レットヴィモカプセル４０ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対しアナフィラキシー等の重篤な過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍。
２）．　ＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発の非小細胞肺癌〉＊十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＲＥＴ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。
５．２．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発の非小細胞肺癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。
５．３．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．４．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発の甲状腺癌〉＊十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＲＥＴ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。
５．５．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発の甲状腺癌〉ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発の甲状腺癌の場合、放射性ヨウ素による治療の適応となる患者においては、当該治療を優先すること。
５．６．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発固形腫瘍＜非小細胞肺癌・甲状腺癌を除く＞〉＊十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＲＥＴ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。
５．７．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発固形腫瘍＜非小細胞肺癌・甲状腺癌を除く＞〉組織球症患者は本剤の投与対象となり得る。
５．８．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発固形腫瘍＜非小細胞肺癌・甲状腺癌を除く＞〉臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。
５．９．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発固形腫瘍＜非小細胞肺癌・甲状腺癌を除く＞〉本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．１０．　〈ＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌〉＊十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＲＥＴ遺伝子変異が確認された患者に投与すること（生殖細胞系列のＲＥＴ遺伝子変異が陰性又は不明の場合は、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いて検査を行うこと）。
５．１１．　〈ＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。
＊）承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。

用法・用量

通常、成人にはセルペルカチニブとして１回１６０ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
通常、１２歳以上の小児には体表面積に合わせて次の投与量（セルペルカチニブとして１回約９２ｍｇ／㎡）を１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
［小児の用量］
１）．　体表面積１．２㎡未満：１回投与量８０ｍｇ。
２）．　体表面積１．２㎡以上１．６㎡未満：１回投与量１２０ｍｇ。
３）．　体表面積１．６㎡以上：１回投与量１６０ｍｇ。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。
［成人の場合　本剤の減量の目安］
１）．　通常投与量：１回１６０ｍｇ１日２回。
２）．　１段階減量：１回１２０ｍｇ１日２回。
３）．　２段階減量：１回８０ｍｇ１日２回。
４）．　３段階減量：１回４０ｍｇ１日２回。
［小児の場合　本剤の減量の目安］
１）．　体表面積１．２㎡未満：
①．　通常投与量：１回８０ｍｇ１日２回。
②．　１段階減量：１回４０ｍｇ／１回８０ｍｇ１日２回（１日量１２０ｍｇ）。
③．　２段階減量：１回４０ｍｇ１日２回。
④．　３段階減量＊：１回４０ｍｇ１日１回。
２）．　体表面積１．２㎡以上１．６㎡未満：
①．　通常投与量：１回１２０ｍｇ１日２回。
②．　１段階減量：１回８０ｍｇ１日２回。
③．　２段階減量：１回４０ｍｇ／１回８０ｍｇ１日２回（１日量１２０ｍｇ）。
④．　３段階減量＊：１回４０ｍｇ１日１回。
３）．　体表面積１．６㎡以上：
①．　通常投与量：１回１６０ｍｇ１日２回。
②．　１段階減量：１回１２０ｍｇ１日２回。
③．　２段階減量：１回８０ｍｇ１日２回。
④．　３段階減量：１回４０ｍｇ１日２回。
＊）過敏症発現時のみ（過敏症以外で２段階減量において忍容性が得られない場合、投与中止）。
［副作用に対する休薬、減量及び中止基準］
１）．　グレード３のＡＬＴ増加又はグレード３のＡＳＴ増加又はグレード４のＡＬＴ増加又はグレード４のＡＳＴ増加：グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後は２段階減量して投与再開できる（再開後に２週間以上再発しない場合には、１段階増量することができ、更に４週間以上再発しない場合には、もう１段階増量することができるが、減量した用量で投与中に再発した場合には、中止する）。
２）．　ＱＴ間隔延長：
①．　ＱＴｃ間隔＞５００ｍｓｅｃ：ＱＴｃ間隔＜４７０ｍｓｅｃに回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与再開できる（２段階減量した用量で投与中に再発した場合には、中止する）。
②．　ＱＴ間隔延長で重篤な不整脈を疑う所見や症状が認められた場合：中止する。
３）．　グレード３の高血圧又はグレード４の高血圧：回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与再開できる。
４）．　グレード１～４の過敏症＜アナフィラキシー等の重篤な過敏症を除く＞〔１１．１．３参照〕：回復するまで休薬し、副腎皮質ステロイドの全身投与を考慮し、回復後は副腎皮質ステロイドを併用しながら３段階減量して投与再開できる（再開後に７日以上再発しない場合には、１段階ずつ発現時の用量まで増量でき、増量後に７日以上再発しない場合には、副腎皮質ステロイドを漸減する）。
５）．　間質性肺疾患：
①．　グレード２の間質性肺疾患：回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与再開できる。
②．　グレード３の間質性肺疾患又はグレード４の間質性肺疾患：中止する。
６）．　前記以外のグレード３の副作用又はグレード４の副作用：回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与再開できる。
グレードはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０３に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
８．２．　ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤の投与開始前には患者のＱＴｃ間隔が４７０ｍｓｅｃ以下であることを確認するとともに投与開始前に血清電解質検査（カリウム、マグネシウム等）を行うこと（心電図及び血清電解質検査を投与開始後１週間時点及び投与開始後６ヵ月間は毎月１回行い、以降も必要に応じて行うこと、また、必要に応じて電解質補正を行うこと）〔１１．１．２、１７．３．１参照〕。
８．３．　高血圧があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に血圧が適切に管理されていることを確認すること（本剤投与中は定期的に血圧を測定すること）。
８．４．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部画像検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること〔９．１．３、１１．１．５参照〕。
９．１．１．　ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が発現するおそれがある。先天性ＱＴ延長症候群／後天性ＱＴ延長症候群又はその他不整脈の要因になる病態を有する患者には慎重に投与すること〔１１．１．２、１７．３．１参照〕。
９．１．２．　高血圧症の患者：高血圧が悪化するおそれがある〔１１．１．４参照〕。
９．１．３．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔８．４、１１．１．５参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後１週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２．１参照〕。
９．４．３．　成長期にある若年男性又は男児に投与する場合には、造精機能低下があらわれる可能性があることを考慮すること（幼若ラットにおいて、精巣精上皮変性、精巣上体精子枯渇、精子運動率低値、異常形態精子比率高値及び受胎能低下が認められ、精巣及び精巣上体の所見に回復性は認められていない）。

