ルマケラス錠１２０ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

がん化学療法後増悪ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異陽性の切除不能進行再発非小細胞肺癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．２．　「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。
５．３．　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
５．４．　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはソトラシブとして９６０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること（２４０ｍｇ／日の投与量に対して忍容性が認められない場合は投与を中止すること）。
［本剤の減量レベル］
１）．　通常投与量：９６０ｍｇ／日。
２）．　１段階減量：４８０ｍｇ／日。
３）．　２段階減量：２４０ｍｇ／日。
［副作用発現時の休薬、減量及び中止基準］
１）．　肝機能障害〔８．１、１１．１．１参照〕：
①．　症候性のＧｒａｄｅ２のＡＳＴ増加若しくは症候性のＧｒａｄｅ２のＡＬＴ増加又はＧｒａｄｅ３以上のＡＳＴ増加若しくはＧｒａｄｅ３以上のＡＬＴ増加：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与再開できる。
②．　正常値上限の３倍超のＡＳＴ増加かつ正常値上限の２倍超の総ビリルビン増加又は正常値上限の３倍超のＡＬＴ増加かつ正常値上限の２倍超の総ビリルビン増加：本剤の投与を中止する。
２）．　間質性肺疾患〔８．２、１１．１．２参照〕：全Ｇｒａｄｅ：本剤の投与を中止する。
３）．　前記以外の副作用：Ｇｒａｄｅ３＜悪心・嘔吐・下痢は適切な処置を行っても症状が継続する場合＞又はＧｒａｄｅ４＜悪心・嘔吐・下痢は適切な処置を行っても症状が継続する場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与再開できる。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒｓｉｏｎ５．０に準じる。

肝機能障害患者

８．１．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（発熱、咳嗽、呼吸困難等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行うこと〔７．２、１１．１．２参照〕。
９．３．１．　中等度以上の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ）：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。

相互作用

本剤はＣＹＰ３Ａの基質となり、ＣＹＰ３Ａの誘導作用及びＰ－ｇｐ、ＢＣＲＰの阻害作用を示す。また、本剤の溶解度はｐＨの上昇により低下する。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、併用を避けることが望ましい（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、トリアゾラム、ロミタピド等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
３）．　治療域の狭いＰ－ｇｐの基質となる薬剤（ジゴキシン、エベロリムス、シロリムス等）〔１６．７．３参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
４）．　ＢＣＲＰの基質となる薬剤（ロスバスタチン、アトルバスタチン、メトトレキサート等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＢＣＲＰを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
５）．　胃内ｐＨを上昇させる薬剤（プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール等）、Ｈ２受容体拮抗剤（ファモチジン、ラニチジン、シメチジン等））〔１６．７．５、１６．７．６参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用を避けることが望ましい（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により本剤の溶解性が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害：ＡＬＴ増加（１６．３％）、ＡＳＴ増加（１６．３％）等の肝機能障害があらわれることがある〔７．２、８．１参照〕。
１１．１．２．　間質性肺疾患：肺臓炎（１．１％）等があらわれることがある〔７．２、８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症および寄生虫症：（１％未満）蜂巣炎、憩室炎、口腔カンジダ症、口腔真菌感染、膿疱性皮疹、上気道感染。
２）．　良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）：（１％未満）血管筋脂肪腫。
３）．　血液およびリンパ系障害：（１％～５％未満）貧血、リンパ球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、（１％未満）赤血球減少。
４）．　免疫系障害：（１％未満）薬物過敏症。
５）．　代謝および栄養障害：（１％～５％未満）食欲減退、低カリウム血症、脱水、脂質異常症、高トリグリセリド血症、低マグネシウム血症、低リン酸血症、（１％未満）低血糖、低ナトリウム血症。
６）．　精神障害：（１％未満）錯乱状態、不眠症。
７）．　神経系障害：（１％～５％未満）頭痛、味覚不全、（１％未満）浮動性めまい、知覚過敏、過眠症、神経系障害、末梢性ニューロパチー。
８）．　眼障害：（１％未満）霧視、視力障害、眼球乾燥症。
９）．　心臓障害：（１％未満）洞性徐脈。
１０）．　血管障害：（１％未満）高血圧、低血圧、末梢冷感。
１１）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１％～５％未満）呼吸困難、（１％未満）咳嗽、鼻閉、湿性咳嗽。
１２）．　胃腸障害：（５％以上）下痢（２７．９％）、悪心（１６．３％）、嘔吐、腹痛、（１％～５％未満）口内乾燥、腹部膨満、便秘、消化不良、胃食道逆流性疾患、口内炎、（１％未満）呼気臭、鼓腸、口腔粘膜水疱形成。
１３）．　肝胆道系障害：（１％未満）肝炎。
１４）．　皮膚および皮下組織障害：（１％～５％未満）斑状丘疹状皮疹、皮膚乾燥、皮膚そう痒症、脱毛症、発疹、（１％未満）皮膚炎、ざ瘡様皮膚炎、多汗症、寝汗、光線過敏性反応、紫斑、乾皮症。
１５）．　筋骨格系および結合組織障害：（１％～５％未満）筋肉痛、関節痛、（１％未満）関節炎、筋力低下、変形性関節症。
１６）．　腎および尿路障害：（１％未満）白血球尿、頻尿、蛋白尿。
１７）．　生殖系および乳房障害：（１％未満）女性化乳房。
１８）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）疲労（１１．１％）、（１％～５％未満）末梢性浮腫、無力症、倦怠感、発熱、（１％未満）びくびく感、限局性浮腫、粘膜炎症、非心臓性胸痛、浮腫。
１９）．　臨床検査：（１％～５％未満）体重減少、血中コレステロール増加、血中クレアチニン増加、（１％未満）ＡＳＴ減少、血中コルチコトロピン減少、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、コルチゾール減少、心電図ＱＴ延長、胃内ｐＨ低下、リパーゼ増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ウサギを用いた胚・胎仔発生に関する試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ）の約２．２倍の曝露に相当する用量で、胎仔体重減少及び胎仔中手骨骨化数減少が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の母乳中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．２．　薬剤投与時の注意粉砕や分割して使用しないこと。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
進行固形癌患者に、本剤１８０、３６０、７２０又は９６０ｍｇを空腹時に１日１回反復経口投与注）したときのソトラシブの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を次に示す。検討された用量範囲において、ソトラシブのＣｍａｘ及びＡＵＣは概ね類似した。反復投与した際、ソトラシブの蓄積は認められなかった（外国人データ）。
注）：本剤の承認用法・用量は９６０ｍｇを１日１回経口投与である。
表１　進行固形癌患者に本剤１８０、３６０、７２０又は９６０ｍｇを１日１回経口投与注１）したときの１日目及び８日目の薬物動態パラメータ［幾何平均値（ＣＶ％）］
→図表を見る（PDF）

