ニュベクオ錠３００ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌。
２）．　遠隔転移を有する前立腺癌。
（効能又は効果に関連する注意）
「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。特に遠隔転移を有する前立腺癌患者への投与に際しては、臨床試験に組み入れられた患者の外科的又は内科的去勢術に係る治療歴等について確認すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

用法・用量

〈遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌〉
６．１．　通常、成人にはダロルタミドとして１回６００ｍｇを１日２回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
〈遠隔転移を有する前立腺癌〉
６．２．　ドセタキセルとの併用において、通常、成人にはダロルタミドとして１回６００ｍｇを１日２回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　グレード３以上の副作用又は忍容できない副作用があらわれた場合は、回復するまで休薬するとともに、回復後は１回３００ｍｇ１日２回に減量した用量での再開を考慮すること（ただし、患者の状態により、通常用量に増量することができる）。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。
８．２．　不整脈等の心臓障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心機能検査（心電図等）を行うなど、患者の状態を十分に確認すること〔１１．１．１参照〕。
８．３．　本剤との関連性は明らかではないが、間質性肺疾患が報告されているので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者に説明すること。
９．３．１．　重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の肝機能障害患者：本剤は主に肝臓で代謝されて排泄されるため、重度の肝機能障害は本剤の血漿中濃度を上昇させる可能性がある（なお、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は、主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される。また、本剤は乳癌耐性タンパク（ＢＣＲＰ）、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の阻害作用
を示す〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導薬（リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等）〔１６．７．１参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤又は中程度以下のＣＹＰ３Ａ誘導薬への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある）］。
２）．　ＢＣＲＰの基質となる薬剤、ＯＡＴＰ１Ｂ１の基質となる薬剤及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質となる薬剤（ロスバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害することにより、これらの薬剤の血漿中濃度が増加する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心臓障害（１．１％）：不整脈等の心臓障害があらわれることがある〔８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液およびリンパ系障害：（２～５％未満）貧血、（２％未満）好中球減少。
２）．　代謝および栄養障害：（２～５％未満）食欲減退。
３）．　神経系障害：（２％未満）頭痛、浮動性めまい、味覚障害。
４）．　血管障害：（５％以上）ほてり、（２～５％未満）高血圧。
５）．　胃腸障害：（２～５％未満）下痢、悪心、（２％未満）便秘。
６）．　肝胆道系障害：（２～５％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、（２％未満）ビリルビン増加。
７）．　皮膚および皮下組織障害：（２～５％未満）発疹。
８）．　筋骨格系および結合組織障害：（２％未満）関節痛、筋肉痛、筋力低下、四肢痛。
９）．　生殖系および乳房障害：（２％未満）女性化乳房。
１０）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）疲労、（２％未満）無力症、浮腫。
１１）．　その他：（２％未満）体重増加。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報反復投与毒性試験（ラット及びイヌ）において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量に相当する用量から雄性生殖器変化（前立腺萎縮及び精巣上体萎縮等）が認められている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与及び反復投与
日本人の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤３００注）又は６００ｍｇを食後に単回及び１日２回反復経口投与したときのダロルタミドのＰＫパラメータ及び血漿中濃度推移は次のとおりであった。また、本剤６００ｍｇを食後に１日２回反復経口投与した際の投与７日目におけるダロルタミドの蓄積率は２．３４であった。
単回投与