相互作用

本剤は、主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、ＣＹＰ２Ｃ８及び３Ａの阻害作用を示す。
また、本剤の溶解度はｐＨの上昇により低下する。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ２Ｃ８の基質となる薬剤（レパグリニド、ピオグリタゾン、モンテルカスト等）〔１６．７．６参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ２Ｃ８を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、トリアゾラム、ロミタピド等）〔１６．７．５参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、ボセンタン等）〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
５）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有製品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
６）．　プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール等）〔１６．７．７参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤とともに食後に投与すること（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
７）．　Ｈ２受容体拮抗剤（ラニチジン、ファモチジン、シメチジン等）〔１６．７．８参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤と服用時間をずらすこと（ラニチジンを本剤投与１０時間前及び２時間後に投与したときの本剤の血中濃度への影響は限定的であった）（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
８）．　制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等）［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤と服用時間をずらすこと（制酸剤を本剤投与２時間前又は２時間後に投与したときの本剤の血中濃度への影響は限定的であった）（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害（３６．４％）〔８．１参照〕。
１１．１．２．　ＱＴ間隔延長（１３．９％）〔８．２、９．１．１、１７．３．１参照〕。
１１．１．３．　過敏症（５．１％）：発疹、発熱等の症状を伴う遅発性過敏症があらわれることがある〔７．２参照〕。
１１．１．４．　高血圧（３０．０％）〔９．１．２参照〕。
１１．１．５．　間質性肺疾患（０．７％）〔８．４、９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（２０％以上）口内乾燥（３４．２％）、下痢、（５～２０％未満）便秘、悪心、口内炎、腹痛、（５％未満）嘔吐。
２）．　一般・全身及び投与部位反応：（２０％以上）疲労、（５～２０％未満）浮腫、発熱。
３）．　呼吸器：（５％未満）鼻出血、肺炎。
４）．　感染症：（５％未満）尿路感染。
５）．　内分泌：（５％未満）甲状腺機能低下症。
６）．　代謝・栄養障害：（５～２０％未満）食欲減退。
７）．　精神神経系：（５～２０％未満）頭痛、（５％未満）浮動性めまい。
８）．　皮膚：（５～２０％未満）発疹。
９）．　生殖器：（５～２０％未満）勃起不全。
１０）．　血液：（５～２０％未満）血小板減少、白血球減少、好中球減少、（５％未満）リンパ球減少、貧血。
１１）．　臨床検査値異常：（５～２０％未満）血中クレアチニン増加、（５％未満）低マグネシウム血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、低アルブミン血症。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた胚・胎仔発生毒性試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ）と同程度の曝露量で胎仔死亡及び胎仔奇形が認められている）〔９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（乳汁移行に関するデータはないが、本剤はＢＣＲＰの基質であるため、乳汁移行の可能性がある）。

