ラパリムス顆粒０．２％

警告

１．１．　本剤は、本剤及び適応疾患に十分な知識を持つ医師のもとで使用すること。
１．２．　本剤の投与により、間質性肺疾患が認められており、海外においては死亡に至った例が報告されているので、投与に際しては咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状に注意するとともに、投与前及び投与中は定期的に胸部ＣＴ検査を実施し、また、異常が認められた場合には適切な処置を行うとともに、投与継続の可否について慎重に検討すること。
なお、小児に対する胸部ＣＴ検査の実施に際しては、診断上の有益性と被曝による不利益を考慮すること〔７．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１．３．　肝炎ウイルスキャリアの患者では、本剤の投与期間中に肝炎ウイルス再活性化を生じ、肝不全から死亡に至る可能性があるので、本剤の投与期間中又は投与終了後は、定期的に肝機能検査を行うなど、肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること〔８．２、９．１．３、１１．１．２参照〕。
１．４．　錠剤と顆粒剤は生物学的に同等ではないため、剤形の切替えに際しては、血中濃度を確認すること〔７．６、１６．１．３、１６．１．４参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分又はシロリムス誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。

効能・効果

次記の難治性脈管腫瘍及び難治性脈管奇形：
リンパ管腫（リンパ管奇形）、リンパ管腫症、ゴーハム病、リンパ管拡張症。
血管内皮腫、房状血管腫。
静脈奇形、青色ゴムまり様母斑症候群。
混合型脈管奇形、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群。
（効能又は効果に関連する注意）
５．２．　本剤の使用にあたっては、ガイドラインを参考に確定診断された患者を対象とすること。
５．３．　静脈奇形は、ＩＳＳＶＡ分類のｃｏｍｍｏｎ　ｖｅｎｏｕｓ　ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎを対象とすること。
５．４．　難治性脈管腫瘍の悪性疾患及び難治性脈管奇形の悪性疾患、高流速型脈管奇形（動静脈奇形等）に対する本剤の有効性は確認されていない。
５．５．　静脈奇形又はリンパ管奇形を含まない混合型脈管奇形への投与は推奨されない。

用法・用量

〈難治性脈管腫瘍及び難治性脈管奇形〉
通常、シロリムスとして、体表面積が１．０㎡以上の場合は２ｍｇ、０．６㎡以上１．０㎡未満の場合は１ｍｇを開始用量とし、１日１回経口投与する。以後は、血中トラフ濃度や患者の状態により投与量を調節するが、１日１回４ｍｇを超えないこと。
体表面積が０．６㎡未満の場合は、月齢に応じて開始用量を次記のとおりとし、１日１回経口投与する。以後は、血中トラフ濃度や患者の状態により投与量を調節するが、次記の最大用量を超えないこと。
１）．　３ヵ月未満：１日あたり開始用量（最大１ｍｇまで）０．０２ｍｇ／ｋｇ、１日あたり最大用量（最大４ｍｇまで）０．０８ｍｇ／ｋｇ。
２）．　３ヵ月以上６ヵ月未満：１日あたり開始用量（最大１ｍｇまで）０．０４ｍｇ／ｋｇ、１日あたり最大用量（最大４ｍｇまで）０．１６ｍｇ／ｋｇ。
３）．　６ヵ月以上１２ヵ月未満：１日あたり開始用量（最大１ｍｇまで）０．０６ｍｇ／ｋｇ、１日あたり最大用量（最大４ｍｇまで）０．２４ｍｇ／ｋｇ。
４）．　１２ヵ月以上：１日あたり開始用量（最大１ｍｇまで）０．０８ｍｇ／ｋｇ、１日あたり最大用量（最大４ｍｇまで）０．３２ｍｇ／ｋｇ。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　高脂肪食の摂取後に錠剤又は液剤（国内未承認）を投与した場合、血中濃度に影響を及ぼすとの報告がある。安定した血中濃度を維持できるよう、本剤の投与時期は、食後又は空腹時のいずれか一定とすること〔１６．２．１、１６．２．２参照〕。
７．２．　本剤の血中トラフ濃度や投与量の増加に伴い、間質性肺疾患の発現リスクが増加する可能性があるので、間質性肺疾患が発現した場合は、症状、重症度に応じて、次の目安を考慮し、休薬又は中止すること〔１．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
［間質性肺疾患に対する休薬・中止の目安］
１）．　無症候性で画像所見異常のみの間質性肺疾患：投与継続。
２）．　咳嗽・呼吸困難・発熱等の軽度症状の間質性肺疾患＜日常生活に支障なし＞：症状が改善するまで休薬し、症状の改善を認めた場合には投与再開可能とする。
３）．　咳嗽・呼吸困難・発熱等の重度症状の間質性肺疾患＜生活に支障・要酸素療法＞：本剤の投与を中止し、原則として再開しないこと（ただし、症状が改善し、かつ治療上の有益性が危険性をうわまわると判断された場合のみ、投与中止前の半量からの投与再開可能とする）。
４）．　生命を脅かす：緊急処置を要する間質性肺疾患＜挿管・人工呼吸管理を要する＞：投与中止。