反復投与（投与７日目）

→図表を見る（PDF）

去勢抵抗性前立腺癌患者にダロルタミドのカプセル剤１００～９００ｍｇ注）を食後に単回及び１日２回反復経口投与したとき、２種類のジアステレオマー（ＳＲ体及びＳＳ体）、及び主代謝物であるケト‐ダロルタミドの曝露量は１００～７００ｍｇの用量範囲で用量に応じた増加を示した。ただし、９００ｍｇに増量しても曝露量に更なる増加はみられなかった（外国人データ）。
去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤６００ｍｇを食後に１日２回反復経口投与したとき、血漿中ダロルタミド濃度は投与２～５日後に定常状態に達した（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人６例に本剤３００ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは３０％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者６例に本剤６００ｍｇを食後に単回経口投与したとき、ダロルタミドのＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘは、空腹時投与と比較して、それぞれ２．５及び２．８倍に増加した。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ダロルタミドのヒト血漿タンパク結合率は９２％であった。また、ケト‐ダロルタミドのヒト血漿タンパク結合率は９９．８％であった。
健康成人６例にダロルタミド３００ｍｇを単回経口投与し、約３時間後に［１４Ｃ］ダロルタミド１００μｇ注）を単回静脈内投与したとき、分布容積は１１９Ｌであった（外国人データ）。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ダロルタミドは主にＣＹＰ３Ａ４によって酸化的に代謝され、主にケト‐ダロルタミドが産生された。また、主にＵＧＴ１Ａ９及びＵＧＴ１Ａ１によってグルクロン酸抱合体に代謝された。［１０．参照］
健康成人６例に［１４Ｃ］ダロルタミド３００ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与１～２４時間後までの血漿中に主にダロルタミド及びケト‐ダロルタミドが検出された（血漿中総放射能のＡＵＣｉｎｆに対する割合は、それぞれ２８．６及び５８．８％）（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人６例に［１４Ｃ］ダロルタミド３００ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与１週間後までの尿及び糞中において、それぞれ投与放射能の６３．４％（未変化体として７％）及び３２．４％が排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
重度（ｅＧＦＲ１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）の腎機能障害を有する被験者１０例に本剤６００ｍｇを食後に単回経口投与したとき、ダロルタミドのＡＵＣ４８ｈ及びＣｍａｘは、健康成人と比較してそれぞれ２．５及び１．６倍に増加した（外国人データ）。
透析を受けている末期腎不全患者（ｅＧＦＲ１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）における薬物動態は検討していない。
１６．６．２　肝機能障害患者
中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）の肝機能障害を有する被験者９例に本剤６００ｍｇを食後に単回経口投与したとき、ダロルタミドのＡＵＣ４８ｈ及びＣｍａｘは、健康成人と比較してそれぞれ１．９及び１．５倍に増加した（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　リファンピシン
健康成人１５例に、リファンピシン（強いＣＹＰ３Ａ誘導薬）６００ｍｇを空腹時に反復経口投与した後、本剤６００ｍｇを食後に単回経口投与で併用したとき、ダロルタミドのＡＵＣ７２ｈ及びＣｍａｘは、それぞれ７２及び５２％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　ロスバスタチン
健康成人２９例に、本剤６００ｍｇを食後に１日２回反復経口投与した後、ロスバスタチン（ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質）５ｍｇを食後に単回経口投与で併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣ２４ｈ及びＣｍａｘは、いずれも５倍に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　その他
健康成人１５例に、イトラコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ阻害薬）２００ｍｇを食後に反復経口投与した後、本剤６００ｍｇを食後に単回経口投与で併用したとき、ダロルタミドのＡＵＣ７２ｈ及びＣｍａｘは、それぞれ１．７及び１．４倍に増加した（外国人データ）。
健康成人１３例に、本剤６００ｍｇを食後に１日２回反復経口投与した後、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａの基質）１ｍｇを食後に単回経口投与で併用したとき、ミダゾラムのＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘは、それぞれ２９及び３２％減少した（外国人データ）。
健康成人１３例に、本剤６００ｍｇを食後に１日２回反復経口投与した後、ダビガトランエテキシラート（Ｐ‐ｇｐの基質）７５ｍｇを食後に単回経口投与で併用したとき、ダビガトランエテキシラートのＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘは、それぞれ１２及び１７％低下した（外国人データ）。
ダロルタミドはＢＣＲＰの基質であり、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２‐Ｋ及びＯＡＴ３を阻害した。また、ケト‐ダロルタミドはＢＣＲＰの基質である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注）本剤の承認用法・用量は「ダロルタミドとして１回６００ｍｇを１日２回、食後に経口投与」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＡＭＩＳ試験）
化学療法歴のない前立腺特異抗原（ＰＳＡ）倍加時間が１０ヵ月以下注１）の遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌患者注２）を対象に、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）注３）併用下で本剤（本剤群）とプラセボ（プラセボ群）を比較することを目的とした無作為化二重盲検試験が実施された（有効性解析対象例：１５０９例注４）、日本人９５例を含む）。本剤群では、本剤６００ｍｇを１日２回食後に連日経口投与した。主要評価項目である無転移生存期間（ＭＦＳ）の中央値は、本剤群で４０．３７ヵ月、プラセボ群で１８．４３ヵ月であり、本剤群のＭＦＳはプラセボ群と比較して有意に延長した（ハザード比０．４１３、９５％信頼区間：０．３４１～０．５００、ｐ値＜０．０００００１、層別ログランク検定）。
注１）ＡＤＴが行われている間にＰＳＡ値を少なくとも３回測定することとされ、ＰＳＡ値の倍加時間が１０ヵ月以下と算出された患者が組み入れられた。
注２）①血清テストステロン値が５０ｎｇ／ｄＬ未満、②ＰＳＡ値が２．０ｎｇ／ｍＬ以上、及び③１週間以上の測定間隔でＰＳＡ値の上昇が３回認められた去勢抵抗性前立腺癌患者が組み入れられた。
注３）両側精巣摘除術を受けていない患者は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニスト療法を継続した。
注４）中央判定による画像再評価においてベースライン時の遠隔転移が判明した８９例については、無作為化割付時点でのイベントとした。

