは販売中止。
注２）モル濃度換算した薬物動態パラメータを用いて算出した。
（２）本剤はＣＹＰ２Ｃ８、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰを阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
１７．１．１　国内第Ｉ／ＩＩ相試験（ＡＦ－００１ＪＰ試験）
１レジメン以上の化学療法歴を有するＡＬＫ融合遺伝子陽性の進行・再発非小細胞肺癌患者を対象にした第Ｉ／ＩＩ相試験の第ＩＩ相部分（４６例）で本剤を１回３００ｍｇ１日２回空腹時（投与前２時間、投与後１時間絶食）に連日経口投与された患者における奏効率は９３．５％（９５％信頼区間：８２．１～９８．６％）であった。
副作用発現頻度は、９６．６％（５６／５８例）であった。主な副作用は、血中ビリルビン増加３６．２％（２１／５８例）、味覚異常３４．５％（２０／５８例）、ＡＳＴ増加３２．８％（１９／５８例）、血中クレアチニン増加３１．０％（１８／５８例）、便秘、発疹各２９．３％（１７／５８例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（ＪＯ２８９２８試験）
化学療法未治療又は１レジメンの化学療法歴を有するＡＬＫ融合遺伝子陽性進行・再発非小細胞肺癌患者２０７例を対象に、クリゾチニブ１回２５０ｍｇを１日２回連日経口投与する群と、本剤１回３００ｍｇを１日２回連日経口投与する群を比較した第ＩＩＩ相非盲検ランダム化試験を実施した。主要評価項目である独立判定機関評価による無増悪生存期間は次のとおりであった。
独立判定機関評価による無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線

無増悪生存期間
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副作用発現頻度は、８８．３％（９１／１０３例）であった。主な副作用は、便秘３１．１％（３２／１０３例）、味覚異常１８．４％（１９／１０３例）、血中ＣＫ増加１６．５％（１７／１０３例）、血中ビリルビン増加、発疹各１０．７％（１１／１０３例）、ＡＳＴ増加、筋肉痛各９．７％（１０／１０３例）であった。
〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＢＯ４０３３６試験）
病理病期ＩＢ（腫瘍径≧４ｃｍ）～ＩＩＩＡ注３）のＡＬＫ融合遺伝子陽性非小細胞肺癌患者の術後患者２５７例（日本人３５例を含む）を対象に、術後補助療法における本剤と化学療法（シスプラチン又はカルボプラチン＋ゲムシタビン又はビノレルビン又はペメトレキセド）の有効性及び安全性を比較することを目的とした第ＩＩＩ相試験を実施した注４）注５）。主要評価項目である治験責任医師判定による無病生存期間は、ＩＩ／ＩＩＩＡ期集団及びＩＴＴ集団において、それぞれ次のとおりであり、化学療法群に対する本剤群の優越性が検証された。本剤が投与された１２８例（日本人１５例を含む）における副作用発現頻度は、９３．８％（１２０／１２８例）であった。主な副作用は、血中ＣＫ増加４０．６％（５２／１２８例）、ＡＳＴ増加３９．１％（５０／１２８例）、ＡＬＴ増加３２．８％（４２／１２８例）、便秘３１．３％（４０／１２８例）、血中ビリルビン増加３１．３％（４０／１２８例）、筋肉痛２４．２％（３１／１２８例）、血中ＡＬＰ増加１９．５％（２５／１２８例）、貧血１９．５％（２５／１２８例）、血中クレアチニン増加１４．１％（１８／１２８例）、発疹１３．３％（１７／１２８例）、味覚不全１０．２％（１３／１２８例）であった。
治験責任医師判定による無病生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＩＩ／ＩＩＩＡ期集団）

治験責任医師判定による無病生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＩＴＴ集団）

無病生存期間（ＩＩ／ＩＩＩＡ期集団及びＩＴＴ集団）
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注３）切除検体の病理診断においてＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ病期分類（第７版）に基づく病理病期ＩＢ（腫瘍径４ｃｍ以上）、ＩＩ、又はＩＩＩＡに該当する患者を対象とした。
注４）本剤は１回６００ｍｇを１日２回、最大２４カ月間連日経口投与した。
注５）過去５年以内の抗悪性腫瘍剤による治療歴のない患者が組み入れられた。
〈再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫〉
１７．１．４　国内第ＩＩ相試験（ＡＬＣ－ＡＬＣＬ試験）
６歳以上の再発又は難治性のＡＬＫ融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫患者１０例を対象に、本剤を体重３５ｋｇ以上の患者には１回３００ｍｇ、体重３５ｋｇ未満の患者には１回１５０ｍｇをそれぞれ１日２回連日経口投与した。主要評価項目である中央判定委員会による奏効率は８０．０％（両側９０％信頼区間：５６．２～９５．９％）注９）であった。なお、事前に設定された閾値は５０％であった。
副作用発現頻度は、１００．０％（１０／１０例）であった。主な副作用は、斑状丘疹状皮疹４０．０％（４／１０例）、上気道感染、気管支炎、血中Ａｌ－Ｐ増加各３０．０％（３／１０例）であった。
注９）逆正弦変換に基づく方法で算出した信頼区間。一方、二項分布に基づく正確な方法（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法）で算出した９０％信頼区間は４９．３％～９６．３％であった。

１８．１　作用機序
ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌及び未分化大細胞リンパ腫では、ＡＬＫチロシンキナーゼ活性が異常に亢進しており、癌化及び腫瘍増殖に関与している。アレクチニブは、ＡＬＫチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の腫瘍細胞の増殖を抑制する。
１８．２　抗腫瘍効果
アレクチニブ及び主要代謝物（Ｍ－４）は、ＡＬＫ融合遺伝子陽性のヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ－Ｈ２２２８細胞株の細胞増殖を抑制した。また、アレクチニブは、ＮＣＩ－Ｈ２２２８細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

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中外製薬

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