図１　進行固形癌患者に本剤１８０、３６０、７２０又は９６０ｍｇを１日１回経口投与注）したときの１日目の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）
注）：本剤の承認用法・用量は９６０ｍｇを１日１回経口投与である。

図２　進行固形癌患者に本剤１８０、３６０、７２０又は９６０ｍｇを１日１回経口投与注）したときの８日目の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）
注）：本剤の承認用法・用量は９６０ｍｇを１日１回経口投与である。

日本人固形癌患者に、本剤９６０ｍｇを空腹時に１日１回反復経口投与したときのソトラシブの薬物動態パラメータを次に示す。
表２　日本人患者に本剤９６０ｍｇを１日１回経口投与したときの１日目及び８日目の薬物動態パラメータ［幾何平均値（ＣＶ％）］
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康被験者（１４例）に本剤３６０ｍｇを単回経口投与注）したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるソトラシブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ１．０３及び１．３８であった（外国人データ）。
注）：本剤の承認用法・用量は９６０ｍｇを１日１回経口投与である。
１６．３　分布
非小細胞肺癌患者（２１例）に本剤９６０ｍｇを１日１回反復経口投与したときのソトラシブの定常状態における見かけの分布容積の幾何平均値は、２１１Ｌであった（外国人データ）。
ソトラシブのヒト血漿タンパク結合率は約８９％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。ソトラシブのヒト血液／血漿中濃度比は約０．７であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
ソトラシブの代謝に関与する主な代謝酵素はＣＹＰ３Ａである（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
健康被験者（８例）に１４Ｃ‐標識ソトラシブ７２０ｍｇを単回経口投与注）したとき、投与１９２時間後までの血漿中には、主に未変化体、Ｍ１０（システイン付加体）及びＭ２４（ピペラジンアクリルアミドが脱離した酸化体）が認められ、血漿中総放射能のそれぞれ１７．１％、２６．８％及び７．８１％を占めた（外国人データ）。
注）：本剤の承認用法・用量は９６０ｍｇを１日１回経口投与である。
１６．５　排泄
健康被験者（８例）に１４Ｃ‐標識ソトラシブ７２０ｍｇを単回経口投与注）したとき、投与３１２時間後までに、投与された全放射能の７４．４％が糞中に、５．８１％が尿中に排泄された。また、投与１９２時間後までに、投与された全放射能の５３．０％が糞中に、１．３９％が尿中に、それぞれ未変化体として排泄された（外国人データ）。
注）：本剤の承認用法・用量は９６０ｍｇを１日１回経口投与である。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
中等度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）８例及び重度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）５例、並びに健康被験者７例に、本剤９６０ｍｇを単回経口投与したときの血漿中総濃度のＣｍａｘ（蛋白非結合形濃度のＣｍａｘ）の最小二乗幾何平均値の比は、健康被験者に比べて中等度及び重度の肝機能障害患者でそれぞれ０．９５５（２．１８）及び１．４３（６．６６）であった。また、血漿中総濃度のＡＵＣｉｎｆ（蛋白非結合形濃度のＡＵＣｉｎｆ）の最小二乗幾何平均値の比は、健康被験者に比べて中等度及び重度の肝機能障害患者でそれぞれ０．７４６（１．８１）及び１．０４（６．３２）であった（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　リファンピシン
健康被験者（１４例）にリファンピシン（強いＣＹＰ３Ａ誘導剤）６００ｍｇを１日１回１５日間反復経口投与し、本剤９６０ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のソトラシブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ０．６４７及び０．４８７であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　ミダゾラム
非小細胞肺癌患者（７例）に本剤９６０ｍｇを１日１回１５日間反復経口投与し、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ基質）２ｍｇを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣ６ｈの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ０．５２及び０．４７であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　ジゴキシン
健康被験者（１４例）に本剤９６０ｍｇ及びジゴキシン（Ｐ‐ｇｐ基質）０．５ｍｇを単回経口投与したとき、ジゴキシン単独投与時に対する本剤併用投与時のジゴキシンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ１．９１及び１．２１であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　ロスバスタチン
