タグリッソ錠８０ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、電子添文を参照して、適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性（特に間質性肺疾患の初期症状、服用中の注意事項、死亡に至った症例があること等に関する情報）、非小細胞肺癌の治療法等を十分説明し同意を得てから投与すること。
１．２．　本剤の投与により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、投与期間中にわたり、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、特に治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１．３．　本剤投与開始前に、胸部ＣＴ検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴がないことを確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること〔９．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌。
２）．　ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法。
３）．　ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉ＥＧＦＲ遺伝子変異検査を実施すること。ＥＧＦＲ遺伝子変異検査の実施には、十分な経験を有する病理医又は検査施設において、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用い、ＥＧＦＲ遺伝子変異が確認された患者に投与すること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．２．　〈効能共通〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。
５．３．　〈効能共通〉本剤の術前補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．４．　〈ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌〉他のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療歴を有し、病勢進行が確認されている患者では、ＥＧＦＲ　Ｔ７９０Ｍ変異が確認された患者に投与すること。
５．５．　〈ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉白金系抗悪性腫瘍剤を含む術後補助療法の適応となる場合には、当該治療を終了した患者を対象とすること。
５．６．　〈ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法〉ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法で病理病期１Ｂ期（ＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ　第７版）の患者に対する有効性及び安全性は確立していない。
５．７．　〈ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法〉根治的化学放射線療法後に病勢進行が認められていない患者を対象とすること。

用法・用量

通常、成人にはオシメルチニブとして８０ｍｇを１日１回経口投与する。ただし、術後補助療法の場合は、投与期間は３６カ月間までとする。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉副作用がみられた場合は、症状、重症度等に応じて、次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。本剤を減量する場合には、４０ｍｇを１日１回投与すること。
［本剤の休薬、減量及び中止基準の目安］
１）．　〈効能共通〉間質性肺疾患／肺臓炎：本剤の投与を中止する。
２）．　〈効能共通〉放射線肺臓炎：
①．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ１の放射線肺臓炎；患者の状態に応じて、本剤の投与を継続又は休薬する。
②．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の放射線肺臓炎；Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬し、４週間以内にＧｒａｄｅ１以下に回復した場合、必要に応じて本剤の減量を考慮し、投与を再開する（４週間以内にＧｒａｄｅ１以下に回復しない場合及び再開後に再発した場合は、本剤の投与を中止する）。
③．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の放射線肺臓炎；本剤の投与を中止する。
３）．　〈効能共通〉ＱＴ間隔延長：
①．　〈効能共通〉５００ｍｓｅｃを超えるＱＴｃ値が認められる；４８１ｍｓｅｃ未満又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、４８１ｍｓｅｃ未満又はベースラインに回復した後、本剤を減量し、投与を再開する（３週間以内に回復しない場合は本剤の投与を中止すること）。
②．　〈効能共通〉重篤な不整脈の症状を伴うＱＴ間隔延長／重篤な不整脈の兆候を伴うＱＴ間隔延長；本剤の投与を中止する。
４）．　〈効能共通〉その他の副作用：Ｇｒａｄｅ３以上の副作用；Ｇｒａｄｅ２以下に改善するまで本剤を休薬し、Ｇｒａｄｅ２以下に回復した後、必要に応じて本剤の減量を考慮し、投与を再開する（３週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復しない場合は本剤の投与を中止すること）。
ＧｒａｄｅはＣＴＣＡＥ（Ｃｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ）ｖｅｒ．４．０に基づく。
７．２．　〈ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌〉本剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること〔１７．１．４参照〕。
７．３．　〈ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