小児等

９．７．１．　成長期にある若年者においては、骨成長について次の点に注意すること。
・　成長期にある若年者においては、骨端線に異常がないか十分に観察すること（骨端線異常が認められた場合には、投与継続の可否を慎重に判断すること）。
・　成長期にある若年者においては、関節痛及び歩行障害について十分に観察すること（大腿骨頭すべり症等の骨端離開があらわれることがある）。
〔１５．２．２参照〕。
９．７．２．　１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　セルペルカチニブは、ラット小核試験において、臨床用量１６０ｍｇ１日２回で得られるＣｍａｘの５．２倍に相当する用量で遺伝毒性陽性であった〔９．４．２参照〕。
１５．２．２．　動物試験（成長板が閉鎖していない幼若ラット、若齢ラット及び若齢ミニブタ）において、本剤の反復投与により骨端成長板異常（骨端軟骨肥大、骨端軟骨過形成及び骨端軟骨異形成）が、ヒトに１６０ｍｇ１日２回の用量で投与したときの臨床曝露量よりも低い曝露量で認められている。また、幼若ラットにおいて、骨端成長板の変化に関連して、骨密度低値及び大腿骨長低値が、ヒトに１６０ｍｇ１日２回の用量で投与したときの臨床曝露量のそれぞれ０．８倍及び１．９倍で認められている〔９．７．１参照〕。
１５．２．３．　ラットを用いた２年間がん原性試験において、ヒトに１６０ｍｇ１日２回の用量で投与したときの臨床曝露量に相当する用量で雌に腟腫瘍が認められている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
進行固形腫瘍患者９４例に本剤１６０ｍｇを単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
図１）本剤１６０ｍｇを単回経口投与後（第１サイクル第１日目）の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

表１）本剤１６０ｍｇを単回経口投与後（第１サイクル第１日目）の薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数％）
→図表を見る（PDF）

日本人の進行固形腫瘍患者５８例に本剤１６０ｍｇを１日２回反復経口投与したときの定常状態における血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図２）本剤１６０ｍｇを１日２回反復経口投与後（第１サイクル第８日目）の定常状態における血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

表２）本剤１６０ｍｇを１日２回反復経口投与後（第１サイクル第８日目）の定常状態における薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数％）
→図表を見る（PDF）