７．３．　中等度から重度肝機能障害がある患者では、投与量を半量から開始すること〔７．４、９．３．１、１６．６．１参照〕。
７．４．　増量時、副作用の発現が疑われる場合、本剤の血中トラフ濃度を測定し、血中トラフ濃度１５ｎｇ／ｍＬ以内を目安として投与量を調節し、肝機能障害がある患者に投与する場合あるいはＣＹＰ３Ａ４に影響を及ぼす薬剤と併用又はＰ－糖蛋白に影響を及ぼす薬剤と併用する場合等、本剤の血中濃度に影響を及ぼすことが予想される場合には、本剤の血中トラフ濃度を測定し、血中トラフ濃度１５ｎｇ／ｍＬ以内を目安として投与量を調節すること〔７．３、９．３．１、９．３．２、１０．相互作用の項、１０．２、１６．４、１６．６．１、１６．７．１－１６．７．６参照〕。
７．５．　本剤の投与開始から１～２週間後に血中トラフ濃度を測定し、血中トラフ濃度１５ｎｇ／ｍＬ以内を目安として投与量を調節すること。
７．６．　錠剤と顆粒剤は生物学的に同等ではなく、顆粒剤では、錠剤と比較して定常状態の血中トラフ濃度が１．２３倍高かったため、剤形の切替えに際しては、血中濃度の変動に注意し、剤形の切替えから１～２週間後の血中トラフ濃度を確認すること〔１．４、１６．１．３、１６．１．４参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　間質性肺疾患（致命的な転帰をたどることがある）があらわれることがあるので、投与開始前及び投与開始後は次の点に注意すること。また、患者に対し、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には、直ちに連絡するように指導すること。なお、小児に対する胸部ＣＴ検査の実施に際しては、診断上の有益性と被曝による不利益を考慮すること〔１．２、７．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．１．１．　投与開始前：間質性肺疾患（致命的転帰をたどることがある）があらわれることがあるので、投与開始前に胸部ＣＴ検査を実施し、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状の有無と併せて、投与開始の可否を慎重に判断すること。
８．１．２．　投与開始後：間質性肺疾患（致命的転帰をたどることがある）があらわれることがあるので、定期的に胸部ＣＴ検査を実施し、肺の異常所見の有無を慎重に観察し、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状がみられた患者で、感染、腫瘍及びその他の医学的な原因が適切な検査で除外された場合には、間質性肺疾患の診断を考慮し、必要に応じて肺機能検査（肺拡散能力［ＤＬＣＯ］、酸素飽和度等）及び追加の画像検査を実施すること。
８．２．　本剤の免疫抑制作用により、細菌、真菌、ウイルスあるいは原虫による感染症が発現又は感染症悪化や日和見感染が発現又は日和見感染悪化する可能性があり、Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＨＢｓ抗原陰性の患者においてＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。本剤投与により、肝炎ウイルス再活性化、結核再活性化等する可能性があるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス、結核等の感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置をしておくこと。本剤投与中は感染症の発現又は増悪に十分注意すること〔１．３、９．１．２、９．１．３、１１．１．２、１１．１．５、１１．１．６参照〕。
８．３．　本剤投与により、悪性リンパ腫、悪性腫瘍（特に皮膚悪性腫瘍）を発現する可能性があるので、悪性腫瘍等の発現には注意すること〔１５．２．２参照〕。
８．４．　本剤投与により脂質異常があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に脂質検査を実施し、脂質異常がみられた場合は、適切な食事指導、運動指導を実施し、必要により高脂血症用剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔１１．１．８参照〕。
８．５．　本剤投与により、創傷治癒不良のおそれがあり、海外で肺移植患者において気管支吻合部離開例（致死的）が報告されているので、肺移植登録患者では本剤の投与を中止し、移植までに十分な休薬期間を確保すること。また、その他の手術時においても、創傷治癒不良の影響を考慮し、手術前の休薬期間を設けることが望ましい。創傷時には観察を十分に行い、異常が認められた場合には休薬し、適切な処置を行うこと〔１１．１．９、１５．２．１参照〕。
８．６．　蛋白尿があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に尿蛋白を測定し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔１１．１．１０参照〕。
