タブレクタ錠２００ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例も報告されているので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと（また、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔７．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＭＥＴｅｘ１４スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（ＭＥＴｅｘ１４：ＭＥＴ遺伝子エクソン１４）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＭＥＴ遺伝子エクソン１４スキッピング変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．２．　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはカプマチニブとして１回４００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　副作用が発現した場合は、次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること〔１．２、８．１、８．２、９．１．１、１１．１．１－１１．１．４参照〕。
［減量・中止する場合の投与量］
１）．　通常投与量：１回４００ｍｇ（１日２回）。
２）．　１段階減量：１回３００ｍｇ（１日２回）。
３）．　２段階減量：１回２００ｍｇ（１日２回）。
４）．　中止：１回２００ｍｇ（１日２回）で忍容不能な場合、投与を中止する。
［副作用発現時の本剤の用量調節基準］
１）．　Ｇｒａｄｅ１以上の間質性肺疾患：投与を中止する。
２）．　ＡＳＴ＞３×ＵＬＮかつ胆汁うっ滞・溶血を認めない総ビリルビン＞２×ＵＬＮ又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮかつ胆汁うっ滞・溶血を認めない総ビリルビン＞２×ＵＬＮ：投与を中止する。
３）．　ＡＳＴ又はＡＬＴ増加：
①．　Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ増加又はＧｒａｄｅ３のＡＬＴ増加：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する（７日以内に回復した場合は、同一用量で投与を再開し、７日を過ぎてから回復した場合は、１段階減量して投与を再開する）。
②．　Ｇｒａｄｅ４のＡＳＴ増加又はＧｒａｄｅ４のＡＬＴ増加：投与を中止する。
４）．　総ビリルビン増加：
①．　Ｇｒａｄｅ２の総ビリルビン増加：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（７日以内に回復した場合は、同一用量で投与を再開し、７日を過ぎてから回復した場合は、１段階減量して投与を再開する）。
②．　Ｇｒａｄｅ３の総ビリルビン増加：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（７日以内に回復した場合は、１段階減量して投与を再開し、７日以内に回復しない場合は、投与を中止する）。
③．　Ｇｒａｄｅ４の総ビリルビン増加：投与を中止する。
５）．　前記以外の副作用：
①．　Ｇｒａｄｅ２の副作用：管理困難で忍容不能な場合は、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（休薬後に投与を再開する際には、１段階減量して投与を再開する）。
②．　Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬する（休薬後に投与を再開する際には、１段階減量して投与を再開する）。
③．　Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与を中止する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０３に準じる。
ＵＬＮ：施設基準値上限。

生殖能を有する者

８．１．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．２、７．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．２、１１．１．３参照〕。
８．３．　腎機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
９．１．１．　間質性肺疾患のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、７．２、８．１、１１．１．１参照〕。
９．４．１．　妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　パートナーが妊娠している男性又はパートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠している又は妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間はバリア法（コンドーム）を用いるよう指導する（精液を介して胎児に悪影響を及ぼす可能性がある）〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は、主にＣＹＰ３Ａによって代謝される。また、本剤はＣＹＰ１Ａ２、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰの阻害作用を示す〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中等度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、エファビレンツ等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又はＣＹＰ３Ａ誘導作用の弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
２）．　強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等）〔１６．７．３参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。
３）．　ＣＹＰ１Ａ２の基質となる薬剤（テオフィリン、チザニジン、ピルフェニドン等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ１Ａ２を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。
４）．　Ｐ－ｇｐの基質となる薬剤（ジゴキシン、フェンタニル、タクロリムス等）〔１６．７．５参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。
５）．　ＢＣＲＰの基質となる薬剤（ロスバスタチン、アトルバスタチン、メトトレキサート等）〔１６．７．６参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤がＢＣＲＰを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。
６）．　胃内ｐＨを上昇させる薬剤（プロトンポンプ阻害剤、ラベプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール等）〔１６．７．７参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤が胃内ｐＨを上昇させるため、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺疾患：間質性肺疾患（２．１％）、肺臓炎（４．１％）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔１．２、７．２、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　体液貯留（５４．６％）：末梢性浮腫（５２．６％）、低アルブミン血症（７．２％）、胸水（頻度不明）、心嚢液貯留（１．０％）等の体液貯留があらわれることがあるので、急激な体重増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔７．２参照〕。
１１．１．３．　肝機能障害（１０．３％）：ＡＳＴ増加（７．２％）、ＡＬＴ増加（１０．３％）等の肝機能障害があらわれることがある〔７．２、８．２参照〕。
１１．１．４．　腎機能障害（２５．８％）：血中クレアチニン増加（２５．８％）、腎不全（頻度不明）、急性腎障害（頻度不明）等の腎機能障害があらわれることがある〔７．２、８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症および寄生虫症：（１０％未満）蜂巣炎。
２）．　代謝および栄養障害：（１０％以上）食欲減退、（１０％未満）低リン酸血症、（頻度不明）低ナトリウム血症。
３）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１０％未満）呼吸困難、咳嗽。
４）．　胃腸障害：（１０％以上）悪心（３７．１％）、嘔吐、下痢、リパーゼ増加、（１０％未満）便秘、アミラーゼ増加、（頻度不明）急性膵炎。
５）．　肝胆道系障害：（１０％未満）血中ビリルビン増加。
６）．　皮膚および皮下組織障害：（１０％未満）皮膚そう痒症、蕁麻疹、発疹。
７）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１０％以上）疲労、（１０％未満）発熱、体重減少、（頻度不明）背部痛、非心臓性胸痛。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ウサギ及びラットを用いた生殖発生毒性試験において、それぞれ臨床曝露量の０．０１倍及び０．４２倍で催奇形性が報告されている）〔９．４．１、９．４．２、９．６授乳婦の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（乳汁移行に関するデータはないが、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重大な副作用が発現するおそれがある）〔９．５妊婦の項参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラットにおいて、臨床曝露量の１．２～１．９倍に相当する用量で中枢神経系への影響（振戦、痙攣、脳空胞化（視床空胞化又は線条体空胞化）等）が認められた。

