ローブレナ錠２５ｍｇ

警告

本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　リファンピシン投与中の患者〔１０．１、１５．２．２、１６．７．２参照〕。

効能・効果

ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＡＬＫ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．２．　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはロルラチニブとして１日１回１００ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。
［減量・中止する場合の投与量］
１）．　通常投与量：１００ｍｇ／日。
２）．　一次減量：７５ｍｇ／日。
３）．　二次減量：５０ｍｇ／日。
４）．　中止：５０ｍｇ／日で忍容性が得られない場合は投与を中止すること。
［副作用に対する休薬、減量及び中止基準］
１）．　膵炎〔１１．１．４参照〕：
①．　アミラーゼの増加がＧｒａｄｅ２以下で画像検査で膵炎の所見を認める及びリパーゼの増加がＧｒａｄｅ２以下で画像検査で膵炎の所見を認める場合：アミラーゼ及びリパーゼの増加がＧｒａｄｅ２以下で、画像検査でベースラインに回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する。
②．　Ｇｒａｄｅ３の膵炎又はＧｒａｄｅ４の膵炎の場合：投与を中止する。
２）．　間質性肺疾患〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕：
①．　Ｇｒａｄｅ１で症候性間質性肺疾患の場合：ａ．ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する、ｂ．再発又は適切な治療を行っても６週間の休薬期間を超えて回復が認められない場合は投与中止する。
②．　Ｇｒａｄｅ２の間質性肺疾患の場合：ａ．ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する、ｂ．再発又は適切な治療を行っても６週間の休薬期間を超えて回復が認められない場合は投与中止する。
③．　Ｇｒａｄｅ３の間質性肺疾患又はＧｒａｄｅ４の間質性肺疾患の場合：投与を中止する。
３）．　ＱＴ間隔延長〔８．２、９．１．２、１１．１．２参照〕：
①．　Ｇｒａｄｅ３のＱＴ間隔延長の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する。
②．　Ｇｒａｄｅ４のＱＴ間隔延長の場合：投与を中止する。
４）．　左室駆出率低下：Ｇｒａｄｅ３の左室駆出率低下又はＧｒａｄｅ４の左室駆出率低下の場合：投与を中止する。
５）．　房室ブロック：
①．　症候性第１度房室ブロックの場合：無症候性に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は１用量レベル減量して投与再開する。
②．　第２度房室ブロック：
ａ．　無症候性第２度房室ブロックの場合：第２度房室ブロックが回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は１用量レベル減量して投与再開する。
ｂ．　症候性第２度房室ブロックの場合：無症候性かつ第１度房室ブロック以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開（ペースメーカーを留置した場合は、同一用量で投与再開）する。
③．　完全房室ブロックの場合：無症候性かつＰＲ間隔が２００ｍｓｅｃ未満に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開（ペースメーカーを留置した場合は、同一用量で投与再開）する。
６）．　中枢神経系障害（言語障害、記憶障害、認知障害等を含む）、精神障害（気分障害、幻覚等を含む）、睡眠障害、視覚障害〔１１．１．３参照〕：
①．　Ｇｒａｄｅ１の中枢神経系障害（Ｇｒａｄｅ１の言語障害、Ｇｒａｄｅ１の記憶障害、Ｇｒａｄｅ１の認知障害等を含む）、Ｇｒａｄｅ１の精神障害（Ｇｒａｄｅ１の気分障害、Ｇｒａｄｅ１の幻覚等を含む）、Ｇｒａｄｅ１の睡眠障害、Ｇｒａｄｅ１の視覚障害の場合：同一用量で投与継続する又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は１用量レベル減量して投与再開する。
②．　Ｇｒａｄｅ２の中枢神経系障害（Ｇｒａｄｅ２の言語障害、Ｇｒａｄｅ２の記憶障害、Ｇｒａｄｅ２の認知障害等を含む）、Ｇｒａｄｅ２の精神障害（Ｇｒａｄｅ２の気分障害、Ｇｒａｄｅ２の幻覚等を含む）、Ｇｒａｄｅ２の睡眠障害、Ｇｒａｄｅ２の視覚障害又はＧｒａｄｅ３の中枢神経系障害（Ｇｒａｄｅ３の言語障害、Ｇｒａｄｅ３の記憶障害、Ｇｒａｄｅ３の認知障害等を含む）、Ｇｒａｄｅ３の精神障害（Ｇｒａｄｅ３の気分障害、Ｇｒａｄｅ３の幻覚等を含む）、Ｇｒａｄｅ３の睡眠障害、Ｇｒａｄｅ３の視覚障害の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する。
③．　Ｇｒａｄｅ４の中枢神経系障害（Ｇｒａｄｅ４の言語障害、Ｇｒａｄｅ４の記憶障害、Ｇｒａｄｅ４の認知障害等を含む）、Ｇｒａｄｅ４の精神障害（Ｇｒａｄｅ４の気分障害、Ｇｒａｄｅ４の幻覚等を含む）、Ｇｒａｄｅ４の睡眠障害、Ｇｒａｄｅ４の視覚障害の場合：投与を中止する。
７）．　高脂血症（総コレステロール又はトリグリセリドの増加）：
①．　Ｇｒａｄｅ３の高脂血症（Ｇｒａｄｅ３の総コレステロール増加又はＧｒａｄｅ３のトリグリセリド増加）の場合：同一用量で投与継続する又はＧｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。
②．　Ｇｒａｄｅ４の高脂血症（Ｇｒａｄｅ４の総コレステロール増加又はＧｒａｄｅ４のトリグリセリド増加）の場合：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は１用量レベル減量して投与再開する。
８）．　高血圧：