９．１．１．　肺に間質性陰影を認める患者：間質性肺疾患が発症、重症化するおそれがある〔１．２、７．２、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　感染症を合併している患者：免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある〔８．２、１１．１．２、１１．１．５、１１．１．６参照〕。
９．１．３．　肝炎ウイルス感染、結核等の感染又は既往歴を有する患者：本剤の投与期間中又は投与終了後は、定期的に肝機能検査を行うなど、肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。再活性化するおそれがある。また、肝炎ウイルスキャリアの患者では、本剤の投与期間中に肝炎ウイルス再活性化を生じ、肝不全から死亡に至る可能性がある〔１．３、８．２、１１．１．２参照〕。
９．３．１．　中等度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類ＧｒａｄｅＢ＞以上の肝機能障害患者：投与量を半量から開始すること（血中濃度が上昇するおそれがある）〔７．３、７．４、１６．６．１参照〕。
９．３．２．　軽度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類ＧｒａｄｅＡ＞肝機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔７．４、１６．６．１参照〕。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、投与期間中及び投与終了後少なくとも１２週間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔２．２、９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は、肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝され、また、本剤はＰ－糖蛋白の基質であり、本剤自体もＣＹＰ３Ａ４を阻害し、ＣＹＰ３Ａ４又はＰ－糖蛋白阻害あるいは誘導作用を有する薬剤との併用により、本剤の薬物動態に影響を及ぼすので、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤又はＰ－糖蛋白阻害作用を有する薬剤あるいはＣＹＰ３Ａ４誘導作用
を有する薬剤又はＰ－糖蛋白誘導作用を有する薬剤については、他の類薬に変更する又は当該薬剤を休薬するなどを考慮し、ＣＹＰ３Ａ４に影響を及ぼす薬剤又はＰ－糖蛋白に影響を及ぼす薬剤との併用は可能な限り避けること〔７．４、１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥ＢＣＧ等）〔２．３参照〕［免疫抑制下で生ワクチンを接種すると発症するおそれがあるので併用しないこと（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわす可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　シクロスポリン、カルシウム拮抗剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ベラパミル）、抗真菌剤（フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、メトクロプラミド、ブロモクリプチン、シメチジン、ダナゾール、レテルモビル、プロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）〔７．４、１６．７．１－１６．７．４、１６．７．６参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、併用する場合には、本剤を減量することを考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）が阻害されると考えられる）］。
２）．　ミカファンギンナトリウム〔７．４参照〕［本剤のＡＵＣが２１％上昇したとの報告があるので、併用する場合は患者の状態を慎重に観察し、本剤の副作用発現に注意し必要に応じて本剤の投与量を調節すること（機序不明）］。
３）．　グレープフルーツジュース〔７．４参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤服用時は飲食を避けること（グレープフルーツジュースが腸管の代謝酵素を阻害することによると考えられる）］。
４）．　アンジオテンシン変換酵素阻害剤等［血管浮腫との関連性が示されている薬剤を服用している患者では、血管浮腫＜顔面・口唇・舌・咽頭の腫脹等＞を発症するリスクが高まるおそれがある（機序不明）］。
５）．　リファンピシン、リファブチン、抗てんかん剤（カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン）〔７．４、１６．７．５参照〕［本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ使用し、やむを得ず併用する場合には、本剤の有効性が減弱する可能性があることを考慮すること（これらの薬剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。
