ベレキシブル錠８０ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される患者についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫。
２）．　原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫。
（効能又は効果に関連する注意）
〈再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

用法・用量

通常、成人にはチラブルチニブとして１日１回４８０ｍｇを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　食後に本剤を投与した場合、Ｃｍａｘ上昇及びＡＵＣ上昇するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。
７．３．　本剤の投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。
［本剤の減量段階］
１）．　通常投与量：４８０ｍｇ。
２）．　１段階減量：３２０ｍｇ。
３）．　２段階減量：１６０ｍｇ。
［副作用発現時の休薬、減量、中止の目安］
１）．　Ｇｒａｄｅ４の好中球減少症：Ｇｒａｄｅ３以下に回復するまで休薬し、回復後は、休薬前の用量で再開することができる（再開した後に再び発現した場合、回復するまで休薬し、回復後１段階減量して投与を再開することができる）。
２）．　出血を伴うＧｒａｄｅ３の血小板減少症、Ｇｒａｄｅ４の血小板減少症、Ｇｒａｄｅ３以上の血液毒性＜血小板減少症及び好中球減少症を除く＞、Ｇｒａｄｅ３以上の非血液毒性＜間質性肺疾患及び皮膚障害を除く＞：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後は、休薬前の用量で再開することができる（再開した後に再び発現した場合、回復するまで休薬し、回復後１段階減量して投与を再開することができる）。
３）．　間質性肺疾患：
①．　間質性肺疾患＜Ｇｒａｄｅ２＞又は間質性肺疾患＜Ｇｒａｄｅ３＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後は、休薬前の用量で再開することができる（再開した後に再び発現した場合、回復するまで休薬し、回復後１段階減量して投与を再開することができる）。
②．　間質性肺疾患＜Ｇｒａｄｅ４＞：中止する。
４）．　皮膚障害：
①．　皮膚障害＜Ｇｒａｄｅ２＞：抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン等を投与し、回復した場合には、投与を継続する（回復しない場合には、１段階減量して投与継続又は休薬する）。
②．　皮膚障害＜Ｇｒａｄｅ３以上＞：抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン等を投与するとともに、Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後１段階減量して投与を再開することができる。
③．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）又は中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）：中止する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　出血があらわれることがあり、外科的処置に伴って大量出血が生じる可能性があることから、本剤投与中に手術や侵襲的手技を実施する患者に対しては本剤の投与中断を考慮すること。
８．２．　感染症（日和見感染症を含む）の発現若しくは感染症悪化（日和見感染症悪化を含む）、又はＢ型肝炎ウイルス再活性化、帯状疱疹再活性化等があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス等の感染の有無を確認すること。本剤投与前に適切な処置を行い、本剤投与中は感染症の発現又は悪化に十分注意すること〔９．１．１、９．１．３、１１．１．２参照〕。
８．３．　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に血液検査を行うこと〔９．１．２、１１．１．４参照〕。
８．４．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行うこと〔１１．１．６参照〕。
８．５．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．７参照〕。
９．１．１．　感染症を合併している患者：骨髄抑制等により、感染症が悪化するおそれがある〔８．２、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　骨髄機能低下のある患者：血球減少を悪化させるおそれがある〔８．３、１１．１．４参照〕。
９．１．３．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりＢ型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある〔８．２、１１．１．２参照〕。
本剤は、主として肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある（なお、肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後２日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａ４により代謝される。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール等）〔１６．７．１、１６．７．３参照〕［本剤の副作用の発現が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等）〔１６．７．２、１６．７．３参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤との併用により、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