１６．１　血中濃度
日本人の進行固形癌患者にカプマチニブ２００ｍｇ注）又は４００ｍｇを空腹時に１日２回反復経口投与したときのカプマチニブのＰＫパラメータ及び血漿中濃度推移は次のとおりであった。カプマチニブ４００ｍｇを空腹時に１日２回反復経口投与したときの投与１５日目におけるカプマチニブの蓄積率は１．９９であった。
日本人患者にカプマチニブ２００ｍｇ及び４００ｍｇを１日２回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

日本人患者にカプマチニブ２００ｍｇ及び４００ｍｇを１日２回反復経口投与したときの１日目の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

日本人患者にカプマチニブ２００ｍｇ及び４００ｍｇを１日２回反復経口投与したときの１５日目の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

また、国際共同第ＩＩ相試験で非小細胞肺癌患者に４００ｍｇを空腹時に１日２回反復経口投与してカプマチニブの薬物動態を評価した結果、累積率（１．３９）から算出した有効半減期は６．５４時間と推定され、反復投与後３日までに定常状態に達すると考えられる。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人（２４例）に本剤６００ｍｇ注）を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する低脂肪食投与におけるカプマチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．１１及び１．２０であった。また、空腹時投与に対する高脂肪食投与におけるカプマチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．１５及び１．４６であった（外国人データ）。
１６．３　分布
カプマチニブのヒト血漿タンパク結合率は９６％であった。血液／血漿濃度比は、濃度範囲１０～１，０００ｎｇ／ｍＬで１．５、高濃度１０，０００ｎｇ／ｍＬでは０．９であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
カプマチニブは主にＣＹＰ３Ａ４及びアルデヒドオキシダーゼによって代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康成人（６例）に［１４Ｃ］カプマチニブ６００ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与１２時間後までの血漿中に、主に未変化体及び薬理活性を示さない代謝物Ｍ１６（酸化体）が検出された（血漿中総放射能のＡＵＣ１２ｈに対する割合は、それぞれ４２．９及び２１．５％）（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人（６例）に［１４Ｃ］カプマチニブ６００ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与１６８時間後までの尿及び糞中において、それぞれ投与放射能の２１．８及び７７．９％が排泄された。また、投与９６時間までの尿中及び糞中において、それぞれ主にＭ１６及び未変化体が検出された（投与放射能に対する割合は、それぞれ２．９及び４２．１％）（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
カプマチニブ２００ｍｇ注）を単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（９例）に対する軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）の肝機能障害患者（６例）のカプマチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．７２４及び０．７６７であった。また、肝機能正常被験者（９例）に対する中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）の肝機能障害患者（８例）のカプマチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．８２８及び０．９１４であった。肝機能正常被験者（９例）に対する重度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）の肝機能障害患者（６例）のカプマチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．０２及び１．２４であった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　リファンピシン
健康成人（２５例）にリファンピシン（強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤）６００ｍｇを１日１回９日間反復経口投与し、カプマチニブ４００ｍｇを単回経口投与したとき、カプマチニブ単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のカプマチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．４４１及び０．３３５であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　エファビレンツ
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、カプマチニブ（４００ｍｇを単回投与）単独投与時に対するエファビレンツ（中等度のＣＹＰ３Ａ誘導剤）（６００ｍｇを１日１回投与）併用投与時のカプマチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．６８３及び０．５５４であった。［１０．２参照］
１６．７．３　イトラコナゾール