生殖能を有する者

８．１．　間質性肺疾患、放射線肺臓炎があらわれることがあるので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行い、必要に応じて、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、患者の状態を十分に観察すること（また、必要に応じて電解質補正を行うこと）〔９．１．３、１１．１．２参照〕。
８．３．　血小板減少、好中球減少、白血球減少、貧血があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。
８．４．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
９．１．１．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が増悪し、死亡に至る可能性がある〔１．２、１．３、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　放射線肺臓炎のある患者：臨床試験では、化学放射線療法後の症候性放射線肺臓炎は除外されていた〔８．１、１１．１．１、１７．１．５参照〕。
９．１．３．　ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が起こるおそれがある〔８．２、１１．１．２参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：血漿中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．１参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後６週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後４カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。また、本剤はＢｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＲＰ）及びＰ糖蛋白質（Ｐ－ｇｐ）を阻害することが示されている〔１６．４、１６．７．２、１６．７．３参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）等）〔１６．７．１参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（併用薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が亢進し、血中濃度が低下する可能性がある）］。
２）．　Ｐ－ｇｐの基質となる薬剤（フェキソフェナジン、ジゴキシン、ダビガトランエテキシラート、アリスキレン等）〔１６．７．２参照〕［副作用の発現が増強されるおそれがあるので、患者の状態をよく観察して、副作用の発現に十分注意すること（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用により、併用薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。
３）．　ＢＣＲＰの基質となる薬剤（ロスバスタチン、サラゾスルファピリジン等）〔１６．７．３参照〕［副作用の発現が増強されるおそれがあるので、患者の状態をよく観察して、副作用の発現に十分注意すること（本剤のＢＣＲＰ阻害作用により、併用薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。
４）．　ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（キニジン、プロカインアミド、オンダンセトロン、クラリスロマイシン等）［ＱＴ間隔延長を増強するおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用
が増強するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺疾患、放射線肺臓炎１）．　〈単独投与〉間質性肺疾患（３．３％＊）、放射線肺臓炎（頻度不明＊）：異常が認められた場合には投与中止、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと〔１．２、８．１、９．１．１、９．１．２参照〕。
２）．　〈根治的化学放射線療法後投与〉間質性肺疾患（６．３％＊）、放射線肺臓炎（３．５％＊）：異常が認められた場合には投与中止、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと〔１．２、８．１、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　ＱＴ間隔延長（７．４％）〔８．２、９．１．３参照〕。
１１．１．３．　血小板減少（９．２％）、好中球減少（８．１％）、白血球減少（１０．０％）、貧血（４．６％）〔８．３参照〕。
１１．１．４．　肝機能障害（８．５％）：ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．５．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、多形紅斑（０．３％）。
１１．１．６．　うっ血性心不全（頻度不明）、左室駆出率低下（頻度不明）。
＊）発現頻度は、次の順に記載した。臨床試験（ＡＵＲＡ３試験、ＦＬＡＵＲＡ試験、ＡＤＡＵＲＡ試験、ＦＬＡＵＲＡ２試験）における本剤単独投与時の併合解析、根治的化学放射線療法後に本剤を投与した臨床試験（ＬＡＵＲＡ試験）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（１０％以上）発疹・ざ瘡等（４０．８％）、皮膚乾燥・湿疹等（２６．２％）、爪障害（爪囲炎を含む）（３０．６％）、皮膚そう痒症（１３．６％）、（１０％未満１％以上）脱毛、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚剥脱、じん麻疹、（１％未満）皮膚潰瘍、多毛症、爪痛、皮膚疼痛、皮膚変色、皮膚感染、皮脂欠乏性湿疹、皮膚過角化、光線過敏性反応、毛細血管拡張症、蜂巣炎、皮膚反応、黄色板腫、（頻度不明）毛髪障害、毛質異常、皮膚嚢腫、皮膚斑、裂傷、皮膚擦過傷、メラノサイト性母斑、皮膚血管炎。
２）．　消化器：（１０％以上）下痢（３８．７％）、口内炎（２３．６％）、（１０％未満１％以上）嘔吐、食欲減退、便秘、口内乾燥、腹痛、消化不良、（１％未満）口唇炎、舌痛、腹部膨満、腹部不快感、胃食道逆流性疾患、嚥下障害、口腔咽頭痛、鼓腸、心窩部不快感、胃腸炎、（頻度不明）口唇びらん、口腔知覚不全、食道痛、呼気臭、便意切迫、肛門周囲痛、痔出血。
３）．　血液：（１％未満）リンパ球減少症、（頻度不明）活性化部分トロンボプラスチン時間延長、内出血発生増加傾向、播種性血管内凝固、血球減少症、脾臓梗塞。
４）．　神経：（１０％未満１％以上）味覚異常、頭痛、（１％未満）末梢性ニューロパチー、末梢性感覚ニューロパチー、脳梗塞、めまい、回転性めまい、異常感覚、感覚鈍麻、（頻度不明）振戦、体位性めまい、記憶障害、構語障害、知覚過敏。
５）．　眼：（１０％未満１％以上）眼乾燥、結膜炎、霧視、（１％未満）眼瞼炎、角膜炎、白内障、流涙増加、眼刺激、羞明、視力低下、視力障害、眼そう痒症、眼精疲労、眼感染、（頻度不明）黄斑浮腫、網膜出血、夜盲、眼異物感。
６）．　呼吸器：（１０％未満１％以上）鼻乾燥、鼻出血、咳嗽、（１％未満）呼吸困難、気管支炎、肺感染、ウイルス性上気道感染、肺塞栓症、インフルエンザ、鼻漏、鼻炎症、咽頭炎、気胸、湿性咳嗽、発声障害、鼻炎、咽喉乾燥、喉頭痛、しゃっくり、労作性呼吸困難、（頻度不明）細菌性肺炎、鼻粘膜障害、咽頭出血、咽頭潰瘍、気縦隔症、胸膜炎。
７）．　循環器：（１０％未満１％以上）駆出率減少、（１％未満）非心臓性胸痛、動悸、（頻度不明）房室ブロック。
８）．　腎臓：（１０％未満１％以上）クレアチニン増加、（１％未満）頻尿、尿路感染、腎機能障害、血尿、排尿困難、膀胱炎、（頻度不明）腎結石症。
９）．　全身：（１０％未満１％以上）疲労、無力症、末梢性浮腫、（１％未満）発熱、四肢膿瘍、顔面浮腫、倦怠感、（頻度不明）悪寒、ほてり。
１０）．　筋骨格系：（１０％未満１％以上）筋痙縮、筋肉痛、四肢痛、関節痛、（１％未満）背部痛、筋骨格硬直、頚部痛、（頻度不明）筋骨格痛、足変形、骨盤痛。
１１）．　感染症：（１％未満）耳感染、（頻度不明）外耳炎、乳頭炎。
１２）．　代謝及び栄養障害：（１０％未満１％以上）低カリウム血症、（１％未満）高カリウム血症、脱水、高血糖、低リン酸血症、高コレステロール血症。
１３）．　精神障害：（頻度不明）うつ病、錯乱状態、幻覚、易刺激性。
１４）．　血管障害：（１％未満）深部静脈血栓症、高血圧、（頻度不明）静脈炎。
１５）．　泌尿器・生殖器：（頻度不明）外陰腟痛。
１６）．　その他：（１０％未満１％以上）体重減少、ＡＬＰ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、（１％未満）低アルブミン血症、低カルシウム血症、低ナトリウム血症、アミラーゼ増加、（頻度不明）高リパーゼ血症、血中コレステロール増加。