血漿中濃度は反復投与後８日までに定常状態に到達した。また、本剤１６０ｍｇを１日２回反復経口投与した際の投与８日目におけるセルペルカチニブの蓄積率は３．４０であった。
１６．２　吸収
１６．２．１　絶対的バイオアベイラビリティ
健康成人６例に本剤１６０ｍｇを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値は７３．２％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
健康成人２０例に本剤１６０ｍｇを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ０．８６２及び１．０９であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
セルペルカチニブのヒト血漿タンパク結合率は約９６％であり、濃度依存性は認められなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．３．２　血液／血漿中濃度比
セルペルカチニブの血液／血漿中濃度比は約０．７であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
セルペルカチニブは主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康成人６例に［１４Ｃ］－セルペルカチニブ１６０ｍｇを単回経口投与したとき、投与１６８時間後までの血漿中には主に未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合は、８６．２％）（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人６例に［１４Ｃ］－セルペルカチニブ１６０ｍｇを単回経口投与したとき、投与４３２時間後までに投与した放射能の約６９％（未変化体は約１４％）が糞便中に排泄され、約２４％（未変化体は約１１．５％）が尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
本剤１６０ｍｇを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（１０例）に対する軽度の腎機能障害患者（８例）の非結合形セルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．３０及び１．０７であった。腎機能正常被験者（１０例）に対する中等度の腎機能障害患者（８例）の非結合形セルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．６７及び１．８９であった。腎機能正常被験者（１０例）に対する重度の腎機能障害患者（７例）の非結合形セルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．０４及び１．５４であった（外国人データ）。血液透析の有無によらず、末期腎不全患者に関するデータはない。
１６．６．２　肝機能障害患者
本剤１６０ｍｇを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（１２例）に対する軽度の肝機能障害患者（８例）の非結合形セルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．７８及び１．３３であった。肝機能正常被験者（１２例）に対する中等度の肝機能障害患者（８例）の非結合形セルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．９８９及び０．９９１であった。肝機能正常被験者（１２例）に対する重度の肝機能障害患者（８例）の非結合形セルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ２．３２及び３．２８であった（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．６．３　小児
国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験（ＬＩＢＲＥＴＴＯ－００１試験及びＬＩＢＲＥＴＴＯ－１２１試験）に組み入れられた８３０例（小児患者２４例を含む）のデータを用いて母集団薬物動態モデルが構築された。構築された母集団薬物動態モデルを用いて、仮想患者の体表面積及び体重情報に基づく薬物動態シミュレーションを実施した結果、①体表面積１．２ｍ２未満の患者に８０ｍｇ、②体表面積１．２ｍ２以上１．６ｍ２未満の患者に１２０ｍｇ、③体表面積１．６ｍ２以上の患者に１６０ｍｇをそれぞれ１日２回反復経口投与した際の、定常状態における本剤のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）及びＡＵＣ２４ｈ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）の中央値は、①２８６０及び４７７００、②３１００及び５４９００並びに③３６７０及び６６９００と推定された。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　イトラコナゾール
健康成人１２例にイトラコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤）２００ｍｇを１日１回反復経口投与し、本剤１６０ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、１．３０及び２．３３であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　フルコナゾール、ジルチアゼム
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（１６０ｍｇを単回経口投与）単独投与時に対するフルコナゾール（中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤）（２００ｍｇを１日１回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣの幾何平均値の比は、それぞれ１．２０及び２．４８と推定された。本剤（１６０ｍｇを単回経口投与）単独投与時に対するジルチアゼム（中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤）（６０ｍｇを１日３回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣの幾何平均値の比は、それぞれ１．１７及び２．１８と推定された。［１０．２参照］
１６．７．３　リファンピシン
健康成人１２例にリファンピシン（強いＣＹＰ３Ａ誘導剤）６００ｍｇを１日１回反復経口投与し、本剤１６０ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、０．３０１及び０．１３３であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　ボセンタン、モダフィニル
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（１６０ｍｇを単回経口投与）単独投与時に対するボセンタン（中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤）（１２５ｍｇを１日２回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣの幾何平均値の比は、それぞれ０．７１及び０．５３と推定された。本剤（１６０ｍｇを単回経口投与）単独投与時に対するモダフィニル（中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤）（２００ｍｇを１日１回７日間経口投与後に４００ｍｇを１日１回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣの幾何平均値の比は、それぞれ０．８６及び０．６４と推定された。［１０．２参照］
１６．７．５　ミダゾラム
健康成人１６例に本剤１６０ｍｇを１日２回反復経口投与し、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａの基質）２ｍｇを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、１．３９及び１．５４であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　レパグリニド
健康成人１６例に本剤１６０ｍｇを１日２回反復経口投与し、レパグリニド（ＣＹＰ２Ｃ８の基質）０．５ｍｇを単回経口投与したとき、レパグリニド単独投与時に対する本剤併用投与時のレパグリニドのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、１．９１及び２．８８であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．７　オメプラゾール
健康成人２０例にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）４０ｍｇを１日１回反復経口投与し、本剤１６０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、０．１２３及び０．３１３であった。また、オメプラゾールを反復経口投与し、本剤１６０ｍｇを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、０．５８６及び０．９３８であった。オメプラゾールを反復経口投与し、本剤１６０ｍｇを低脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、０．７８２及び１．００であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．８　ラニチジン
健康成人２０例にラニチジン（Ｈ２受容体拮抗剤）１５０ｍｇを１日２回反復経口投与し、本剤１６０ｍｇをラニチジン投与１０時間後及び２時間前に空腹時に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するラニチジン併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、０．８１８及び０．９３２であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．９　その他
（１）セルペルカチニブはＭＡＴＥ１を阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）健康成人１２例にリファンピシン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）６００ｍｇを単回経口投与し、本剤１６０ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のセルペルカチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．１９及び１．０６であった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験（ＬＩＢＲＥＴＴＯ－００１試験）
〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発の非小細胞肺癌及び甲状腺癌、ＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌〉
①化学療法歴のあるＲＥＴ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者１３４例（日本人患者２５例を含む）及び②化学療法歴のないＲＥＴ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者３５例（日本人患者１例を含む）に本剤１回１６０ｍｇを１日２回経口投与した。主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．　１．１に基づく独立評価委員会判定による奏効率は、それぞれ①５５．２％（９５％信頼区間：４６．４－６３．８）及び②７１．４％（９５％信頼区間：５３．７－８５．４）であった。
１２歳以上の③化学療法歴のあるＲＥＴ融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌患者１０例注１）（日本人患者１例を含む）、④化学療法歴のないＲＥＴ融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌患者１２例注２）、⑤化学療法歴のあるＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌患者９７例（日本人患者１例を含む）及び⑥化学療法歴のないＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌患者９０例に本剤１回１６０ｍｇ注３）を１日２回経口投与した。主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．　１．１に基づく独立評価委員会判定による奏効率は、それぞれ③５０．０％（９５％信頼区間：１８．７－８１．３）、④１００％（９５％信頼区間：７３．５－１００）、⑤６８．０％（９５％信頼区間：５７．８－７７．１）及び⑥６３．３％（９５％信頼区間：５２．５－７３．２）であった。（２０２０年３月３０日データカットオフ）［５．２、５．１１参照］
注１）未分化癌２例、低分化癌２例を含む。
注２）低分化癌１例を含む。
注３）１２歳以上の小児に対する本剤の承認用法・用量は、（１）体表面積１．２ｍ２未満の患者に８０ｍｇ、（２）体表面積１．２ｍ２以上１．６ｍ２未満の患者に１２０ｍｇ、（３）体表面積１．６ｍ２以上の患者に１６０ｍｇをそれぞれ１日２回経口投与である。
安全性評価対象４００例に認められた主な副作用は、口内乾燥（３５．３％）、高血圧（３１．８％）、ＡＬＴ増加（２８．０％）、ＡＳＴ増加（２６．８％）、疲労（２５．３％）等であった。（２０２０年３月３０日データカットオフ）
〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍（非小細胞肺癌及び甲状腺癌を除く）〉
ＲＥＴ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍（非小細胞肺癌及び甲状腺癌を除く）患者として、本剤の忍容性の評価を目的とした⑦第Ｉ相パート（本剤２０ｍｇを１日１回又は本剤１回２０、４０、６０、８０、１２０、１６０、２００若しくは２４０ｍｇを１日２回経口投与）注４）の５例、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした第ＩＩ相パート（本剤１回１６０ｍｇを１日２回経口投与）のうち、⑧化学療法歴のある患者を対象としたコホートの３３例（日本人患者８例を含む）、⑨化学療法歴のない患者を対象としたコホートの２例、⑩腫瘍組織検体以外でＲＥＴ融合遺伝子陽性が確認された患者等を対象としたコホートの１２例（日本人患者３例を含む）が有効性の評価対象とされた。第ＩＩ相パートの主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．　１．１に基づく独立評価委員会判定による奏効率は、それぞれ⑧５７．６％（９５％信頼区間：３９．２－７４．５）、⑨０％及び⑩１６．７％であった。（２０２３年１月１３日データカットオフ）［５．８参照］
注４）承認された用法・用量は本剤１回１６０ｍｇを１日２回経口投与である。
表）有効性の評価対象におけるがん種別の有効性
→図表を見る（PDF）

