タズベリク錠２００ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

再発又は難治性のＥＺＨ２遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫（標準的な治療が困難な場合に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　十分な経験を有する病理医又は検査施設により、ＥＺＨ２遺伝子変異陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．２．　本剤による治療は、少なくとも２つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること。
５．３．　「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

用法・用量

通常、成人にはタゼメトスタットとして１回８００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　本剤の投与中に副作用が発現した場合は、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること〔１１．１．１参照〕。
［本剤の減量段階］
１）．　通常投与量：１回８００ｍｇを１日２回。
２）．　１段階減量：１回６００ｍｇを１日２回。
３）．　２段階減量：１回４００ｍｇを１日２回。
４）．　３段階減量：投与中止。
［本剤の休薬、減量又は中止基準］
１）．　好中球減少：好中球数７５０／ｍｍ３未満；好中球数７５０／ｍｍ３以上に回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して再開することができる。
２）．　前記以外の副作用：
①．　次のいずれかの場合：忍容性がないＧｒａｄｅ２の副作用＜臨床的意義のない臨床検査値異常を除く＞、Ｇｒａｄｅ３の副作用＜臨床的に意義のない臨床検査値異常を除く＞；Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して再開することができる（ただし、忍容性がないＧｒａｄｅ２の悪心、Ｇｒａｄｅ３の悪心、忍容性がないＧｒａｄｅ２の嘔吐、Ｇｒａｄｅ３の嘔吐、忍容性がないＧｒａｄｅ２の下痢、Ｇｒａｄｅ３の下痢の場合は、適切な処置を行い、コントロールできない場合に休薬する）。
②．　Ｇｒａｄｅ４の副作用；投与を中止する（生命を脅かさない臨床検査値異常の場合は、Ｇｒａｄｅ３の副作用と同じ処置（Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して再開することができる）とする）。
ＧｒａｄｅはＣＴＣＡＥ　ｖｅｒｓｉｏｎ４．０３に準じる。

生殖能を有する者

骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
９．３．１．　中等度以上の肝機能障害のある患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、中等度以上の肝機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇する可能性がある（なお、中等度以上（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ－Ｏｒｇａｎ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ（ＮＣＩ－ＯＤＷＧ）基準）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与期間中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝され、ＣＹＰ３Ａ４を誘導する。また、本剤はＣＹＰ２Ｃ８の阻害作用を有する〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（フルコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン等）、グレープフルーツジュース〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、経口避妊薬（エチニルエストラジオール等）、トリアゾラム等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の効果が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
３）．　ＣＹＰ２Ｃ８の基質となる薬剤（レパグリニド、モンテルカスト、ピオグリタゾン等）〔１６．７．３参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ２Ｃ８を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：血小板減少（１１．３％）、好中球減少（９．７％）、リンパ球減少（８．１％）、貧血（６．５％）等があらわれることがある〔７．２、８．重要な基本的注意の項参照〕。
１１．１．２．　感染症（３０．６％）：肺炎、ニューモシスチス肺炎、異型肺炎、肺感染（各１．６％）等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１５％以上）悪心（１６．１％）、（５～１５％未満）下痢、口内炎、腹痛、（５％未満）アミラーゼ増加、嘔吐、便秘、腹部不快感、口内乾燥、鼓腸、心窩部不快感。
２）．　一般・全身症状：（５～１５％未満）倦怠感、疲労、筋痙縮、（５％未満）筋肉痛、浮腫、転倒、四肢痛、出血、疼痛、発熱、非心臓性胸痛、ほてり、末梢冷感。
３）．　精神神経系：（１５％以上）味覚異常（２４．２％）、（５％未満）頭痛、眩暈、記憶障害、不眠症、異常な夢、一過性全健忘、嗅覚錯誤、錯乱状態、嗜眠、振戦、認知障害、末梢性ニューロパチー。
４）．　代謝：（５～１５％未満）食欲減退、低リン酸血症、（５％未満）血中クレアチンホスホキナーゼ増加、高カリウム血症、高トリグリセリド血症。
５）．　呼吸器：（５％未満）咳嗽、上気道炎症、喘息、肺塞栓症、発声障害。
６）．　皮膚：（１５％以上）脱毛症（１９．４％）、（５～１５％未満）皮疹、（５％未満）爪障害、皮膚乾燥、光線過敏症、紅斑、皮膚そう痒、粘膜乾燥、毛髪成長異常。
７）．　腎臓：（５％未満）血中クレアチニン増加。
８）．　循環器：（５％未満）ＱＴ延長。
９）．　肝臓：（５％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、トランスアミナーゼ上昇。
１０）．　その他：（５％未満）体重減少、外陰腟乾燥、血中免疫グロブリンＧ減少、失神寸前状態、大赤血球症、低γグロブリン血症、寝汗、歯の障害、夜間頻尿。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（ラット及びウサギを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量の１．１～１．６倍に相当する用量で胎仔骨格変異が、臨床曝露量の４．２～４．７倍に相当する用量以上で催奇形性（骨格異常及び外表異常等）が報告されている）〔９．４生殖能を有する者、９．６授乳婦の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔９．５妊婦の項、１５．１、１５．２．２参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報臨床試験において、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群等の二次性悪性腫瘍が発現したとの報告がある。また、小児の低分化型脊索腫＜承認外効能・効果＞患者でＴ細胞リンパ芽球性リンパ腫が発現したとの報告がある〔９．６授乳婦の項参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ光毒性試験陽性結果が得られた。
１５．２．２．　ラットを用いた１３週間反復投与毒性試験において、臨床曝露量の１１～１８倍の曝露量に相当する用量でＴ細胞リンパ芽球性リンパ腫の発生が報告されている〔９．６授乳婦の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者７例に本剤８００ｍｇを単回経口投与し、４～９日経過した後、本剤８００ｍｇを１日２回反復経口投与したときの、初回投与後及び反復投与１５日目の血漿中タゼメトスタット濃度推移を添付文書の図に、薬物動態パラメータを表に示した。また、反復投与第１５日目におけるタゼメトスタットの累積率は１．０９であった。
再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者に本剤８００ｍｇを単回及び１日２回反復経口投与したときの血漿中タゼメトスタット濃度（平均値＋標準偏差）