高齢者

副作用があらわれやすいので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラットにおいてＡＵＣ比較で臨床曝露量に相当する用量から胚死亡、胎仔重量減少、胎仔生存率低下及び出生仔生存率低下、並びに成長抑制が認められており、また、ラットにおいてＡＵＣ比較で臨床曝露量未満に相当する用量から卵巣黄体変性、子宮上皮菲薄化及び腟上皮菲薄化、子宮炎症及び腟炎症又は子宮変性及び腟変性、並びに雌受胎能への影響が認められている）〔２．２、９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤又は本剤の代謝物がヒトの母乳中に移行するかどうかは不明であるが、動物実験（ラット）で授乳中の母動物へ本剤を投与した際、本剤及び本剤の代謝物が授乳された仔に検出され、成長への悪影響及び生存への悪影響が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報国内で実施したＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性のＥＧＦＲ　Ｔ７９０Ｍ変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌患者を対象とした使用成績調査（全例調査）における多変量解析（主要解析）の結果、間質性肺疾患の病歴、ニボルマブ前治療歴は間質性肺疾患の発現因子となることが示唆されている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量未満に相当する用量から消化管上皮萎縮（舌上皮萎縮を含む）及び皮膚上皮萎縮、消化管炎症（舌炎症を含む）及び皮膚炎症又は消化管変性（舌変性を含む）及び皮膚変性、並びに角膜上皮萎縮、角膜半透明化及び角膜白濁が認められ、角膜の白濁については回復性が確認されていない。
１５．２．２．　ラット及びイヌを用いた長期の反復投与毒性試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量に相当する又は未満に相当する用量から瞼板腺潰瘍形成、瞼板腺リンパ球浸潤及び瞼板腺導管拡張が認められた。
１５．２．３．　ラットを用いた１０４週間がん原性試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量の０．２倍に相当する用量で水晶体線維変性が認められた。また、ＡＵＣ比較で臨床曝露量に相当する用量で腸間膜リンパ節血管腫が認められ、雌では血管腫様過形成の発生頻度の上昇が認められた。
１５．２．４．　ラット及びイヌにおいてＡＵＣ比較で臨床曝露量未満に相当する用量で雄性生殖器変化（精巣精細管変性、精巣上体精子減少等）が認められている。また、ラットにおいてＡＵＣ比較で臨床曝露量未満に相当する用量で雄受胎能への影響が認められている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験（ＡＵＲＡ試験）の第Ｉ相部分において、外国人進行非小細胞肺癌患者（１１例）に本剤８０ｍｇを単回経口投与したとき、オシメルチニブの吸収は緩徐であり、最高血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）は中央値で約６時間（範囲：２～２４時間）であり、終末相における消失半減期は平均で４８．６時間（標準偏差：６．５時間）であった。なお、本剤投与時のオシメルチニブの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び投与後０時間から７２時間までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０－７２））は２０～２４０ｍｇ注）の用量範囲で用量に比例して増加した。外国人進行非小細胞肺癌患者に本剤８０ｍｇを単回経口投与したときのオシメルチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次の通りである。
注）本剤の承認用法・用量は８０ｍｇの１日１回投与である。
図１　外国人進行非小細胞肺癌患者に本剤８０ｍｇを単回経口投与したときの血漿中オシメルチニブ濃度推移（算術平均±標準偏差、ｎ＝１１）