安全性評価対象５３例に認められた主な副作用は、ＡＬＴ増加（３５．８％）、ＡＳＴ増加（２８．３％）、口内乾燥（２６．４％）、下痢（１７．０％）、高血圧（１７．０％）等であった。（２０２３年１月１３日データカットオフ）
１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ間隔に対する影響
健康成人３２例に本剤３２０又は６４０ｍｇ注１１）を単回経口投与したとき、ＱＴｃ間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差における９０％信頼区間の上限値は、それぞれ１１．８７及び１２．４７ｍｓｅｃであった（外国人データ）。［８．２、９．１．１、１１．１．２参照］
注１１）成人に対する本剤の承認用法・用量は１６０ｍｇの１日２回経口投与である。

１８．１　作用機序
セルペルカチニブは、ＲＥＴ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）等のキナーゼ活性を阻害する。セルペルカチニブは、ＲＥＴ融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
セルペルカチニブは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ＲＥＴ融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来ＬＣ－２／ａｄ細胞株及びヒト甲状腺乳頭癌由来ＴＰＣ－１細胞株並びに変異型ＲＥＴ（Ｃ６３４Ｗ及びＭ９１８Ｔ）をそれぞれ発現するヒト甲状腺髄様癌由来ＴＴ及びＭＺ－ＣＲＣ１細胞株に対して増殖抑制作用を示した。また、セルペルカチニブは、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、ＬＣ－２／ａｄ細胞株、ＲＥＴ融合タンパクを発現する非小細胞肺癌患者由来ＣＴＧ－０８３８腫瘍組織片及びＴＴ細胞株をそれぞれ皮下移植した重症複合型免疫不全－ベージュマウス又はヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

日本イーライリリー

販売会社