①．　Ｇｒａｄｅ３の高血圧の場合；ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する、ｂ．再発の場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する、ｃ．適切な治療を行っても高血圧が持続する場合は投与を中止する。
②．　Ｇｒａｄｅ４の高血圧の場合；ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開又は投与中止する、ｂ．再発の場合は投与を中止する。
９）．　高血糖：Ｇｒａｄｅ３の高血糖又はＧｒａｄｅ４の高血糖の場合（適切な治療を行っても２５０ｍｇ／ｄＬを超える高血糖が持続する場合）；ａ．血糖がコントロールできるまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する、ｂ．適切な治療を行っても高血糖が持続する場合は投与を中止する。
１０）．　その他の非血液学的毒性：
①．　Ｇｒａｄｅ３の非血液学的毒性の場合：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬（無症候性のＧｒａｄｅ３の低リン酸血症は投与継続可）し、回復後、１用量レベル減量又は同一用量にて投与再開する（また、適切な治療を行ってもＧｒａｄｅ３の悪心、嘔吐又は下痢が持続する場合は、用量調節を行う）。
②．　Ｇｒａｄｅ４の非血液学的毒性の場合：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬（無症候性のＧｒａｄｅ４の高尿酸血症は投与継続可）し、回復後、１用量レベル減量して投与再開又は投与中止する（また、適切な治療を行ってもＧｒａｄｅ４の悪心、嘔吐又は下痢が持続する場合は、用量調節を行う）。
１１）．　リンパ球減少症：Ｇｒａｄｅ３のリンパ球減少症又はＧｒａｄｅ４のリンパ球減少症の場合：同一用量で投与継続（感染又はその他の臨床的に重大な毒性所見がない場合）する又はＧｒａｄｅ１以下もしくはベースライン値に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は１用量レベル減量して投与再開する。
１２）．　その他の血液学的毒性：Ｇｒａｄｅ３の血液学的毒性又はＧｒａｄｅ４の血液学的毒性の場合：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースライン値に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量又は同一用量にて投与再開する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ４．０３に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。また、胸部ＣＴ検査等の実施など、患者の状態を十分観察すること。必要に応じて動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、また、脈拍、血圧測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．２、１１．１．２参照〕。
９．１．１．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が発現するおそれがある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．２、１１．１．２参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害患者（３０ｍＬ／ｍｉｎ＞ｅＧＦＲ）：減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある）〔１６．６．１参照〕。
９．２．２．　中等度腎機能障害患者（６０ｍＬ／ｍｉｎ＞ｅＧＦＲ≧３０ｍＬ／ｍｉｎ）：患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある）〔１６．６．１参照〕。
９．３．１．　中等度以上の肝機能障害のある患者：中等度以上の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施されていない。
９．４．１．　妊娠可能な女性：妊娠可能な女性は、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性は、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること（遺伝毒性試験において、染色体異常誘発作用が認められた）。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。また、本剤はＣＹＰ３Ａ及びＰ糖蛋白質（Ｐ－ｇｐ）を誘導することが示されている〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：リファンピシン＜リファジン等＞〔２．２、１５．２．２、１６．７．２参照〕［ＡＬＴ及びＡＳＴが上昇するおそれがある（機序不明）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール等）〔１６．７．１、１６．７．６参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ずＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用する際には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分に注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　フェニトイン、カルバマゼピン〔１５．２．２参照〕［ＡＬＴ及びＡＳＴが上昇するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用