表１　外国人進行非小細胞肺癌患者に本剤８０ｍｇを単回経口投与したときのオシメルチニブの薬物動態パラメータ（算術平均±標準偏差、ｎ＝１１）
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１６．１．２　反復投与
国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験（ＡＵＲＡ試験）の第ＩＩ相部分において、日本人進行非小細胞肺癌患者（３２例）に本剤８０ｍｇを１日１回反復経口投与したとき、オシメルチニブの吸収は緩徐であり、最高血漿中濃度到達時間（ｔｓｓ，ｍａｘ）は中央値で約６時間（範囲：２～１１時間）であった。日本人進行非小細胞肺癌患者に本剤８０ｍｇを反復経口投与したときのオシメルチニブの血漿中濃度推移並びにオシメルチニブ及びその活性代謝物（ＡＺ５１０４及びＡＺ７５５０）の薬物動態パラメータは次の通りである。
図２　日本人進行非小細胞肺癌患者に本剤８０ｍｇを１日１回反復経口投与したときの投与２２日目における血漿中オシメルチニブ濃度推移（算術平均±標準偏差、ｎ＝３２）

表２　日本人進行非小細胞肺癌患者に本剤８０ｍｇを１日１回反復経口投与したときの投与２２日目におけるオシメルチニブ、ＡＺ５１０４及びＡＺ７５５０の薬物動態パラメータ（算術平均±標準偏差、ｎ＝３２）
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１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康被験者（１０例）に本剤８０ｍｇを単回経口投与及び１４Ｃで標識した本剤１００μｇを単回静脈内投与したとき、オシメルチニブの絶対バイオアベイラビリティは約７０％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
進行非小細胞肺癌患者（３４例）に本剤８０ｍｇを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、オシメルチニブのＡＵＣ及びＣｍａｘに食事による影響は認められなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験（ＡＵＲＡ試験）の第Ｉ相部分において、外国人進行非小細胞肺癌患者（１１例）に本剤８０ｍｇを単回経口投与したときのオシメルチニブの定常状態におけるみかけの分布容積は約１２００Ｌであり、全身の組織に広く分布することが示唆された。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、オシメルチニブの血漿蛋白結合率は約９５％であった。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、オシメルチニブの代謝には主にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５が関与することが示唆された。
血漿中に２種の活性代謝物（ＡＺ５１０４及びＡＺ７５５０：ともにＮ－脱メチル体。ただし、代謝部位が異なる）が認められたが、これら代謝物の曝露量はオシメルチニブの約１０％であった。ヒトの尿及び糞便には１２種以上の成分が検出されたが、そのうちの５種の成分が投与量の１％以上の割合で存在しており、オシメルチニブ（１．９％）、ＡＺ５１０４（６．６％）及びＡＺ７５５０（２．７％）が含まれていた（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康被験者に１４Ｃで標識した本剤２０ｍｇを単回経口投与したとき、８４日間までに放射能（投与量の６７．８％）は主に糞便中に未変化体又は代謝物として排泄され、尿中排泄率は約１４．２％であった。尿中に排泄された未変化体は投与量の２％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害者
肝機能が正常な進行固形癌患者（１０例）、軽度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ）及び中等度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）の肝機能障害を有する進行固形癌患者（それぞれ７例及び５例）に本剤８０ｍｇを単回経口投与したとき、オシメルチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣは軽度肝機能障害者で肝機能正常者のそれぞれ５１％（９０％信頼区間：３７％～７２％）及び６３％（９０％信頼区間：４７％～８５％）、中等度肝機能障害者で肝機能正常者のそれぞれ６１％（９０％信頼区間：４２％～８９％）及び６８％（９０％信頼区間：５０％～９４％）であり、肝機能正常者に比べ軽度及び中等度肝機能障害者においてオシメルチニブの曝露量が高値を示すことはなかった（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．６．２　腎機能障害者
腎機能が正常（クレアチニンクリアランスが９０ｍＬ／ｍｉｎ以上）な進行固形癌患者（８例）及び重度（クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）の腎機能障害を有する進行固形癌患者（７例：透析患者は含まれていない）に本剤８０ｍｇを単回経口投与したとき、オシメルチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣは腎機能正常者に比べ重度腎機能障害者においてそれぞれ１９％（９０％信頼区間：－３１％～１０７％）及び８５％（９０％信頼区間：－６％～２６４％）高値を示した（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　リファンピシン