６）．　ロルラチニブ［本剤の血中濃度が低下し有効性が減弱する可能性がある（ロルラチニブがＰ－糖蛋白を誘導することによる）］。
７）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔７．４参照〕［本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウの代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺疾患（３．０％）：間質性肺疾患（肺臓炎、薬剤性肺障害、器質性肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、肺線維症等）の症例が生じており、海外で死亡に至った例が報告されている〔１．２、７．２、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　感染症（６２．４％）：細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症が発現又は重篤な感染症悪化［肺炎が発現又は肺炎悪化（４．５％）、敗血症が発現又は敗血症悪化（頻度不明）、蜂巣炎が発現又は蜂巣炎悪化（１．５％）、尿路感染が発現又は尿路感染悪化（０．８％）、腎盂腎炎が発現又は腎盂腎炎悪化、結核を含むマイコバクテリア感染が発現又は結核悪化を含むマイコバクテリア感染悪化、ＥＢウイルス感染（エプスタイン・バールウイルス感染）が発現又はＥＢウイルス感染悪化（エプスタイン・バールウイルス感染悪化）、ＣＭＶ感染（サイトメガロウイルス感染）が発現又はＣＭＶ感染悪化（サイトメガロウイルス感染悪化）、単純ヘルペスが発現又は単純ヘルペス悪化（いずれも頻度不明）、帯状疱疹が発現又は帯状疱疹悪化（２．３％）等］することがある〔１．３、８．２、９．１．２、９．１．３、１１．１．５、１１．１．６参照〕。
１１．１．３．　消化管障害：口内炎（７８．２％）、下痢（４４．４％）、悪心（１７．３％）、嘔吐（５．３％）等が高頻度で認められている。
１１．１．４．　アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー、血管浮腫、過敏性血管炎等の過敏症反応があらわれることがある。
１１．１．５．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．２、９．１．２、１１．１．２、１１．１．６参照〕。
１１．１．６．　ＢＫウイルス腎症（頻度不明）〔８．２、９．１．２、１１．１．２、１１．１．５参照〕。
１１．１．７．　体液貯留：末梢性浮腫（９．８％）、胸水（３．０％）、心嚢液貯留（２．３％）、腹水（０．８％）等があらわれることがあるので、頻脈等の異常が認められた場合には、心電図、心エコー、胸部ＣＴ検査を行うとともに、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．８．　脂質異常症：高コレステロール血症（８．３％）、高トリグリセリド血症（４．５％）、脂質異常症（３．８％）、血中コレステロール増加（３．０％）、高脂血症（２．３％）、脂質異常（０．８％）等を生じる可能性がある〔８．４参照〕。
１１．１．９．　創傷治癒不良：創傷治癒に影響を及ぼす可能性が考えられ、治癒不良（３．０％）及び移植手術後にリンパ嚢腫及び創し開を含む創傷治癒不良、筋膜離開、瘢痕ヘルニア、吻合部離開（いずれも頻度不明）等があらわれることがある〔８．５、１５．２．１参照〕。
１１．１．１０．　腎障害：蛋白尿（８．３％）、ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、血中クレアチニン増加（いずれも頻度不明）等があらわれることがある〔８．６参照〕。
１１．１．１１．　皮膚障害：ざ瘡（２６．３％）、ざ瘡様皮膚炎（２０．３％）、発疹（１９．５％）、剥脱性発疹（３．８％）、皮膚そう痒症（３．０％）等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（５％以上）鼻咽頭炎（２４．１％）、気管支炎（１４．３％）、胃腸炎、咽頭炎、（１～５％未満）上気道感染、皮膚感染、歯周炎、膀胱炎、副鼻腔炎、歯肉炎、口腔ヘルペス、麦粒腫、外耳炎、唾液腺炎、扁桃炎、外陰部腟カンジダ症、細菌尿、感染性腸炎、ＲＳウイルス感染、（１％未満）憩室炎、毛包炎、インフルエンザ、喉頭炎、下気道感染、爪囲炎、腟感染、歯肉膿瘍、白癬感染、細菌感染、気道感染、歯槽骨炎。
２）．　血液・リンパ：（１～５％未満）白血球減少症、リンパ球減少症、貧血、（１％未満）好中球減少症、（頻度不明）低γグロブリン血症。
３）．　代謝・栄養：（５％以上）食欲減退、（１～５％未満）低カリウム血症、（１％未満）高尿酸血症、（頻度不明）高血糖。
４）．　精神・神経：（５％以上）頭痛（２１．１％）、浮動性めまい、（１～５％未満）不眠症、気分変化、味覚異常、（１％未満）頭部不快感、感覚鈍麻、記憶障害、末梢性感覚ニューロパチー、感覚障害、傾眠。
５）．　眼：（１～５％未満）結膜炎、眼乾燥、眼痛、眼瞼浮腫、（１％未満）霰粒腫。
６）．　耳：（１～５％未満）中耳炎症、（１％未満）耳出血、耳痛、耳不快感。
