セムブリックス錠４０ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断された患者に使用すること。
５．２．　２つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容で、慢性期の慢性骨髄性白血病患者に使用すること。
５．３．　「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人にはアシミニブとして１回４０ｍｇを１日２回、空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　食後に本剤を投与した場合、本剤の血中濃度低下するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。
７．３．　本剤の投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること（なお、減量した投与量で忍容性が認められた場合には１回のみ開始用量まで再増量することができる）〔８．１、８．２、９．１．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
［副作用発現時の休薬、減量、中止の目安］
１）．　好中球数が１０００／ｍｍ３未満又は血小板数が５００００／ｍｍ３未満：好中球数が１０００／ｍｍ３以上及び血小板数が５００００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬し、２週間以内に回復した場合は、開始時の投与量で再開でき、２週間を超えて回復した場合は、１回２０ｍｇを１日２回に減量して再開できる（再開した後に再び発現した場合、好中球数が１０００／ｍｍ３以上及び血小板数が５００００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬し、回復後は１回２０ｍｇを１日２回に減量して再開できる）。
２）．　無症候性で血清リパーゼが施設正常値上限の２倍超又は無症候性で血清アミラーゼが施設正常値上限の２倍超：施設正常値上限の１．５倍未満に回復するまで休薬し、回復後は１回２０ｍｇを１日２回に減量して再開できる（再開後に再発した場合は、投与を中止する）。
３）．　前記以外のＧｒａｄｅ３以上の非血液学的副作用＜臨床意義なし無症候性検査値異常除く＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後は１回２０ｍｇを１日２回に減量して再開できる。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ４．０３に基づく。

生殖能を有する者

８．１．　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に（投与開始後最初の３ヵ月間は２週間毎、その後は１ヵ月毎）、また、患者の状態に応じて血液検査（血球数算定等）を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．３、１１．１．１参照〕。
８．２．　膵炎があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に（１ヵ月毎）、また、患者の状態に応じて血清リパーゼ及び血清アミラーゼを測定し、患者の状態を十分に観察すること〔７．３、９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．３．　ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は、必要に応じて心電図検査及び電解質検査（カリウム、マグネシウム等）を行い、患者の状態を十分に確認すること（また、必要に応じて、電解質（カリウム、マグネシウム等）を補正すること）〔９．１．３、１０．２、１１．１．３参照〕。
８．４．　感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査をする等、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
８．５．　Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与開始前に適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。
９．１．１．　膵炎又はその既往歴のある患者：膵炎が悪化又は再発するおそれがある〔７．３、８．２、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：本剤投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行う等、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりＢ型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある〔８．５参照〕。
９．１．３．　ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が起こるおそれがある〔８．３、１０．２、１１．１．３参照〕。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