進行非小細胞肺癌患者（４１例）に本剤８０ｍｇ／日を強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤であるリファンピシン（６００ｍｇ／日を２１日間投与）と併用投与したとき、オシメルチニブのＡＵＣｓｓは７８％（９０％信頼区間：７６％～８１％）、Ｃｓｓ，ｍａｘは７３％（９０％信頼区間：７０％～７６％）低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　フェキソフェナジン
進行非小細胞肺癌患者（２４例）を対象に本剤８０ｍｇをＰ－ｇｐの基質であるフェキソフェナジン（１２０ｍｇ）と併用して単回投与したとき、フェキソフェナジンのＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ５６％（９０％信頼区間：３５％～７９％）及び７６％（９０％信頼区間：４９％～１０８％）増加した。また、本剤８０ｍｇ／日を反復投与した後、フェキソフェナジン（１２０ｍｇ）を併用投与したとき、フェキソフェナジンのＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ２７％（９０％信頼区間：１１％～４６％）及び２５％（９０％信頼区間：６％～４８％）増加した（外国人データ）。［１０．、１０．２参照］
１６．７．３　ロスバスタチン
進行非小細胞肺癌患者（４４例）を対象に本剤８０ｍｇ／日を反復投与した後、ＢＣＲＰの基質であるロスバスタチン（２０ｍｇ）を併用投与したとき、ロスバスタチンのＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ３５％（９０％信頼区間：１５％～５７％）及び７２％（９０％信頼区間：４６％～１０３％）増加した（外国人データ）。［１０．、１０．２参照］
１６．７．４　その他の薬剤
（１）健康被験者（５７例）にオメプラゾールを５日間投与し、胃内ｐＨを上昇させた条件にて、５日目に本剤８０ｍｇを併用投与したとき、オシメルチニブのＡＵＣ及びＣｍａｘに臨床上問題となる影響は認められなかった（外国人データ）。
（２）進行非小細胞肺癌患者（３６例）に本剤８０ｍｇを強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤であるイトラコナゾール（２００ｍｇを１日２回）と併用投与したとき、オシメルチニブの曝露量に臨床上問題となる影響は認められなかった（Ｃｍａｘは２０％［９０％信頼区間：１３％～２７％］低下、ＡＵＣは２４％［９０％信頼区間：１５％～３５％］増加）（外国人データ）。
（３）進行非小細胞肺癌患者（４９例）に本剤８０ｍｇ／日を反復投与した後、ＣＹＰ３Ａの基質であるシンバスタチン（４０ｍｇ）を併用投与したとき、シンバスタチンの曝露量に臨床上問題となる影響は認められなかった（ＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ９％［９０％信頼区間：－８％～２３％］及び２３％［９０％信頼区間：６％～３７％］低下）（外国人データ）。
（４）Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験成績から、オシメルチニブはＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ３Ａ４を誘導すること、並びにオシメルチニブがＰ－ｇｐ及びＢＣＲＰの基質であることが示された。
１６．８　その他
１６．８．１　薬物動態とＱＴ間隔との関連性
国際共同第ＩＩ相試験（ＡＵＲＡ２試験）において、本剤を８０ｍｇの用量で１日１回反復投与された２１０例の進行非小細胞肺癌患者において本剤がＱＴ間隔に及ぼす影響を評価した。単回投与時及び反復投与後の定常状態時にデジタルＥＣＧを頻回測定し、血漿中未変化体濃度とＱＴ間隔との関連性を評価した。血漿中未変化体濃度とＱＴｃ間隔との関係を解析したところ、本剤の投与に起因するＱＴｃ間隔の延長は平均で１４ｍｓ、その９０％信頼区間の上限は１６ｍｓと予測された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＵＲＡ３試験）
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療後に病勢進行したＥＧＦＲ　Ｔ７９０Ｍ変異注１）陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者注２）４１９例（本剤群２７９例、化学療法群１４０例）（日本人６３例［本剤群４１例、化学療法群２２例］）を対象として、本剤８０ｍｇと化学療法（ペメトレキセドナトリウム水和物及び白金系抗悪性腫瘍剤の併用投与）の有効性及び安全性を比較する国際共同第ＩＩＩ相非盲検無作為化試験が実施された。主要評価項目である主治医判定による無増悪生存期間（中央値［９５％信頼区間］）の結果は、本剤群で１０．１［８．３～１２．３］カ月、化学療法群で４．４［４．２～５．６］カ月であった（ハザード比［９５％信頼区間］：０．３０［０．２３～０．４１］、ｐ＜０．００１）（２０１６年４月１５日カットオフデータに基づく集計）。
注１）ＥＧＦＲ遺伝子の活性型変異が腫瘍組織検体で確認され、かつ、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による一次治療後に病勢進行が確認された後に、エクソン２０の変異（Ｔ７９０Ｍ）が認められた患者が組み入れられた。
注２）非小細胞肺癌のうち、扁平上皮癌が除外基準とされた。
図１　ＡＵＲＡ３試験における無増悪生存期間（主治医判定）のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線