７）．　心・血管：（５％以上）高血圧、（１～５％未満）不整脈、動悸、出血。
８）．　呼吸器：（５％以上）上気道炎症（２３．３％）、呼吸障害（１２．８％）、咳嗽（１０．５％）、呼吸困難、口腔咽頭痛、（１～５％未満）鼻出血、発声障害、気胸、鼻漏、肺出血、（１％未満）急性呼吸不全、気管支痙攣、低酸素症、鼻閉、鼻粘膜障害。
９）．　消化器：（５％以上）腹痛（１２．０％）、便秘、口唇炎、胃腸障害、上腹部痛、（１～５％未満）下腹部痛、胃炎、消化不良、腹部不快感、歯痛、歯周病、腹部膨満、口内乾燥、腸炎、鼓腸、小腸閉塞、（１％未満）胃食道逆流性疾患、歯肉痛、口腔内痛、顎下腺腫大、口の錯感覚。
１０）．　肝：（１～５％未満）肝機能異常、（１％未満）胆嚢炎。
１１）．　皮膚・皮下組織：（１～５％未満）湿疹、爪破損、皮膚色素沈着障害、皮膚炎、蕁麻疹、紅斑、皮下出血、皮膚びらん、毛細血管拡張症、爪線状隆起、（１％未満）脱毛症、貨幣状湿疹、多汗症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、点状出血、そう痒性皮疹、皮膚潰瘍、爪甲脱落症、手皮膚炎、皮膚腫瘤、皮下血腫。
１２）．　筋骨格：（５％以上）筋骨格障害、背部痛、（１～５％未満）関節痛、筋痙縮、鼡径部痛、（１％未満）関節腫脹、筋力低下、筋肉痛、四肢痛、顎痛、筋骨格硬直。
１３）．　腎・尿路：（１～５％未満）尿生殖器出血、（１％未満）血尿。
１４）．　生殖器：（５％以上）不規則月経（１４．３％）、（１～５％未満）月経障害、無月経、月経過多、月経困難症、卵巣嚢胞、腟分泌物、性器出血、（１％未満）閉経期症状、不正子宮出血、外陰腟乾燥、（頻度不明）無精子症。
１５）．　一般・全身：（５％以上）疼痛（１７．３％）、発熱（１７．３％）、倦怠感、疲労、（１～５％未満）胸痛、粘膜炎症、（１％未満）胸部不快感、異常感、浮腫、圧痛、口渇、限局性浮腫。
１６）．　傷害・処置：（１～５％未満）挫傷。
１７）．　臨床検査：（５％以上）白血球数減少、好中球数減少、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（１～５％未満）体重減少、尿蛋白、血中ビリルビン増加、γ－ＧＴＰ増加、Ａｌ－Ｐ増加、（１％未満）ＣＲＰ増加、白血球百分率数異常、ヘモグロビン減少、ＬＤＬ増加、体重増加、血小板数増加。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（ラットにおける胚・胎仔発生に関する試験において臨床推奨用量の曝露量以下で、初期吸収胚数増加、吸収胚数増加及び死亡胎仔数増加、生存胎仔数減少、胎仔体重低値、並びに主として椎骨骨化遅延及び椎骨変異増加が報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等

９．７．３．　顆粒剤を用いて、低出生体重児又は新生児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．２．　分包する場合、冷暗所へ保存するよう指導すること。
２０．１．　ボトル包装品は防湿のため調剤後必ず密栓すること。
２０．２．　ボトル開封後は６箇月以降の安定性は確認されていない。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　本剤は、血管新生、線維芽細胞増殖及び血管透過性に影響する可能性のある一部の増殖因子の産生を阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）ので、創傷治癒不良の可能性がある〔８．５、１１．１．９参照〕。
１５．２．２．　マウスを用いたがん原性試験において肝細胞癌増加及び顆粒球性白血病増加がみられた〔８．３参照〕。
１５．２．３．　雄ラットにおいて、テストステロン減少に起因すると考えられる精巣細管萎縮・精子数減少等の生殖器への影響が臨床用量での曝露量で認められており、臨床用
量の曝露量以上で生殖能力低下も認められている。
１５．２．４．　幼若ラットを用いた４週間反復経口投与毒性試験において、臨床用量での曝露量未満で大腿骨成長板肥厚及び大腿骨関節軟骨肥厚が認められている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　定常状態時の薬物動態
錠剤２ｍｇ／日で定常状態にある日本人リンパ脈管筋腫症患者１０例に錠剤２ｍｇを食後単回投与したときの血中濃度は、投与後平均２．７５時間に最高濃度平均２２．４ｎｇ／ｍＬを示し、消失半減期は平均４７．７時間であった。
図１　定常状態にある患者に、錠剤２ｍｇを食後投与したときの血中濃度の推移及び薬物動態パラメータ

１６．１．２　血中トラフ濃度の推移
体表面積０．６ｍ２以上の小児を含む難治性リンパ管疾患患者１１例に錠剤を５２週間投与し、血中トラフ濃度を測定した。開始用量として、錠剤１ｍｇ／日（体表面積１．０ｍ２未満）又は２ｍｇ／日（体表面積１．０ｍ２以上）を経口投与し、その後、目標血中トラフ濃度を５～１５ｎｇ／ｍＬとして、投与量を適宜調節した（最大投与量は１日４ｍｇ）。平均血中トラフ濃度は、投与２週後で５ｎｇ／ｍＬを超え、５２週後まで目標血中トラフ濃度を維持した。
表１　血中トラフ濃度