健康成人（２６例）にイトラコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤）２００ｍｇを１日１回１０日間反復経口投与し、カプマチニブ２００ｍｇ注）を単回経口投与したとき、カプマチニブ単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のカプマチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．０３及び１．４２であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　カフェイン
ＭＥＴ遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（３０例）にカプマチニブ４００ｍｇを１日２回９日間反復経口投与し、カフェイン（ＣＹＰ１Ａ２の基質）１００ｍｇを単回経口投与したとき、カフェイン単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のカフェインのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．０４及び２．３４であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　ジゴキシン
ＭＥＴ遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（２５例）にカプマチニブ４００ｍｇを１日２回２２日間反復経口投与し、ジゴキシン（Ｐ‐ｇｐの基質）０．２５ｍｇを単回経口投与したとき、ジゴキシン単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のジゴキシンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．７４及び１．４７であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　ロスバスタチン
ＭＥＴ遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（２４例）にカプマチニブ４００ｍｇを１日２回２２日間反復経口投与し、ロスバスタチン（ＢＣＲＰの基質）１０ｍｇを単回経口投与したとき、ロスバスタチン単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ３．０４及び２．０８であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．７　ラベプラゾール
健康成人（２０例）にラベプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）２０ｍｇを１日１回４日間反復経口投与し、カプマチニブ６００ｍｇ注）を単回経口投与したとき、カプマチニブ単独投与時に対するラベプラゾール併用投与時のカプマチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．６２５及び０．７４８であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．８　その他
（１）ＭＥＴ遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（３１例）にカプマチニブ４００ｍｇを１日２回９日間反復経口投与し、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａの基質）２．５ｍｇを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．２２及び１．０９であった（外国人データ）。
（２）カプマチニブはＰ‐ｇｐの基質であり、ＣＹＰ２Ｃ８、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋを阻害した（ＩＣ５０値は、それぞれ１．７、０．２８及び０．２９μｍｏｌ／Ｌ）。また、Ｍ１６（酸化体）はＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋを阻害した（ＩＣ５０値は、それぞれ０．３８及び０．６３μｍｏｌ／Ｌ）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注）本剤の承認用法・用量は「カプマチニブとして１回４００ｍｇを１日２回経口投与」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩ相試験（Ａ２２０１／ＧＥＯＭＥＴＲＹ‐ｍｏｎｏ１試験）
ＭＥＴ遺伝子エクソン１４スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象としたコホートにおいて、①化学療法歴のない患者２８例（日本人患者２例を含む）及び②化学療法歴のある患者６９例（日本人患者１１例を含む）に本剤１回４００ｍｇを１日２回経口投与した。主要評価項目である独立画像判定機関の評価による奏効率（ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ１．１基準に基づく）は、それぞれ①６７．９％（９５％信頼区間：４７．６－８４．１）及び②４０．６％（９５％信頼区間：２８．９－５３．１）であった。
副作用は、９７例中８７例（８９．７％）に認められ、主な副作用は、末梢性浮腫５２．６％（５１／９７例）、悪心３７．１％（３６／９７例）、血中クレアチニン増加２５．８％（２５／９７例）、嘔吐１８．６％（１８／９７例）、疲労１６．５％（１６／９７例）、食欲減退１５．５％（１５／９７例）、下痢１１．３％（１１／９７例）、リパーゼ増加１１．３％（１１／９７例）及びＡＬＴ増加１０．３％（１０／９７例）であった。

１８．１　作用機序
カプマチニブは、間葉上皮転換因子（ＭＥＴ）に対する阻害作用を有する低分子化合物であり、ＭＥＴのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
カプマチニブは、ＭＥＴ遺伝子エクソン１４スキッピング変異を有する非小細胞肺癌患者由来腫瘍組織片を皮下移植した非肥満型糖尿病／重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

ノバルティス　ファーマ

販売会社