安全性評価対象症例２７９例（日本人４１例を含む）中２３６例（８４．６％）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹・ざ瘡等８７例（３１．２％）、下痢８６例（３０．８％）、爪の障害（爪囲炎を含む）６３例（２２．６％）、皮膚乾燥・湿疹等５３例（１９．０％）等であった。また、日本人集団では４１例中３９例（９５．１％）に副作用が認められ、主な副作用は、爪の障害（爪囲炎を含む）２０例（４８．８％）、下痢１４例（３４．１％）、発疹・ざ瘡等１４例（３４．１％）、間質性肺疾患３例（７．３％）等であった。（２０１６年９月までの集計）［５．２参照］
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＦＬＡＵＲＡ試験）
化学療法歴のないＥＧＦＲ遺伝子の活性型変異注３）陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者注４）５５６例（本剤群２７９例、標準的な治療群２７７例）（日本人１２０例［本剤群６５例、標準的な治療群５５例］）を対象として、本剤８０ｍｇと標準的な治療（ゲフィチニブ又はエルロチニブ塩酸塩）の有効性及び安全性を比較する国際共同第ＩＩＩ相二重盲検無作為化試験が実施された。主要評価項目である主治医判定による無増悪生存期間（中央値［９５％信頼区間］）の結果は、本剤群で１８．９［１５．２～２１．４］カ月、標準的な治療群で１０．２［９．６～１１．１］カ月であった（ハザード比［９５％信頼区間］：０．４６［０．３７～０．５７］、ｐ＜０．０００１）（２０１７年６月１２日カットオフデータに基づく集計）。
注３）ＥＧＦＲ遺伝子の活性型変異であるエクソン１９の欠失（Ｅｘ１９ｄｅｌ）又はエクソン２１の変異（Ｌ８５８Ｒ）が腫瘍組織検体で確認された患者が組み入れられた。
注４）非小細胞肺癌のうち、腺癌又は腺癌が優勢の混合性の組織型の癌が確認された患者が組み入れられた。
図２　ＦＬＡＵＲＡ試験における無増悪生存期間（主治医判定）のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線