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乳幼児を含む難治性脈管腫瘍・脈管奇形患者１３例に本剤を５２週間投与し、血中トラフ濃度を測定した。開始用量を１日１回体重３０ｋｇ以上の場合、錠剤２ｍｇ又は顆粒剤１．４ｍｇ、３０ｋｇ未満の場合、顆粒剤を月齢に応じて次のとおりとし、血中トラフ濃度を５～１５ｎｇ／ｍＬとなるよう投与量を適宜調節した。
３ヵ月未満：０．０２ｍｇ／ｋｇ／日
３ヵ月以上６ヵ月未満：０．０４ｍｇ／ｋｇ／日
６ヵ月以上１２ヵ月未満：０．０６ｍｇ／ｋｇ／日
１歳以上：０．０８ｍｇ／ｋｇ／日、ただし１．４ｍｇ／日を超えない。
表２　血中トラフ濃度
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１６．１．３　錠剤と顆粒剤の比較
日本人健康成人に錠剤１ｍｇを２錠又は顆粒剤２ｍｇを、クロスオーバー法により空腹時単回経口投与した結果、ＡＵＣｔ、Ｃｍａｘともに生物学的同等性の判定基準であるｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）を満たさず、生物学的に同等と判定できなかった。顆粒剤は錠剤に対して、ＡＵＣｔで１．４８倍（幾何平均の比）、Ｃｍａｘで２．３０倍（幾何平均の比）であった。［１．４、７．６参照］
表３　錠剤及び顆粒剤の薬物動態パラメータ
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表４　薬物動態パラメータの幾何平均の比＃
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１６．１．４　母集団薬物動態解析（錠剤と顆粒剤の比較）
日本人データ（１２８２検体）を用いた母集団薬物動態解析の結果、錠剤に比し、顆粒剤の定常状態における血中トラフ濃度が１．２３倍（９０％信頼区間：１．０９～１．３７）高かった。［１．４、７．６参照］
１６．２　吸収
１６．２．１　シロリムス楕円錠
健康成人２４例にシロリムス楕円錠１０ｍｇ注）を空腹時及び高脂肪食摂取直後に単回投与したところ、高脂肪食摂取後ではｔｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ３２％（１９分）、６５％及び２３％増加した（外国人データ）。［７．１参照］
１６．２．２　シロリムス液剤
健康成人２２例にシロリムス液剤１５ｍｇ注）を空腹時及び高脂肪食摂取直後に単回投与したところ、高脂肪食摂取後ではｔｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ２５４％増加、３４％減少及び３５％増加した（外国人データ）。［７．１参照］
１６．３　分布
ヒト全血中の３Ｈ標識シロリムスの分布（放射活性比：平均値）は、赤血球中で９４．５％、血漿で３．１％、リンパ球で１．０％、顆粒球で１．０％であった。全血／血漿比は１１．１であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏデータ）。
健康成人２７例に本剤１５ｍｇ注）を単回経口投与したときの全血／血漿比は１０６であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
本剤はＣＹＰ３Ａ４により広範に代謝され、またＰ‐糖蛋白の基質である。本剤の主要な代謝物は、ＣＹＰ３Ａ４によるＯ‐脱メチル化した代謝物と、水酸化による代謝物であった。［７．４、１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人男性に１４Ｃ標識シロリムス４２ｍｇ注）を単回投与したときの尿中及び糞中への排泄量は、それぞれ２．２％、９１．０％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
軽度肝機能障害被験者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｇｒａｄｅ　Ａ）１３例、中等度肝機能障害被験者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｇｒａｄｅ　Ｂ）５例、重度肝機能障害被験者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｇｒａｄｅ　Ｃ）９例、肝機能正常被験者２７例を対象に、シロリムス液剤１５ｍｇ注）を単回投与したとき、軽度、中等度、重度肝機能障害被験者では、肝機能正常被験者と比較してＡＵＣ∞はそれぞれ４８％、９６％、２１０％増大し、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）はそれぞれ３２％、３６％、６７％減少し、ｔ１／２はそれぞれ２５％、８９％、１６８％延長した（外国人データ）。［７．３、７．４、９．３．１、９．３．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ジルチアゼム
健康成人１８例にシロリムス液剤１０ｍｇ注）とジルチアゼム１２０ｍｇを単回併用投与したとき、単独投与時に比べシロリムスのＣｍａｘ、ｔｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ４３％、２９％及び６０％増加したが、シロリムスはジルチアゼムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。［７．４、１０．２参照］