再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者に本剤８００ｍｇを単回及び１日２回反復経口投与したときの血漿中タゼメトスタットの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
再発又は難治性のＢ細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者１３例に本剤２００ｍｇ注１）を単回経口投与したときのタゼメトスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０－ｔ）の幾何平均値の比（摂食下／絶食下）とその９０％信頼区間は、０．６２（０．４１、０．９３）及び０．６９（０．４４、１．０８）であり、絶食下と比較して摂食下では、ｔｍａｘが３時間遅延した（外国人データ）。
１６．２．２　絶対バイオアベイラビリティ
本剤８００ｍｇを１日２回１４日以上反復投与している再発又は難治性のＢ細胞リンパ腫患者３例に本剤８００ｍｇを単回経口投与し、１時間後に約１２μｇの１４Ｃ標識－タゼメトスタットを急速単回静脈内投与したときの、絶対バイオアベイラビリティの平均値は３４％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
血漿蛋白結合率（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ヒト血漿）は８７．７％～９１．１％（検討濃度：１～３０μｍｏｌ／Ｌ）であった。タゼメトスタットは、アルブミン、α１－酸性糖蛋白質及びγ－グロブリンのうち、アルブミンに対して最も強い結合を示した。
１６．４　代謝
タゼメトスタットは主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。再発又は難治性のＢ細胞リンパ腫患者３例に１４Ｃ標識－タゼメトスタット８００ｍｇを溶液で経口投与したとき、定常状態下における投与後１２時間までの血漿中の主な代謝物として、ＥＰＺ－６９３０（Ｎ－脱エチル化体）及びＥＰＺ００６９３１（Ｎ－脱テトラヒドロピラン体）が検出された（血漿中の総放射能曝露量に対するタゼメトスタット、ＥＰＺ－６９３０及びＥＰＺ００６９３１の割合は、それぞれ２２．４％、３１．８％及び１１．０％であった）（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
本剤８００ｍｇを１日２回１５日以上反復投与している再発又は難治性のＢ細胞リンパ腫患者３例に１４Ｃ標識－タゼメトスタット８００ｍｇを単回経口投与したとき、投与した放射能の投与１９２時間後までの総回収率は９４％であり、７９％が糞中、１５％が尿中に排泄された。投与４８時間後までの尿中に排泄された未変化体は投与量の平均１．４％であった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　フルコナゾール
再発又は難治性のＢ細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者１６例に本剤４００ｍｇ注１）を１日２回１９日間反復投与中に、１６日目からフルコナゾール（中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤）４００ｍｇを１日１回４日間反復投与したときのタゼメトスタットの１５日目（単独投与）と１９日目（併用時）のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０－ｔ）の幾何平均値の比（フルコナゾール併用時／本剤単独投与時）とその９０％信頼区間は、２．２７（１．７５、２．９５）及び３．０７（２．５７、３．６６）であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　ミダゾラム
再発又は難治性のＢ細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者１３例に本剤８００ｍｇを１日２回１５日間反復投与時にミダゾラム（ＣＹＰ３Ａの基質）２ｍｇを単回投与したときのミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０－ｔ）の幾何平均値の比（本剤併用時／ミダゾラム単独投与時）とその９０％信頼区間は、０．８０（０．５７、１．１１）及び０．６２（０．４８、０．８１）であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　レパグリニド