相互作用

本剤はＣＹＰ２Ｃ９に対する阻害作用を示す。
１０．２．　併用注意：１）．　イトラコナゾール＜内用液＞〔１６．７．１参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、内用液以外のイトラコナゾール製剤への代替を考慮すること（イトラコナゾール（内用液）に含まれるヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンが消化管内で本剤を包接することにより、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。
２）．　ＣＹＰ２Ｃ９の基質となる薬剤（ワルファリン、フェニトイン、セレコキシブ等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ２Ｃ９を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。
３）．　ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（クラリスロマイシン、ハロペリドール、メサドン等）〔８．３、９．１．３、１１．１．３参照〕［ＱＴ間隔延長を起こす又は悪化させるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察すること（共にＱＴ間隔延長に関連する副作用を有するため）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：血小板減少症（２４．４％）、好中球減少症（１７．９％）、発熱性好中球減少症（０．６％）、貧血（５．１％）等があらわれることがある〔７．３、８．１参照〕。
１１．１．２．　膵炎：膵炎（頻度不明）、リパーゼ増加（３．２％）、アミラーゼ増加（４．５％）等があらわれることがある〔７．３、８．２、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　ＱＴ間隔延長（１．３％）〔８．３、９．１．３、１０．２参照〕。
１１．１．４．　感染症：肺炎（０．６％）等があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．５．　血管閉塞性事象：脳梗塞（０．６％）、心筋虚血（０．６％）等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（５％未満）上気道感染、下気道感染、（頻度不明）インフルエンザ。
２）．　免疫系障害：（頻度不明）過敏症。
３）．　代謝及び栄養障害：（５％未満）脂質異常症、食欲減退。
４）．　神経系障害：（５％以上）頭痛、（５％未満）浮動性めまい。
５）．　眼障害：（５％未満）ドライアイ、（頻度不明）霧視。
６）．　心臓障害：（５％未満）動悸、駆出率減少。
７）．　血管障害：（５％未満）高血圧。
８）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）胸水、呼吸困難、非心臓性胸痛、咳嗽。
９）．　胃腸障害：（５％以上）悪心、（５％未満）下痢、嘔吐、腹痛。
１０）．　肝胆道系障害：（５％未満）肝酵素上昇、血中ビリルビン増加。
１１）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）発疹、（５％未満）蕁麻疹、（頻度不明）光線過敏症。
１２）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）筋骨格痛、関節痛。
１３）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％以上）疲労、（５％未満）そう痒症、浮腫、（頻度不明）発熱。
１４）．　臨床検査：（５％未満）血中ＣＫ増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験において、臨床曝露量の１５．３倍（ラット）及び４．４倍（ウサギ）に相当する用量で胚毒性・胎仔毒性（ウサギ）及び催奇形性（ラット及びウサギ）が認められた）。
授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ光毒性試験陽性結果が得られた。また、動物実験（マウス）において、臨床曝露量の３２．９倍に相当する用量で皮膚光感作性が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人に本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は次のとおりであった。
日本人健康成人に本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

日本人健康成人に本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

１６．１．２　反復投与
日本人を含む慢性期及び移行期の慢性骨髄性白血病患者に、本剤４０ｍｇを空腹時に１日２回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は次のとおりであり、投与２９日目の累積比は１．６５であった。また、本剤１０～２００ｍｇ注１）を１日２回反復経口投与したとき、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは用量比を上回って増加した。
慢性期及び移行期の慢性骨髄性白血病患者に本剤４０ｍｇを空腹時に１日２回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