副作用（臨床検査値異常を含む）は９５４例中（日本人６２例を含む）２５８例（２７．０％）に認められた。主な副作用は、疲労６８例（７．１％）、ほてり３６例（３．８％）、悪心２４例（２．５％）、下痢１５例（１．６％）、女性化乳房１５例（１．６％）、食欲減退１４例（１．５％）、頭痛１３例（１．４％）であった。［５．参照］
〈遠隔転移を有する前立腺癌〉
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＡＳＥＮＳ試験）
遠隔転移を有する前立腺癌患者を対象に、ＡＤＴ注１）及びドセタキセル注２）併用下で本剤（本剤群）とプラセボ（プラセボ群）を比較することを目的とした無作為化二重盲検試験が実施された（有効性解析対象例：１３０５例、日本人１４８例を含む）。本剤群では、本剤６００ｍｇを１日２回食後に連日経口投与した。主要評価項目である全生存期間（ＯＳ）の中央値は、本剤群で未達、プラセボ群で４８．９ヵ月であり、本剤群のＯＳはプラセボ群と比較して有意に延長した（ハザード比０．６７５、９５％信頼区間：０．５６８～０．８０１、ｐ値＜０．０００１、層別ログランク検定）。
注１）ＡＤＴ（ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト又は精巣摘除術）は無作為割付け前１２週間以内に開始した。
注２）ドセタキセル（１回７５ｍｇ／ｍ２、３週間間隔）は本剤又はプラセボ投与開始後６週間以内に開始し、６サイクル投与した。

副作用（臨床検査値異常を含む）は６５２例中（日本人６３例を含む）３４１例（５２．３％）に認められた。主な副作用は、疲労８１例（１２．４％）、ほてり５２例（８．０％）、ＡＬＴ増加４８例（７．４％）、ＡＳＴ増加４６例（７．１％）、貧血３３例（５．１％）、体重増加３０例（４．６％）、下痢２７例（４．１％）、関節痛２６例（４．０％）であった。［５．参照］

１８．１　作用機序
ダロルタミドは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド結合部位へのアンドロゲンの結合を競合的に阻害するとともに、転写因子であるＡＲの核内移行を阻害し、標的遺伝子の転写を阻害することにより、ＡＲを介したシグナル伝達を阻害し、アンドロゲン依存性腫瘍の増殖を抑制する。
１８．２　抗腫瘍効果
ダロルタミドは、ヒト前立腺癌由来ＶＣａＰ細胞株の皮下移植後に去勢したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

バイエル薬品

販売会社