再発又は難治性のＢ細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者１６例に本剤８００ｍｇを１日２回１５日間反復投与時にレパグリニド（ＣＹＰ２Ｃ８の基質）０．２５ｍｇを単回投与したときのレパグリニドのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０－ｔ）の幾何平均値の比（本剤併用時／レパグリニド単独投与時）とその９０％信頼区間は、１．９３（１．２２、３．０７）及び２．１７（１．５１、３．１１）であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　その他
（１）再発又は難治性のＢ細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者１６例に本剤８００ｍｇを１日２回１８日間反復投与中に、１６日目からオメプラゾール（胃酸分泌抑制剤）２０ｍｇを１日１回４日間朝に反復投与したときのタゼメトスタットの１６日目（単独投与）と１９日目（併用時）のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０－ｔ）の幾何平均値の比（オメプラゾール併用時／本剤単独投与時）とその９０％信頼区間は、１．０６（０．７０、１．５８）及び１．１７（０．８０、１．６９）であった（外国人データ）。
（２）再発又は難治性のＢ細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者１６例に本剤８００ｍｇを１日２回１５日間反復投与時にオメプラゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９の基質）２０ｍｇを単回投与したときのオメプラゾールのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０－ｔ）の幾何平均値の比（本剤併用時／オメプラゾール単独投与時）とその９０％信頼区間は、０．８４（０．４９、１．４４）及び０．８０（０．５１、１．２７）であった（外国人データ）。
（３）タゼメトスタットはＰ－ｇｐの基質であった。また、タゼメトスタットはＣＹＰ２Ｃ９を誘導し、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋを阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注１）本剤の承認された用法及び用量は、タゼメトスタットとして１回８００ｍｇを１日２回経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験（コホート１）
１つ以上の化学療法又は抗体療法の治療歴を有し、かつ標準的な治療選択肢がない再発又は難治性のＥＺＨ２遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫患者１７例を対象に、本剤８００ｍｇを１日２回経口投与した。その結果、中央判定による奏効率（％）は７６．５（９０％信頼区間：５３．９、９１．５）（１３／１７例）であった。
副作用発現頻度は、１００％（１７／１７例）であった。主な副作用は味覚障害５２．９％（９／１７例）、リンパ球減少症２９．４％（５／１７例）、口内炎、好中球減少症、血小板減少症１７．６％（各３／１７例）、ＡＬＴ増加、アミラーゼ増加、貧血、ＡＳＴ増加、血中クレアチニン増加、便秘、湿疹、低リン酸血症、倦怠感、鼻咽頭炎、悪心、体重減少、脱毛症１１．７％（各２／１７例）であった。［５．３参照］
１７．１．２　海外第Ｉ／ＩＩ相試験（第ＩＩ相パート　コホート４）
２つ以上の前治療歴注２）を有する再発又は難治性のＥＺＨ２遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫患者４５例を対象に、本剤８００ｍｇを１日２回経口投与した。その結果、中央判定による奏効率（％）は６８．９（９５％信頼区間：５３．４、８１．８）（３１／４５例）であった。
注２）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体を含む治療レジメン、及びアルキル化剤（シクロホスファミド水和物、ベンダムスチン塩酸塩等）を含む治療レジメンを含む、２つ以上の標準的な治療による治療歴を有し、治癒的治療の選択肢がない患者
副作用発現頻度は、８４．４％（３８／４５例）であった。主な副作用は脱毛症２２．２％（１０／４５例）、悪心１７．８％（８／４５例）、無力症１５．６％（７／４５例）、下痢、疲労、味覚異常１３．３％（各６／４５例）であった。［５．３参照］

１８．１　作用機序
タゼメトスタットは、ヒストン等のメチル基転移酵素であるＥＺＨ２の酵素活性に対する阻害作用を有する低分子化合物である。タゼメトスタットは、変異型ＥＺＨ２（Ｙ６４６Ｆ等）のメチル化活性を阻害することで、ヒストンＨ３の２７番目のリジン残基等のメチル化を阻害し、細胞周期停止及びアポトーシス誘導を生じさせることにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと推測されている。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

エーザイ

販売会社