健康被験者（１３例）に本剤９６０ｍｇ及びロスバスタチン（ＢＣＲＰ基質）１０ｍｇを単回経口投与したとき、ロスバスタチン単独投与時に対する本剤併用投与時のロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ１．７０及び１．３４であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　オメプラゾール
（１）健康被験者（１４例）にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）４０ｍｇを１日１回６日間反復経口投与し、本剤９６０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のソトラシブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ０．４３１及び０．５７６であった（外国人データ）。［１０．２参照］
（２）健康被験者（１３例）にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）４０ｍｇを１日１回６日間反復経口投与し、本剤９６０ｍｇを中脂肪食後に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のソトラシブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ０．３４９及び０．４１４であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　ファモチジン
健康被験者（１４例）に本剤９６０ｍｇを中脂肪食後に単回投与、並びにファモチジン（Ｈ２受容体拮抗剤）４０ｍｇを本剤投与１０時間前及び２時間後に経口投与したとき、本剤単独投与時に対するファモチジン併用投与時のソトラシブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ０．６５４及び０．６１９であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．７　その他
（１）健康被験者（１４例）にイトラコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤）２００ｍｇを１日２回経口投与後に４日間１日１回反復経口投与し、本剤３６０ｍｇを単回経口投与注）したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のソトラシブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ１．０４及び１．２６であった（外国人データ）。
注）：本剤の承認用法・用量は９６０ｍｇを１日１回経口投与である。
（２）健康被験者（１３例）に本剤９６０ｍｇ及びメトホルミン（ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋ基質）８５０ｍｇを単回経口投与したとき、メトホルミン単独投与時に対する本剤併用投与時のメトホルミンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ０．９９６及び０．９８５であった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験（２０１７０５４３試験、ＣｏｄｅＢｒｅａＫ　１００試験）
がん化学療法後に増悪したＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性の切除不能な進行・再発の固形癌患者を対象とした国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験の第ＩＩ相パートにおいて、非小細胞肺癌患者１２６例（日本人１１例を含む）に本剤９６０ｍｇを１日１回経口投与した。
主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく独立中央画像判定機関による奏効率（データカットオフ日：２０２０年９月１日）は、有効性評価対象注１）１２３例（日本人１０例を含む）で３７．４％（９５％信頼区間：２８．８、４６．６）であった。
安全性評価対象注２）１９０例（日本人１３例を含む）中１２８例（６７．４％）に副作用が認められ、主な副作用（発現率５％以上）は、下痢（２７．９％）、悪心、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加（各１６．３％）、疲労（１１．１％）、血中アルカリホスファターゼ増加（７．９％）、嘔吐（７．４％）及び腹痛（５．３％）であった。［５．２参照］
注１）中央判定によりベースライン時に測定可能病変を有さないと判定された３例（日本人１例を含む）が除外された。
注２）第Ｉ相及び第ＩＩ相パートにおいて本剤９６０ｍｇを１回以上投与された非小細胞肺癌患者

１８．１　作用機序
ソトラシブは、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異を有するＫＲＡＳに対する阻害作用を有する低分子化合物である。ソトラシブは、Ｇ１２Ｃ変異を有するＫＲＡＳに結合することで、ＫＲＡＳの活性化を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
ソトラシブは、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異を有するヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ３５８細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤＠粉砕や分割して使用しない。

製造販売会社

アムジェン

販売会社