する場合には、肝機能検査を実施する等の十分な観察を行うこと（機序不明）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（フェニトイン、モダフィニル、デキサメタゾン等）〔１６．７．２、１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、可能な限り併用を避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の代謝が亢進し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、アトルバスタチン、フェンタニル等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の血中濃度が低下し有効性が減弱する可能性がある（本剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、これらの薬剤の代謝が亢進し、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
５）．　Ｐ－ｇｐの基質となる薬剤（ジゴキシン、エベロリムス、シロリムス等）〔１６．７．５参照〕［これらの薬剤の血中濃度が低下し有効性が減弱する可能性がある（本剤がＰ－ｇｐを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
６）．　ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（イミプラミン、ピモジド、クロルプロマジン等）［ＱＴ間隔延長作用を増強するおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺疾患（０．９％）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　ＱＴ間隔延長（５．２％）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．２、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　中枢神経系障害（２０．８％）、精神障害（１５．８％）：認知障害（記憶障害、健忘、注意力障害等）（１７．５％）、言語障害（構語障害、言語緩慢、会話障害等）（６．１％）等の中枢神経系障害や、気分障害（易刺激性、うつ病、不安等）（１２．７％）、幻覚（幻視、幻聴等）（４．７％）等の精神障害があらわれることがある〔７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。
１１．１．４．　膵炎（１０．１％）〔７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。
１１．１．５．　肝機能障害（１８．２％）：ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神・神経系：（２０％以上）末梢性ニューロパチー（感覚鈍麻、筋力低下等）（２７．１％）、（１０％未満）浮動性めまい、頭痛、味覚異常、不眠症、失語症。
２）．　筋骨格系：（１０％未満）関節痛、筋肉痛、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、四肢痛、筋痙縮、筋骨格硬直。
３）．　循環器：（１０％未満）不整脈（洞性徐脈、動悸、徐脈、第１度房室ブロック、洞性頻脈、頻脈等）、心臓障害（駆出率減少、左室機能不全、心嚢液貯留等）、高血圧。
４）．　消化器：（１０％以上２０％未満）下痢、（１０％未満）便秘、悪心、嘔吐、腹部膨満、腹痛、口内炎、鼓腸。
５）．　腎臓：（１０％未満）血中クレアチニン増加。
６）．　代謝：（２０％以上）高コレステロール血症（７７．１％）、高トリグリセリド血症（６１．１％）、（１０％未満）高脂血症、高尿酸血症、高血糖、食欲亢進、脂質異常、低アルブミン血症、低比重リポ蛋白増加。
７）．　血液：（１０％未満）貧血、血小板減少、好中球減少。
８）．　眼：（１０％未満）視覚障害。
９）．　耳：（１０％未満）耳鳴。
１０）．　皮膚：（１０％未満）発疹、脱毛症、発汗、皮膚乾燥、皮膚炎。
１１）．　呼吸器：（１０％未満）呼吸困難。
１２）．　その他：（２０％以上）浮腫（４３．９％）、体重増加（２１．０％）、（１０％以上２０％未満）疲労（無力症等）、（１０％未満）顔面浮腫。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラット及びウサギを用いた動物試験において、臨床曝露量の１．２倍（ラット）又は下回る曝露量（ウサギ）から早期胚吸収増加及び後期胚吸収増加、着床後死亡増加及び胎仔生存率低下からなる胚死亡率増加・胎仔死亡率増加、並びに胎仔体重減少（ラットのみ）及び奇形（腹壁破裂、脳室拡張等からなる複合奇形を含む）が認められ、４．６倍（ラット）及び３．４倍（ウサギ）以上の曝露量では全胎仔死亡又は流産が認められた）〔９．４．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラット及びイヌを用いた動物試験において、臨床曝露量の４．２倍（ラット）又は下回る曝露量（イヌ）から、雄性生殖器への影響（精巣重量減少、精巣精細管変性及び精巣精細管萎縮、精巣上体管内精子減少等）が認められた。
１５．２．２．　機序は不明だが、カニクイザルを用いた試験において、本剤を強いＣＹＰ３Ａ誘導剤であるリファンピシン、カルバマゼピン又はフェニトインと併用投与したところ、肝毒性所見として肝機能検査値上昇、肝細胞壊死及び肝細胞空胞化が認められた〔２．２、１０．１、１０．２参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
ＡＬＫ融合遺伝子陽性又はＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象とした第Ｉ／ＩＩ相試験において、日本人癌患者に本剤１００ｍｇを単回及び１日１回反復経口投与したときのロルラチニブの薬物動態パラメータ及び血中濃度推移を次に示した。ロルラチニブの血中濃度は反復投与後１５日までに定常状態に達すると考えられた。
日本人癌患者にロルラチニブ１００ｍｇを単回及び１日１回反復経口投与したときの血中ロルラチニブの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