慢性期及び移行期の慢性骨髄性白血病患者に本剤４０ｍｇを空腹時に１日２回反復経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人（２４例）に本剤４０ｍｇを空腹時、低脂肪食、及び高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時に対するＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は低脂肪食摂取後では０．６５２及び０．７００、高脂肪食摂取後では０．３１８及び０．３７７であった（外国人データ）。［７．２参照］
１６．３　分布
アシミニブのヒト血漿蛋白結合率は９７．３％であり、濃度に依存しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
アシミニブの酸化には主にＣＹＰ３Ａ４、グルクロン酸抱合には主にＵＧＴ２Ｂ７が関与し、グルクロン酸抱合の一部にはＵＧＴ２Ｂ１７、１Ａ３及び１Ａ４が関与することが示された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康成人（４例）に１４Ｃ標識した本剤８０ｍｇ注１）を空腹時に単回経口投与したとき、投与２４時間後までの血漿中には主に未変化体が検出され、主な代謝物としてＭ３０．５（Ｏ‐グルクロン酸抱合体）及びＭ４４（酸化体）が検出された（血漿中総放射能のＡＵＣ０－２４ｈに対する割合は、それぞれ９２．７％、４．９３％、及び１．８８％）（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人（４例）に１４Ｃ標識した本剤８０ｍｇ注１）を空腹時に単回経口投与したとき、投与放射能の８０．０％が糞中に、１１．０％が尿中に排泄された。糞中に排泄された未変化体は投与放射能の５６．７％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、腎機能が正常な被験者（６例）に対する重度（体表面積未補正のｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満で透析を必要としない）の腎機能障害患者（８例）における本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．０８及び１．５６であった（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、肝機能が正常な被験者（８例）に対する軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）の肝機能障害患者（８例）における本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．２６及び１．２２であった。中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）の肝機能障害患者（８例）におけるＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ０．９８３及び１．０３であった。また、重度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）の肝機能障害患者（８例）におけるＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．２９及び１．６６であった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　イトラコナゾール（内用液）
健康成人（１８例）にイトラコナゾール（添加剤としてヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン８ｇを含有する内用液）２００ｍｇを１日１回８日間反復投与し、本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、単独投与時に対するイトラコナゾール（内用液）併用投与時の本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ０．４９９及び０．５９８であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　ワルファリン
健康成人（２２例）に本剤４０ｍｇを空腹時に１日２回５日間反復経口投与し、ワルファリン（ＣＹＰ２Ｃ９の基質）５ｍｇを単回投与したとき、単独投与時に対する本剤併用時のＳ‐ワルファリンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．０８及び１．４１であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　その他
（１）健康成人（１０例）にイトラコナゾール（添加剤としてヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンを含有しないカプセル剤）２００ｍｇを１日１回８日間反復投与し、本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、単独投与時に対するイトラコナゾール（カプセル剤）併用投与時の本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．０４及び１．０４であった（外国人データ）。
（２）健康成人（１４例）にクラリスロマイシン（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤）５００ｍｇを１日２回８日間反復投与し、本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、単独投与時に対するクラリスロマイシン併用投与時の本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．１９及び１．３６であった（外国人データ）。
（３）健康成人（１８例）にリファンピシン（強いＣＹＰ３Ａ誘導剤）６００ｍｇを１日１回６日間反復投与し、本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、単独投与時に対するリファンピシン併用投与時の本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．０９及び０．８５１であった（外国人データ）。
（４）健康成人（１９例）にキニジン（Ｐ‐ｇｐ阻害剤）３００ｍｇを１日３回６日間反復投与し、本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、単独投与時に対するキニジン併用投与時の本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ０．８８７及び０．８７１であった（外国人データ）。
（５）健康成人（２２例）に本剤４０ｍｇを空腹時に１日２回５日間反復経口投与し、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａの基質）４ｍｇを単回投与したとき、単独投与時に対する本剤併用時のミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．１１及び１．２８であった（外国人データ）。
（６）健康成人（２５例）に本剤４０ｍｇを空腹時に１日２回３日間反復経口投与し、レパグリニド（ＣＹＰ２Ｃ８の基質）０．５ｍｇを単回投与したとき、単独投与時に対する本剤併用時のレパグリニドのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．１４及び１．０８であった（外国人データ）。
（７）本剤はＢＣＲＰの基質であり、ＣＹＰ１Ａ２を誘導し、ＵＧＴ１Ａ１及びＰ‐ｇｐを阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注１）本剤の承認された用法及び用量は、１回４０ｍｇを１日２回である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（Ａ２３０１／ＡＳＣＥＭＢＬ試験）
２つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容の慢性期の慢性骨髄性白血病患者注１）２３３例（日本人患者１６例を含む）を対象に、本剤１回４０ｍｇを１日２回空腹時、又はボスチニブ５００ｍｇを１日１回食後に経口投与した。主要評価項目である２４週時点の分子遺伝学的大奏効（ＭＭＲ）率（２０２０年５月２５日データカットオフ）は次表のとおりであり、ボスチニブ群に対する本剤群の優越性が検証された。
→図表を見る（PDF）

本剤群の安全性評価対象例１５６例中、副作用は６６．０％（１０３例）に発現した。主な副作用は血小板減少症１９．９％（３１例）、好中球減少症１５．４％（２４例）、頭痛９．０％（１４例）、悪心６．４％（１０例）、疲労５．８％（９例）及び貧血５．１％（８例）等であった（２０２１年１月６日データカットオフ）。［５．３参照］
注１）ＡＢＬ遺伝子のＴ３１５Ｉ又はＶ２９９Ｌ変異の既往が確認された患者は除外された。

１８．１　作用機序
アシミニブは、ＡＢＬのチロシンキナーゼ活性を阻害する低分子化合物である。アシミニブは、ＡＢＬのミリストイルポケットに結合することで、ＢＣＲ‐ＡＢＬ融合タンパクのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
１８．２．１　アシミニブは、野生型のＢＣＲ‐ＡＢＬ融合タンパクを発現する９種類のヒト慢性骨髄性白血病由来細胞株（ＢＶ‐１７３、ＣＭＬ‐Ｔ１、ＫＣＬ‐２２細胞株等）等に対して増殖抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　アシミニブは、野生型又は変異型（Ｔ３１５Ｉ）のＢＣＲ‐ＡＢＬ融合タンパクを発現するＫＣＬ‐２２細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

ノバルティス　ファーマ

販売会社