１６．７．２　ベラパミル
健康成人２５例にシロリムス液剤２ｍｇ、１日１回とベラパミル１８０ｍｇ、１日２回を反復併用投与したとき、単独投与と比べシロリムスのＣｍａｘ、ｔｍａｘ及びＡＵＣ２４ｈがそれぞれ１３４％、８％及び１１６％増加し、Ｓ（－）ベラパミルのＣｍａｘ及びＡＵＣ１２ｈがそれぞれ４６％及び４８％増加、ｔｍａｘが２４％低下した（外国人データ）。［７．４、１０．２参照］
１６．７．３　エリスロマイシン
健康成人２４例にシロリムス液剤２ｍｇ、１日１回とエリスロマイシン８００ｍｇ、１日３回を反復併用投与したとき、単独投与と比べシロリムスのＣｍａｘ及びＡＵＣが約４倍に、ｔｍａｘは４０％増加し、エリスロマイシンのＣｍａｘ、ｔｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ６３％、２９％及び６９％増加した（外国人データ）。［７．４、１０．２参照］
１６．７．４　ケトコナゾール
健康成人２３例にケトコナゾール２００ｍｇ／日、１０日間反復投与中にシロリムス液剤５ｍｇ注）を単回併用投与したとき、単独投与と比べシロリムスのＣｍａｘ、ｔｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ３４２％、３８％及び９９０％増加したが、シロリムスはケトコナゾールの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。［７．４、１０．２参照］
１６．７．５　リファンピシン
健康成人１４～１６例にリファンピシン６００ｍｇ、１日１回反復投与中にシロリムス液剤２０ｍｇ注）を単回併用投与したとき、単独投与と比べシロリムスのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ７１％及び８２％低下したが、ｔｍａｘに対する影響は認められなかった（外国人データ）。［７．４、１０．２参照］
１６．７．６　シクロスポリン
健康成人２４例にシロリムス錠剤１０ｍｇ注）とシクロスポリン３００ｍｇ（１００ｍｇカプセル）を単回併用投与したとき、単独投与に比べシロリムスのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ５１２％及び１４８％増加したが、シロリムスはシクロスポリンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。また、健康成人２２例にシクロスポリン３００ｍｇ単回投与４時間後にシロリムス錠剤１０ｍｇ注）を投与したとき、単独投与と比べシロリムスのＣｍａｘ及びＡＵＣは共に３３％増加した（外国人データ）。［７．４、１０．２参照］
注）承認最大用量は、錠剤は４ｍｇ、顆粒剤は体表面積０．６ｍ２以上は４ｍｇ、体表面積０．６ｍ２未満は月齢ごとの開始用量（０．０２～０．０８ｍｇ／ｋｇ）の４倍又は４ｍｇを超えない量である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈リンパ脈管筋腫症〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（比較試験）
リンパ脈管筋腫症患者８９例（全例女性、日本人患者２４例を含む）を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（ＭＩＬＥＳ試験）を実施した。錠剤又はプラセボを空腹時又は食後いずれかの条件で経口投与することとし（本剤開始用量は２ｍｇ／日）、本剤投与量は、血中トラフ濃度が５～１５ｎｇ／ｍＬの範囲を維持するよう用量調節した。投与１年間の１秒量（ＦＥＶ１）の傾きは表のとおりであり、本剤群とプラセボ群との対比較において、統計学的に有意な差が認められた（ｐ＜０．０００１）。
副作用は９７．８％（４５／４６例）に発現した。主な副作用は、口内炎６３．０％（２９／４６例）、下痢５６．５％（２６／４６例）、疼痛及びざ瘡４３．５％（２０／４６例）、感染４１．３％（１９／４６例）であった。
表１　投与１年間におけるＦＥＶ１値の変化（ｍＬ／月）（ＩＴＴ集団、ＯＣ）
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１７．１．２　国内臨床試験（非盲検試験）
日本人リンパ脈管筋腫症患者６３例（全例女性）を対象に、多施設共同非対照非盲検試験（ＭＬＳＴＳ試験）を実施した。錠剤を空腹時又は食後いずれかの条件で経口投与することとし（本剤開始用量は２ｍｇ／日）、本剤投与量は、血中トラフ濃度が５～１５ｎｇ／ｍＬの範囲を維持するよう用量調節した。投与２年間のＦＥＶ１の傾きは表のとおりであり、傾きの９５％信頼区間の下限値は、事前に設定した許容限界を上回り、２４ヵ月間安定していた。
副作用は、１００％（６３／６３例）に発現した。主な副作用は、口内炎８８．９％（５６／６３例）、鼻咽頭炎４９．２％（３１／６３例）、上気道の炎症４６．０％（２９／６３例）、発疹４１．３％（２６／６３例）、頭痛３９．７％（２５／６３例）、下痢３４．９％（２２／６３例）、ざ瘡様皮膚炎３０．２％（１９／６３例）であった。（試験終了時）