安全性評価対象症例２７９例（日本人６５例を含む）中２５３例（９０．７％）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹・ざ瘡等１５２例（５４．５％）、下痢１３８例（４９．５％）、皮膚乾燥・湿疹等９３例（３３．３％）、爪の障害（爪囲炎を含む）９１例（３２．６％）等であった。また、日本人集団では６５例中６４例（９８．５％）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹・ざ瘡等４５例（６９．２％）、下痢３７例（５６．９％）、爪の障害（爪囲炎を含む）３５例（５３．８％）、間質性肺疾患８例（１２．３％）等であった。（効能・効果の一部変更承認時）［５．２参照］
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＤＡＵＲＡ試験）
病理病期ＩＢ～ＩＩＩＡ期注５）（本邦では病理病期ＩＩ～ＩＩＩＡ期の患者のみが組み入れられた）のＥＧＦＲ遺伝子変異注３）陽性の非小細胞肺癌の術後患者注６）６８２例を対象として、本剤８０ｍｇとプラセボの有効性及び安全性を比較する国際共同第ＩＩＩ相二重盲検無作為化試験が実施された。事前に治験実施計画書に規定されていない時点の解析注７）であるが、主要評価項目であるＩＩ～ＩＩＩＡ期注８）の患者における主治医判定による無病生存期間の結果は、次表のとおりであった。
注５）切除検体の病理診断においてＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ病期分類（第７版）に基づくＳｔａｇｅ　ＩＢ、Ｓｔａｇｅ　ＩＩ、又はＳｔａｇｅ　ＩＩＩＡに該当する患者が対象とされた。
注６）白金系抗悪性腫瘍剤を含む術後化学療法歴の有無にかかわらず、非小細胞肺癌のうち、非扁平上皮癌の患者が組み入れられた。
注７）２０２０年１月１７日及び２０２１年２月１日をデータカットオフとして２回の解析が実施された。
注８）ＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ病期分類（第７版）に基づくＳｔａｇｅ　ＩＩ、又はＳｔａｇｅ　ＩＩＩＡに該当する患者が対象とされた。
表１　ＩＩ／ＩＩＩＡ期集団における無病生存期間の解析結果
→図表を見る（PDF）

図３　ＡＤＡＵＲＡ試験のＩＩ～ＩＩＩＡ期の患者における無病生存期間（主治医判定）のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（２０２０年１月１７日データカットオフ）

図４　ＡＤＡＵＲＡ試験のＩＩ～ＩＩＩＡ期の患者における無病生存期間（主治医判定）のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（２０２１年２月１日データカットオフ）

安全性評価対象症例３３７例（日本人４６例を含む）中３０８例（９１．４％）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢１３５例（４０．１％）、爪囲炎８３例（２４．６％）、皮膚乾燥７１例（２１．１％）、そう痒症６０例（１７．８％）、口内炎５３例（１５．７％）、ざ瘡様皮膚炎３５例（１０．４％）等であった。また、日本人集団では４６例中４５例（９７．８％）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢２１例（４５．７％）、爪囲炎２１例（４５．７％）、皮膚乾燥１９例（４１．３％）、口内炎１３例（２８．３％）、ざ瘡様皮膚炎１２例（２６．１％）、間質性肺疾患６例（１３．０％）等であった。（２０２１年２月１日カットオフデータに基づく集計）［５．２参照］
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＦＬＡＵＲＡ２試験）
化学療法歴のないＥＧＦＲ遺伝子の活性型変異注３）陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者注４）５５７例（本剤併用群２７９例、本剤単独群２７８例）（日本人９４例［本剤併用群４７例、本剤単独群４７例］）を対象として、本剤８０ｍｇ及び化学療法（ペメトレキセドナトリウム水和物及び白金系抗悪性腫瘍剤）注９）の併用治療と本剤８０ｍｇによる単独治療の有効性及び安全性を比較する国際共同第ＩＩＩ相非盲検無作為化試験が実施された。主要評価項目である主治医判定による無増悪生存期間（中央値［９５％信頼区間］）の結果は、本剤併用群で２５．５［２４．７～算出不能］カ月、本剤単独群で１６．７［１４．１～２１．３］カ月であった（ハザード比［９５％信頼区間］：０．６２［０．４９～０．７９］、ｐ＜０．０００１）（２０２３年４月３日カットオフデータに基づく集計）。
図５　ＦＬＡＵＲＡ２試験における無増悪生存期間（主治医判定）のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（２０２３年４月３日データカットオフ）

