ジェセリ錠４０ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

がん化学療法後に増悪した消化管間質腫瘍。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　イマチニブ、スニチニブ及びレゴラフェニブによる治療後の患者を対象とすること。
５．２．　本剤の手術の補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはピミテスピブとして１日１回１６０ｍｇを空腹時に投与する。５日間連続経口投与したのち２日間休薬し、これを繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　食後に本剤を投与した場合、Ｃｍａｘ上昇及びＡＵＣ上昇する。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。
７．３．　副作用がみられた場合は、症状、重症度に応じて次の基準を考慮して、本剤を休薬・減量すること。
［減量する場合の投与量］
１）．　通常投与量：１６０ｍｇ／日。
２）．　１段階減量：１２０ｍｇ／日。
３）．　２段階減量：８０ｍｇ／日。
４）．　３段階減量：４０ｍｇ／日。
［副作用発現時の休薬・減量基準］
１）．　下痢：
①．　下痢＜グレード２＞：管理困難で忍容不能な場合は、グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与を再開できる。
②．　下痢＜グレード３以上＞：グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後、１段階減量した用量又は同一用量で投与を再開できる。
２）．　眼障害＜グレード２以上＞：グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後、１段階減量した用量又は同一用量で投与を再開できる。
３）．　前記以外の副作用＜グレード３以上＞：グレード２又はグレード１以下に回復するまで休薬し、グレード２に回復後、１段階減量した用量又はグレード１以下に回復後、同一用量で投与を再開できる。
グレードはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０３に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　重度下痢があらわれることがあるので、定期的に症状を確認するなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
８．２．　眼障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に眼の異常の有無を確認し、必要に応じて検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２参照〕。
肝機能障害患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。
なお、中等度肝機能障害（総ビリルビンが基準値上限１．５倍より高い）患者を対象とした臨床試験は実施していない。
９．４．１．　生殖可能な患者に投与する必要がある場合には、生殖機能低下があらわれる可能性があることを考慮すること（動物実験（ラット）で膣上皮アポトーシス小体増加、卵巣多巣性嚢胞、白斑、黄体減少及び間質腺増生が報告されており、動物実験（ラット及びイヌ）で精細管変性及び副生殖腺萎縮性変化、精巣上体精子減少を伴う胚上皮変性／胚上皮壊死が報告されている）。
９．４．２．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後７カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。
９．４．３．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後４カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２参照〕。

相互作用

本剤は、ＣＹＰ３Ａ、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋの阻害作用を示す。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、アルプラゾラム、アトルバスタチン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　ＭＡＴＥ１の基質となる薬剤及びＭＡＴＥ２－Ｋの基質となる薬剤（メトホルミン、ピルシカイニド、プロカインアミド等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重度の下痢：重度下痢（１６．０％）により脱水をきたし、重篤な腎障害があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．２．　眼障害：夜盲（１２．０％）、霧視（５．３％）、視力障害（５．３％）、網膜静脈閉塞（１．３％）、網膜症（１．３％）、後天性色覚異常（１．３％）等があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．３．　出血：腹腔内出血（１．３％）、出血性十二指腸潰瘍（１．３％）等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（５％未満）発声障害。
２）．　血液：（５～１０％未満）貧血、（５％未満）血小板数減少。
３）．　感覚器：（１０％以上）味覚障害。
４）．　肝臓：（５～１０％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、肝障害、（５％未満）血中ビリルビン増加、ＡＬＰ増加。
５）．　呼吸器：（５％未満）肺炎。
６）．　腎臓・泌尿器：（１０％以上）腎機能障害、血中クレアチニン増加（２８．０％）、（５％未満）膀胱炎、排尿困難、蛋白尿。
７）．　消化器：（１０％以上）下痢（７２．０％）、食欲減退（２９．３％）、悪心（２５．３％）、（５～１０％未満）嘔吐、（５％未満）腹部不快感、腹痛、口内乾燥、消化不良、腸炎、口内炎。
８）．　皮膚：（５～１０％未満）発疹、（５％未満）脱毛症、ざ瘡様皮膚炎、湿疹、皮膚そう痒症、斑状丘疹状皮疹。
９）．　その他：（１０％以上）倦怠感（２６．７％）、（５％未満）甲状腺機能低下症、浮腫、発熱、ＬＤＨ増加、体重減少、脱水、低カリウム血症、血中リン減少。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットの胚・胎仔発生試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ）以下の曝露量で胚に対して発育抑制・胎仔に対して発育抑制、催奇形性及び胎生致死が認められている）〔９．４．２参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報遺伝毒性試験成績から、染色体構造異常誘発作用が認められた〔９．４．２、９．４．３参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
日本人進行固形癌患者２２例に、本剤１６０ｍｇを空腹時に１日１回反復経口投与したときのピミテスピブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
本剤１６０ｍｇを１日１回反復経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差、ｎ＝２２）