３）．　抗凝固剤、抗血小板剤［出血のおそれがある（出血のリスクを増強させるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　出血（頻度不明）。
１１．１．２．　感染症：肺炎（ニューモシスチス肺炎を含む）（４．５％）、アスペルギルス感染症（２．３％）等の感染症があらわれることがある。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化、帯状疱疹再活性化等することがある〔８．２、９．１．１、９．１．３参照〕。
１１．１．３．　重度の皮膚障害：中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、多形紅斑（２．３％）、中毒性皮疹（頻度不明）等の重度皮膚障害があらわれることがある。
１１．１．４．　骨髄抑制：発熱性好中球減少症（頻度不明）、好中球減少（２２．７％）、白血球減少（１５．９％）、リンパ球減少（９．１％）、血小板減少（９．１％）、貧血（２．３％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔８．３、９．１．２参照〕。
１１．１．５．　過敏症：アナフィラキシー等の過敏症（頻度不明）があらわれることがある。
１１．１．６．　間質性肺疾患：間質性肺炎（頻度不明）、肺臓炎（頻度不明）等の間質性肺疾患があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔８．４参照〕。
１１．１．７．　肝機能障害：ＡＳＴ上昇（２．３％）、ＡＬＴ上昇（２．３％）、γ－ＧＴＰ上昇（頻度不明）、Ａｌ－Ｐ上昇（２．３％）、ビリルビン上昇（２．３％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．５参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（５％未満）リンパ球増加、（頻度不明）免疫性血小板減少性紫斑病、骨髄浮腫、リンパ球浸潤。
２）．　心臓障害：（頻度不明）心電図２相性Ｔ波。
３）．　耳及び迷路障害：（頻度不明）回転性めまい。
４）．　眼障害：（頻度不明）眼脂、眼出血、眼刺激、眼充血、眼そう痒、結膜出血。
５）．　胃腸障害：（５％以上）悪心、口内炎、便秘、（５％未満）嘔吐、下痢、口腔内出血、（頻度不明）腹痛、十二指腸炎、胃炎、胃食道逆流性疾患、マロリー・ワイス症候群、口腔内潰瘍、心窩部不快感、腹部膨満、舌苔。
６）．　全身障害：（５％未満）胸痛、発熱、（頻度不明）無力症、悪寒、顔面浮腫、浮腫（末梢性浮腫等）、疲労、倦怠感、口渇。
７）．　感染症及び寄生虫症：（５％未満）ヘルペス、帯状疱疹、真菌感染、尿路感染、気道感染、非定型マイコバクテリア感染、（頻度不明）気管支炎、結膜炎、膀胱炎、毛包炎、インフルエンザ、喉頭炎、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、敗血症、カンジダ症、腹部膿瘍。
８）．　代謝及び栄養障害：（５％以上）高カリウム血症、（５％未満）リパーゼ増加、高トリグリセリド血症、低ナトリウム血症、食欲減退、アミラーゼ増加、（頻度不明）ＨＤＬ減少、低カリウム血症、低リン酸血症、脂質異常症。
９）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）筋痙縮、（頻度不明）骨折、関節痛、関節炎、関節硬直、筋力低下、筋肉痛、腱痛、筋骨格痛。
１０）．　精神・神経系障害：（５％未満）味覚異常、感覚消失、不眠症、（頻度不明）健忘、反射消失、異常感覚、伸展性足底反応、知覚過敏、嗜眠、末梢性ニューロパチー、錯感覚、痙攣発作、失神、振戦、平衡障害、下肢静止不能症候群、浮動性めまい、頭痛、譫妄。
１１）．　腎及び尿路障害：（５％未満）血尿、蛋白尿、（頻度不明）血中クレアチニン増加。
１２）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）鼻出血、（頻度不明）咳嗽、呼吸困難、気道炎症、気管支反応性亢進、しゃっくり。
１３）．　皮膚及び皮膚組織障害：（５％以上）発疹（３６．４％）、斑状丘疹状皮疹、（５％未満）紫斑、薬疹、皮膚そう痒症、皮膚炎、皮膚乾燥、紅斑性皮疹、皮膚色素過剰、（頻度不明）蕁麻疹、毛髪変色、皮膚斑、点状出血、光線過敏症、乾癬、全身性皮疹、皮膚障害（皮膚変色、皮膚剥脱等）、顔面腫脹、紅斑。
１４）．　血管障害：（５％未満）高血圧、（頻度不明）血腫、起立性低血圧。
１５）．　その他：（５％未満）体重減少、（頻度不明）挫傷、ＣＲＰ増加、ＩＮＲ増加、体重増加、前立腺炎。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた動物試験において臨床曝露量の１０倍に相当する用量で分娩障害及びそれに伴う母動物死亡が認められた。また、臨床曝露量の１３倍に相当する用量で胎仔死亡率高値及び催奇形性（胸骨異常及び肋軟骨異常）、５．９倍に相当する用量で出生仔生存率低値が認められ、１６倍に相当する用量で約半数が出生仔死亡した。ウサギを用いた動物試験において臨床曝露量の７．８倍に相当する用量で胎仔死亡率の高値が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（ラットを用いた動物試験で本剤の乳汁への移行が確認されており、雌ラットに着床から離乳までの期間本剤を経口投与した試験において、臨床曝露量の５．９倍に相当する用量で出生仔体重増加抑制が認められ、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラット及びサルにおいて、臨床曝露量の５．９倍及び１．３倍に相当する用量で中枢神経系への影響（運動機能異常等）が認められた。
１５．２．２．　ラットがん原性試験において、雄ラットで、臨床曝露量を下回る用量で精巣ライディッヒ細胞過形成及び精巣ライディッヒ細胞腺腫、臨床曝露量の１．６倍に相当する用量で膵臓腺房細胞腺腫及び膵臓腺房細胞腺癌、臨床曝露量の６．２倍に相当する用量で腎細胞腺腫の発現頻度の増加が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
日本人の再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫患者に本剤４８０ｍｇを１日１回反復空腹時経口投与したときのチラブルチニブの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を次に示した。