安全性評価対象症例のうち、本剤併用群の２７６例（日本人４７例を含む）中２４１例（８７．３％）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢８５例（３０．８％）、発疹・爪囲炎各６２例（２２．５％）、口内炎５６例（２０．３％）等であった。また、日本人集団では４７例中４６例（９７．９％）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢２９例（６１．７％）、爪囲炎２８例（５９．６％）、口内炎２７例（５７．４％）、間質性肺疾患５例（１０．６％）等であった。本剤単独群の２７５例（日本人４６例を含む）中２４１例（８７．６％）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢９４例（３４．２％）、爪囲炎７１例（２５．８％）、皮膚乾燥５９例（２１．５％）等であった。また、日本人集団では４６例中全例に副作用が認められ、主な副作用は、下痢３１例（６７．４％）、爪囲炎２８例（６０．９％）、口内炎２３例（５０．０％）、間質性肺疾患２例（４．３％）等であった（２０２３年４月３日カットオフデータに基づく集計）。［５．２、７．２参照］
注９）ペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ２及びシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２又はカルボプラチンＡＵＣ５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量を３週間間隔で４回投与後、ペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ２を３週間間隔で投与した。
１７．１．５　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＬＡＵＲＡ試験）
根治的化学放射線療法注１０）後に病勢進行が認められなかった切除不能な局所進行のＥＧＦＲ遺伝子変異注３）陽性の非小細胞肺癌患者２１６例（本剤群１４３例、プラセボ群７３例）（日本人３０例［本剤群２３例、プラセボ群７例］）を対象として、化学放射線療法終了後４２日以内に本剤８０ｍｇ又はプラセボを投与した場合の有効性及び安全性を比較する国際共同第ＩＩＩ相二重盲検無作為化試験が実施された。主要評価項目である盲検下独立中央判定による無増悪生存期間（中央値［９５％信頼区間］）の結果は、本剤群で３９．１３［３１．５１～算出不能］カ月、プラセボ群で５．５５［３．７１～７．４３］カ月であった（ハザード比［９５％信頼区間］：０．１６［０．１０～０．２４］、ｐ＜０．００１、有意水準［両側］０．０５）（２０２４年１月５日カットオフデータに基づく集計）。
注１０）化学放射線療法における化学療法は、白金系抗悪性腫瘍剤と他の抗悪性腫瘍剤（エトポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド又はゲムシタビン［逐次化学放射線療法の場合のみ許容］のうち１剤）との併用投与とし、放射線療法は総線量５４～６６Ｇｙの照射とした。同時化学放射線療法の場合は、２サイクル以上の化学療法と放射線療法を同時に受け、かつ無作為化割付け前４２日以内に完了することとし、逐次化学放射線療法の場合は、放射線療法前に化学療法を２サイクル以上受け、かつ無作為化割付け前４２日以内に完了することとした。
図６　ＬＡＵＲＡ試験における無増悪生存期間（盲検下独立中央判定）のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線

安全性評価対象症例１４３例（日本人２３例を含む）中１１５例（８０．４％）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢３０例（２１．０％）、発疹２９例（２０．３％）、爪囲炎２１例（１４．７％）、皮膚乾燥・そう痒症・白血球数減少各１５例（１０．５％）、等であった。また、日本人集団では２３例中２１例（９１．３％）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹８例（３４．８％）、下痢・爪囲炎各７例（３０．４％）等であった。（２０２４年１月５日カットオフデータに基づく集計）［５．２参照］

１８．１　作用機序
本剤は、活性型変異（Ｌ８５８Ｒ等）を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼ並びに活性型変異及びＴ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼに対して阻害作用を示すことにより、ＥＧＦＲ遺伝子変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
１８．２．１　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
本剤は、ＥＧＦＲ活性型変異を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）由来ＰＣ９細胞株（Ｅｘ１９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ活性型変異及びＴ７９０Ｍ変異を有するＮＳＣＬＣ由来Ｈ１９７５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）及びＰＣ９ＶａｎＲ（Ｅｘ１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ）細胞株の増殖を抑制した。
１８．２．２　ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
本剤は、ＥＧＦＲ活性型変異を有するＮＳＣＬＣ由来Ｈ３２５５（Ｌ８５８Ｒ）及びＰＣ９細胞株、並びにＨ１９７５及びＰＣ９ＶａｎＲ細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、ＥＧＦＲ活性型変異及びＴ７９０Ｍ変異を肺で発現させたトランスジェニックマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。さらに、本剤は、ＰＣ９細胞株を脳内及び軟膜腔に移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

アストラゼネカ

販売会社