表２　投与２年間におけるＦＥＶ１値の変化（ｍＬ／月）（ＦＡＳ集団ａ））
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〈難治性脈管腫瘍及び難治性脈管奇形〉
１７．１．３　難治性リンパ管疾患を対象とした第ＩＩＩ相非盲検試験
リンパ管腫、リンパ管腫症又はゴーハム病の患者１１例を対象に錠剤１日１回１ｍｇ（体表面積１．０ｍ２未満）又は２ｍｇ（体表面積１．０ｍ２以上）を開始用量とし、目標血中トラフ濃度を５～１５ｎｇ／ｍＬとして５２週間投与した。投与５２週後の標的病変の奏効率は５４．５％で、その９５％信頼区間の下限値は事前に設定した閾値（５％）を上回った。
副作用は、１００％（１１／１１例）に発現した。主な副作用は、口内炎８１．８％（９／１１例）、ざ瘡様皮膚炎７２．７％（８／１１例）、下痢４５．５％（５／１１例）、上気道感染３６．４％（４／１１例）、腹痛、咽頭炎及び発熱各２７．３％（３／１１例）、気管支炎、皮膚感染、疼痛、咳嗽及び月経過多各１８．２％（２／１１例）であった。
表３　中央判定委員会のＭＲＩ画像判定による投与開始５２週後の標的病変の奏効率＃
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１７．１．４　難治性脈管腫瘍・脈管奇形を対象とした第ＩＩＩ相非盲検試験
リンパ管腫、リンパ管腫症、カポジ型血管内皮腫、静脈奇形、青色ゴムまり様母斑症候群、混合型脈管奇形又はクリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群の患者１３例注１）を対象に、本剤開始用量を１日１回体重３０ｋｇ以上の場合は錠剤２ｍｇ又は顆粒剤１．４ｍｇ、３０ｋｇ未満の場合は顆粒剤を月齢に応じて次のとおりとし、血中トラフ濃度を５～１５ｎｇ／ｍＬとなるよう投与量を適宜調節し５２週間経口投与した。
３ヵ月未満：０．０２ｍｇ／ｋｇ／日注２）
３ヵ月以上６ヵ月未満：０．０４ｍｇ／ｋｇ／日注２）
６ヵ月以上１２ヵ月未満：０．０６ｍｇ／ｋｇ／日
１歳以上：０．０８ｍｇ／ｋｇ／日、ただし１．４ｍｇ／日を超えない。
投与２４週後の標的病変の奏効率は５３．８％で、その９５％信頼区間の下限値は事前に設定した閾値（５％）を上回った。
副作用は、１００％（１３／１３例）に発現した。主な副作用は、口内炎７６．９％（１０／１３例）、発熱６１．５％（８／１３例）、下痢、ざ瘡、好中球数減少各２３．１％（３／１３例）であった。
表４　中央判定委員会のＭＲＩ画像判定による投与開始２４週後の標的病変の奏効率＃
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注１）ゴーハム病及び房状血管腫も試験の対象とされたが、登録なし
注２）登録なし

１８．１　作用機序
１８．１．１　本剤は、ＬＡＭでみられるｍＴＯＲの恒常的な活性化を阻害することによって、ＬＡＭ平滑筋様細胞増殖シグナル伝達を阻害し、細胞周期のＧ０／Ｇ１からＳ期への進行を抑制することで細胞増殖を抑制すると考えられている。
１８．１．２　本剤は、脈管異常でみられるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の異常活性を抑制することによって、リンパ管内皮細胞の増殖・遊走抑制作用、血管内皮細胞増殖因子の発現抑制及びｐ７０Ｓ６　ｋｉｎａｓｅのリン酸化抑制作用を示すと考えられた。
１８．２　脈管形成・細胞増殖・遊走の抑制作用
１８．２．１　本剤は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ＬＡＭ患者から採取したＬＡＭ平滑筋様細胞の増殖を抑制した。
１８．２．２　本剤は、マウスＬＡＭモデルにおいて、肺組織の破壊及び肺胞空胞面積の拡大を抑制した。
１８．２．３　ＬＡＭ細胞又はＴＳＣ遺伝子欠損細胞では、ＶＥＧＦや肺組織破壊、嚢胞形成を促すマトリックスメタロプロテアーゼが増加するが、本剤はＬＡＭ細胞又はＴＳＣ遺伝子欠損細胞におけるＶＥＧＦ及びマトリックスメタロプロテアーゼの増加を抑制した。
１８．２．４　本剤は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ヒト皮膚微小血管内皮細胞の構成細胞であるリンパ管内皮細胞、ヒトリンパ管奇形患者由来のリンパ管内皮細胞及びマウスの血管内皮腫細胞の増殖を濃度依存性に抑制した。また、本剤はヒトリンパ管内皮細胞の遊走を抑制した。
１８．２．５　本剤は、ｉｎ　ｖｉｖｏ試験において、エマルジョン化した不完全フロイントアジュバント誘発性リンパ管内皮腫瘍、マウス血管内皮腫細胞移植、マウス静脈奇形及びマウス転移性膵臓腫瘍細胞移植の各腫瘍モデルで、本剤を経口もしくは腹腔内投与したとき、これらの動物モデルでみられた腫瘍細胞の増殖を抑制した。また、本剤はこれらの腫瘍細胞のリンパ管新生や血管新生を抑制した。

一包可：条件付可

抗悪性腫瘍剤＠分包する場合、冷暗所へ保存するよう指導する。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

ノーベルファーマ

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