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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
日本人の健康成人１２例に本剤３２０ｍｇを食後（標準食）及び空腹時単回経口投与注）したときのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比（食後／空腹）は、１．７４及び１．２９であった。［７．２参照］
１６．３　分布
チラブルチニブのヒト血清中蛋白結合率は９２％、ヒト血液／血漿中濃度比は０．７１～０．８３であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
チラブルチニブの主代謝酵素はＣＹＰ３Ａ４であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康成人８例に１４Ｃ‐チラブルチニブ７５ｍｇを空腹時に単回経口投与注）したとき、投与２４時間後までの血漿中には主にＭ３３（水酸化体の硫酸抱合体）、Ｍ１２（水酸化体のグルクロン酸抱合体）及び未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合はそれぞれ３３．１、２８．６及び１７．３％）。
１６．５　排泄
健康成人８例に１４Ｃ‐チラブルチニブ７５ｍｇを空腹時に単回経口投与注）したとき、投与３６０時間後までに投与放射能量の５２．２％が糞中に、４２．１％が尿中に排泄された。投与９６時間後までの尿中に未変化体は確認されなかった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　イトラコナゾール
日本人の健康成人１２例にイトラコナゾール（ＣＹＰ３Ａ阻害剤）２００ｍｇとチラブルチニブ２０ｍｇを食後に併用投与注）、及びチラブルチニブを食後に単独投与したときのチラブルチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比（併用／非併用）は、１．２４及び１．４９であった。［１０．２参照］
１６．７．２　リファンピシン
健康成人１５例に有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１／１Ｂ３の阻害剤として単回投与時のリファンピシン６００ｍｇとチラブルチニブ１００ｍｇを空腹時に併用投与注）、及びチラブルチニブを空腹時に単独投与したときのチラブルチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比（単回併用／非併用）は、１．３０及び１．１１であった。また、ＣＹＰ３Ａ誘導剤としてリファンピシン６００ｍｇを反復投与後にチラブルチニブ１００ｍｇを空腹時に併用投与注）、及びチラブルチニブを空腹時に単独投与したときのチラブルチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比（反復併用／非併用）は、０．３０及び０．２９であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション
チラブルチニブ４８０ｍｇとＣＹＰ３Ａ阻害作用を有するエリスロマイシン、クラリスロマイシン及びジルチアゼムを併用投与、及びチラブルチニブを単独投与したときのチラブルチニブのＡＵＣの幾何平均値の比（併用／非併用）は、それぞれ１．５１、１．５８及び１．４８と推定された。また、ＣＹＰ３Ａ誘導作用を有するカルバマゼピン及びエファビレンツを併用投与、及びチラブルチニブを単独投与したときのチラブルチニブのＡＵＣの幾何平均値の比（併用／非併用）は、それぞれ０．４８及び０．４６と推定された。［１０．２参照］
１６．７．４　その他
（１）健康成人１２例にオメプラゾール（胃酸分泌抑制剤）２０ｍｇとチラブルチニブ１００ｍｇを空腹時に併用投与注）、及びチラブルチニブを空腹時に単独投与したときのチラブルチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比（併用／非併用）は、０．９２及び１．０５であった（外国人データ）。
（２）日本人の健康成人１２例にチラブルチニブ３２０ｍｇを食後に反復投与後注）、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４基質）２ｍｇと併用投与、及びミダゾラムを単独投与したときのミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比（併用／非併用）は、それぞれ０．７４及び０．７９であった。