日本人癌患者にロルラチニブ１００ｍｇを単回経口投与ａ）したときの血漿中ロルラチニブの濃度推移（平均値±標準偏差）
ａ）単回投与時のデータは第－７日（導入期）の値を用いた（ｎ＝４）。

日本人癌患者にロルラチニブ１００ｍｇを１日１回反復経口投与ｂ）したときの血漿中ロルラチニブの濃度推移（平均値±標準偏差）
ｂ）反復投与時のデータは第１サイクル第１５日の値を用いた（ｎ＝７）。

１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人１１例に本剤１００ｍｇを空腹時単回経口投与及び本剤５０ｍｇ注１）を単回静脈内投与注１）したときの絶対的バイオアベイラビリティは、８０．８％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
健康成人２７例に本剤１００ｍｇを食後（高脂肪食）及び空腹時単回経口投与したときのＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘの調整済み幾何平均値の％比（食後投与／空腹時投与）は、それぞれ１０４．７％及び９０．９％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
健康成人１１例に本剤５０ｍｇ注１）を単回静脈内投与注１）したときの分布容積は、３０５Ｌであった（外国人データ）。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験より、ロルラチニブの血漿蛋白結合率は、６６％であった。
１６．４　代謝
ヒトにおける主な代謝経路は、酸化及びグルクロン酸抱合であった。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験より、ロルラチニブの代謝物は主にＣＹＰ３Ａ及びＵＧＴ１Ａ４を介して生成され、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ８及びＵＧＴ１Ａ３の関与はわずかであった。健康成人６例に１４Ｃ‐標識ロルラチニブ１００ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中では主に未変化体が検出された（血漿中総放射能の４４．４％）。また、血漿中の主要代謝物は、アミド結合及び芳香族エーテル結合の酸化的開裂によって生じる安息香酸代謝物（血漿中総放射能の２１．０％）であったものの、本代謝物は薬理学的活性を示さない（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人６例に１４Ｃ‐標識ロルラチニブ１００ｍｇを単回経口投与したとき、投与後２８８時間までに投与放射能の８８．６％が回収され、投与放射能の４７．７％が尿中、４０．９％が糞中に排泄された。投与後１９２時間までの糞中の放射能の大部分がロルラチニブの未変化体に由来するものであり、投与放射能の９．１％であった。投与後１６８時間までに尿中に排泄されたロルラチニブの未変化体は、投与量の１％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能の異なる被験者に本剤１００ｍｇを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（ｅＧＦＲ≧９０ｍＬ／ｍｉｎ）と比べて、軽度の腎機能障害を有する被験者（９０ｍＬ／ｍｉｎ＞ｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／ｍｉｎ）、中等度の腎機能障害を有する被験者（６０ｍＬ／ｍｉｎ＞ｅＧＦＲ≧３０ｍＬ／ｍｉｎ）及び重度の腎機能障害を有する被験者（３０ｍＬ／ｍｉｎ＞ｅＧＦＲ）における本剤のＡＵＣｉｎｆはそれぞれ１０４％、１１９％及び１４１％であり、Ｃｍａｘはそれぞれ１０１％、８９％及び９２％であった（外国人データ）。なお、透析患者における検討は行っていない。［９．２．１、９．２．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　イトラコナゾール
健康成人１６例に本剤１００ｍｇを強いＣＹＰ３Ａ阻害剤であるイトラコナゾール（２００ｍｇを１日１回反復投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘはそれぞれ４２％及び２４％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　リファンピシン
健康成人１２例に本剤１００ｍｇを強いＣＹＰ３Ａ誘導剤であるリファンピシン（６００ｍｇを１日１回反復投与）と併用注２）で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘはそれぞれ８５％及び７６％減少した。また、機序は不明だが、本試験において、リファンピシンと併用でロルラチニブの単回経口投与を受けたすべての被験者でＡＳＴ値及びＡＬＴ値の上昇による中等度から重度の可逆的な肝障害（各患者のＡＳＴ及びＡＬＴの最高値の範囲は、それぞれ８０～１，３０７ＩＵ／Ｌ及び１１８～１，３３８ＩＵ／Ｌであった。なお、ＡＳＴ及びＡＬＴがＵＬＮの２０倍超に達した症例は、それぞれ５例及び４例であった。）が認められた（外国人データ）。［２．２、１０．１、１０．２参照］
１６．７．３　モダフィニル
健康成人１２例に本剤１００ｍｇを中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤であるモダフィニル（４００ｍｇを１日１回反復投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘはそれぞれ２３％及び２２％減少した。本試験において、モダフィニルと併用でロルラチニブの単回経口投与を受けたすべての被験者で肝障害は認められなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　ミダゾラム
ＡＬＫ融合遺伝子陽性又はＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者３例にＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤であるミダゾラム２ｍｇを本剤（２５ｍｇを１日１回反復投与注１））と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、ミダゾラムのＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘはそれぞれ６１％及び４０％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　フェキソフェナジン
ＡＬＫ融合遺伝子陽性又はＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者９例にＰ‐ｇｐの基質となる薬剤であるフェキソフェナジン６０ｍｇを本剤（１００ｍｇを１日１回反復投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、フェキソフェナジンのＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘはそれぞれ６７％及び６３％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　ジルチアゼム、ベラパミル、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン（生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション）
健康成人に本剤（１００ｍｇを１日１回反復投与）を中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤であるジルチアゼム（６０ｍｇを１日３回反復投与）、ベラパミル（８０ｍｇを１日３回反復投与）、エリスロマイシン（５００ｍｇを１日２回反復投与）及びフルコナゾール（２００ｍｇを１日１回反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のＡＵＣｔａｕはそれぞれ１２％、１３％、２２％及び５７％増加すると推定された。
また、健康成人に本剤（１００ｍｇを１日１回反復投与）を弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤であるフルボキサミン（１００ｍｇを１日２回反復投与）及びフルオキセチン（２０ｍｇを１日１回反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のＡＵＣｔａｕはそれぞれ１４％及び７％増加すると推定された。［１０．２参照］
１６．７．７　その他
（１）ラベプラゾール
健康成人２７例に本剤１００ｍｇを空腹時にラベプラゾール（２０ｍｇを１日１回反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のＣｍａｘは２９％減少したものの、ＡＵＣｉｎｆは変化しなかった（外国人データ）。
（２）本剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ及びＵＧＴ１Ａ１の可逆的な阻害作用、ＣＹＰ３Ａの時間依存的な阻害作用並びにＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｂ６の誘導作用を示した。また、本剤はＰ‐ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＣＴ１、ＯＡＴ３及びＭＡＴＥ１の阻害作用を示した。
注１）本剤の承認用法・用量は１００ｍｇを１日１回経口投与である。
注２）本剤とリファンピシンは併用禁忌である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験
化学療法未治療注）のＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者２９６例（うち日本人４８例）に、本剤又はクリゾチニブを投与した結果を次表及び添付文書の図に示す。本剤は主要評価項目である無増悪生存期間において、クリゾチニブ群に対して優越性を示した（独立判定委員会による評価）。
注）無作為化の１２ヵ月以上前に術前又は術後補助療法が実施された患者の登録は認められた。
表　無増悪生存期間
→図表を見る（PDF）