本剤１６０ｍｇを１日１回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

本剤１６０ｍｇを空腹時に１日１回反復経口投与したときの投与５日目におけるピミテスピブの蓄積率は１．２７であった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
日本人進行固形癌患者１６例に本剤１６０ｍｇを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるピミテスピブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．９２及び１．６４であった。［７．２参照］
１６．３　分布
ピミテスピブのヒト血漿蛋白結合率は９３．１～９３．６％であり、主にヒト血清アルブミンと結合していた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。ピミテスピブのヒト血液／血漿中濃度比は０．５２５～０．６３０であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
ピミテスピブは主にＣＥＳ１によって代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。進行固形癌患者３例に本剤１５０．５ｍｇ／ｍ２注）を反復経口投与したとき、投与２４時間後までの尿中に未変化体、アミド加水分解体、Ｎ‐脱メチル体等が検出された。
１６．５　排泄
日本人進行固形癌患者６例に本剤１０７．５ｍｇ／ｍ２注）を経口投与したとき、投与２４時間後までに投与量の２．２％が尿中に未変化体として排泄された。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ミダゾラム及びメトホルミン
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａの基質）及びメトホルミン（ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋの基質）単独投与時と比較して本剤併用時にミダゾラム及びメトホルミンの曝露量が上昇する可能性が示唆された。［１０．２参照］
１６．７．２　その他
（１）ピミテスピブはＰ‐ｇｐ及びＢＣＲＰの基質である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）ピミテスピブはＰ‐ｇｐ、ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注）本剤の承認された用法・用量は次記のとおりである。
通常、成人にはピミテスピブとして１日１回１６０ｍｇを空腹時に投与する。５日間連続経口投与したのち２日間休薬し、これを繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（１００５８０３０試験）
イマチニブ、スニチニブ及びレゴラフェニブによる治療後に増悪した注１）切除不能又は遠隔転移を有する消化管間質腫瘍患者８６例を対象に、本剤１６０ｍｇ又はプラセボを１日１回５日間連続経口投与したのち２日間休薬するスケジュールで繰り返し投与した結果、本剤はプラセボと比較して主要評価項目である改変ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１注２）に基づく無増悪生存期間を有意に延長した（２０２０年６月２３日データカットオフ）。
注１）イマチニブ、スニチニブ及びレゴラフェニブによる治療に対して、ＲＥＣＩＳＴに基づく進行、又は臨床的な増悪若しくは不耐と判定された患者が対象とされた。
注２）通常のＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１から次の点が改変された基準が用いられた。
①リンパ節病変を標的病変として選択しない。
②既存の腫瘍内に新たに出現した腫瘍結節を新規病変と判定する基準について、（ｉ）最長径が２ｃｍ以上で、ダイナミックＣＴで造影される病変であること、かつ（ｉｉ）２１日以上の撮像間隔かつ２回以上連続した腫瘍評価で認められることと定義する。
無増悪生存期間の結果
→図表を見る（PDF）

無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

副作用は本剤が投与された注５）７５例中７０例（９３．３％）に認められた。主な副作用の発現例数（発現率）は、下痢５４例（７２％）、食欲減退２２例（２９．３％）、血中クレアチニン増加２１例（２８％）、倦怠感２０例（２６．７％）、悪心１９例（２５．３％）、腎機能障害１０例（１３．３％）、夜盲９例（１２％）であった。
注５）本剤群５８例及びプラセボから本剤への切替え例１７例

１８．１　作用機序
ピミテスピブは、ＨＳＰ９０によるクライアントタンパクの高次構造の形成を阻害することにより、腫瘍の増殖に関与するタンパクの発現量の減少、アポトーシスの誘導等を介して腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
１８．２．１　ピミテスピブは、ヒト消化管間質腫瘍由来ＧＩＳＴ‐Ｔ１細胞株に対して増殖抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　ピミテスピブは、ＧＩＳＴ‐Ｔ１細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

大鵬薬品

販売会社