（３）チラブルチニブはＰ‐糖タンパク（Ｐ‐ｇｐ）の基質であり、Ｐ‐ｇｐ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及び多剤・毒性化合物排出タンパク（ＭＡＴＥ）１を阻害し、そのヒト主代謝物Ｍ３３（水酸化体の硫酸抱合体）はＯＡＴＰ１Ｂ１及びＭＡＴＥ１を阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはチラブルチニブとして１日１回４８０ｍｇを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫〉
１７．１．１　国内第Ｉ／ＩＩ相試験（ＯＮＯ‐４０５９‐０２試験）
再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫患者（Ｂ細胞性腫瘍以外の患者を除く）を対象として、第ＩＩ相パート４８０ｍｇ空腹時投与群では、１７例に本剤４８０ｍｇを１日１回空腹時に投与した。
奏効率は５２．９％［９５％信頼区間：２７．８～７７．０％］（完全奏効１例、不完全奏効５例、部分奏効３例（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ＰＣＮＳＬ　Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ（ＩＰＣＧ）基準による中央判定））であった。
また、安全性評価対象となった１７例中１３例（７６．５％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、発疹６例（３５．３％）、好中球減少４例（２３．５％）であった。
〈原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫〉
１７．１．２　国内第ＩＩ相試験（ＯＮＯ‐４０５９‐０５試験）
原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫患者を対象として、２７例（未治療患者１８例、再発又は難治性患者９例）に本剤４８０ｍｇを１日１回空腹時に投与した。
未治療患者１８例において、奏効率は８８．９％［９５％信頼区間：６５．３～９８．６％］（最良部分奏効３例、部分奏効１３例（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｗｏｒｋｓｈｏｐ　ｏｎ　Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ　Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ（ＩＷＷＭ）基準による中央判定））であり、再発又は難治性患者９例において、奏効率は８８．９％［９５％信頼区間：５１．８～９９．７％］（部分奏効８例（ＩＷＷＭ基準による中央判定））であった。
また、安全性評価対象となった２７例中２５例（９２．６％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、発疹１０例（３７．０％）、好中球減少６例（２２．２％）であった。

１８．１　作用機序
チラブルチニブは、Ｂ細胞に発現するＢ細胞受容体の下流シグナル伝達分子であるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）と結合し、ＢＴＫのキナーゼ活性を阻害することにより、Ｂ細胞性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
チラブルチニブは、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫由来ＴＭＤ８細胞株等の増殖を抑制した。
１８．２．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ
チラブルチニブは、ＴＭＤ８細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤＠粉砕して投与する方法は承認された用法及び用量外の使用方法であり推奨しない。また、粉砕した製品での臨床試験、薬物動態、有効性・安全性等のデータはない。粉砕する際は適切な保護をし、粉末が皮膚に接触した場合には、洗い流す等注意する。

製造販売会社

小野薬品

販売会社