図　無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

本剤が投与された安全性評価対象例１４９例中（日本人２５例を含む）１４４例（９６．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、高コレステロール血症（６９．１％）、高トリグリセリド血症（６２．４％）、浮腫（４５．０％）、体重増加（２６．２％）、末梢性ニューロパチー（２２．１％）、認知障害（１６．８％）、ＡＬＴ増加（１６．１％）、下痢（１５．４％）等であった。
１７．１．２　国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験
ＡＬＫ融合遺伝子陽性又はＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象とした第Ｉ／ＩＩ相試験の第ＩＩ相パートにおいて、１レジメン以上のＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有するＡＬＫ融合遺伝子陽性非小細胞肺癌患者１９７例（うち日本人３１例）での独立画像評価委員会による奏効率（主要評価項目）は４７．２％（９５％信頼区間：４０．１％、５４．４％）であった。
安全性評価対象例２７５例中（日本人３９例を含む）２６１例（９４．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、高コレステロール血症（８１．５％）、高トリグリセリド血症（６０．４％）、浮腫（４３．３％）、末梢性ニューロパチー（２９．８％）、体重増加（１８．２％）、疲労（１３．１％）、下痢（１０．５％）、関節痛（１０．２％）等であった。

１８．１　作用機序
ロルラチニブはＡＬＫ融合タンパクのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。
１８．２　抗腫瘍作用
ロルラチニブは、既存のＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤（クリゾチニブ、アレクチニブ及びセリチニブ）に対して耐性となるＬ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｉ１１７１Ｔ及びＧ１２０２Ｒ変異を有するＡＬＫ融合タンパクを発現させたヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ３１２２細胞株及びマウス線維芽細胞由来ＮＩＨ３Ｔ３細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

ファイザー

販売会社