リトゴビ錠４ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

がん化学療法後に増悪したＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の一次治療としての有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．３．　臨床試験に組み入れられた患者の原発部位等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。
５．４．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＦＧＦＲ２融合遺伝子が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。

用法・用量

通常、成人には、フチバチニブとして１日１回２０ｍｇを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　食後に本剤を投与した場合、本剤のＣｍａｘ低下及びＡＵＣ低下するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。
７．３．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して休薬・減量・中止すること〔８．１、８．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
［減量の目安］
１）．　通常投与量：２０ｍｇ。
２）．　１段階減量：１６ｍｇ。
３）．　２段階減量：１２ｍｇ。
４）．　３段階減量：投与中止。
［副作用に対する休薬、減量及び中止基準］
１）．　網膜剥離：①症状がある場合又は検査で悪化が認められた場合は、本剤を休薬する、②休薬後、改善した場合は、１段階減量して本剤の投与を再開できる（改善しない場合は、本剤の投与を中止する）。
２）．　高リン血症：
①．　血清リン濃度５．５ｍｇ／ｄＬ以上～７ｍｇ／ｄＬ以下：リン制限食に加え、高リン血症治療剤を投与する。
②．　血清リン濃度７ｍｇ／ｄＬ超～１０ｍｇ／ｄＬ以下：ａ．リン制限食に加え、１段階減量し、高リン血症治療剤を投与する、ｂ．１段階減量後２週間以内に血清リン濃度が７ｍｇ／ｄＬ以下に改善した場合は、１段階減量の用量で本剤の投与を継続できる、ｃ．１段階減量後２週間以内に血清リン濃度が７ｍｇ／ｄＬ以下に改善しない場合は、さらに１段階減量する、ｄ．２段階減量後２週間以内に血清リン濃度が７ｍｇ／ｄＬ以下に改善しない場合は、７ｍｇ／ｄＬ以下になるまで本剤を休薬する（休薬後７ｍｇ／ｄＬ以下に改善した場合は、休薬前の用量で本剤の投与を再開できる）。
③．　血清リン濃度１０ｍｇ／ｄＬ超：ａ．リン制限食に加え、高リン血症治療剤を投与する、ｂ．血清リン濃度が７ｍｇ／ｄＬ以下になるまで本剤を休薬する（休薬後７ｍｇ／ｄＬ以下に改善した場合は、１段階減量して本剤の投与を再開できる）、ｃ．２段階減量後、血清リン濃度が１０ｍｇ／ｄＬを超えた場合は、本剤の投与を中止する。
３）．　前記以外の副作用：
①．　Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後、１段階減量して本剤の投与を再開できる（なお、血液毒性について、１週間以内に回復した場合は、同一用量で本剤の投与を再開できる）。
②．　Ｇｒａｄｅ４の副作用：本剤の投与を中止する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０３に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　網膜剥離があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に眼科検査を行うなど観察を十分に行うこと。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔７．３、１１．１．１参照〕。
８．２．　高リン血症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血清リン濃度を測定し、血清リン濃度の変動に注意すること〔７．３、１１．１．２参照〕。
９．３．１．　中等度以上の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ）：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後一週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａで代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、エファビレンツ等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用
のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
２）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、フルコナゾール等）〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　網膜剥離：漿液性網膜剥離（１．０％）、網膜色素上皮剥離（１．０％）等があらわれることがあるので、霧視、飛蚊症、視野欠損、光視症、視力低下等が認められた場合には、眼科検査を実施し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔７．３、８．１参照〕。
１１．１．２．　高リン血症（９１．３％）〔７．３、８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　眼障害：（５～２０％未満）ドライアイ、睫毛異常、霧視、（５％未満）眼瞼炎、視力障害。
２）．　消化器障害：（２０％以上）口内乾燥（３０．１％）、下痢、口内炎、（５～２０％未満）便秘、悪心、嘔吐。
３）．　一般全身障害：（２０％以上）疲労。
４）．　肝胆道系障害：（５～２０％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加。
５）．　腎障害：（５～２０％未満）血中クレアチニン増加。
６）．　代謝、栄養障害：（５～２０％未満）食欲不振、（５％未満）高カルシウム血症、低ナトリウム血症、脱水。
７）．　筋骨格系：（５～２０％未満）筋肉痛、関節痛、筋痙縮、ＣＫ上昇、（５％未満）四肢痛。
８）．　神経障害：（２０％以上）味覚異常、（５～２０％未満）末梢性ニューロパチー、（５％未満）浮動性めまい。
９）．　皮膚障害：（２０％以上）爪異常（４６．６％）、脱毛症（３３．０％）、皮膚乾燥、手掌・足底発赤知覚不全症候群、（５～２０％未満）皮膚そう痒症、（５％未満）発疹。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で胎仔内臓異常及び胎仔骨格異常の発生が報告されている）〔９．４．１、９．４．２、９．６授乳婦の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報反復投与毒性試験（ラット及びイヌ）において、種々の器官及び組織の異所性石灰化、骨形成異常・軟骨形成異常等の変化が臨床曝露量未満に相当する用量で認められた〔９．６授乳婦の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人進行固形癌患者に本剤２０ｍｇを空腹時に単回経口投与したときのフチバチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
日本人進行固形癌患者に本剤２０ｍｇを単回経口投与したときのフチバチニブの血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）

日本人進行固形癌患者に本剤２０ｍｇを単回経口投与したときの薬物動態パラメータの要約
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
外国人進行固形癌患者に本剤２０ｍｇを１日１回反復経口投与したときのフチバチニブの蓄積率は、１．０６～１．２７であった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人１６例に本剤２０ｍｇを食後（高脂肪食、高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるフチバチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．５７６及び０．８８８であった（外国人データ）。［７．２参照］
１６．３　分布
フチバチニブのヒト血漿タンパク結合率は約９５％であり、主にヒト血清アルブミン及びα１酸性糖タンパク質と結合した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
フチバチニブは主にＣＹＰ３Ａによって代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
健康成人６例に１４Ｃ標識体を含むフチバチニブ２０ｍｇの溶液を単回経口投与したとき、血漿中の主な本剤由来成分は未変化体であった（血漿中総放射能に対する割合は５９．１９％）。血漿中における主な代謝物はシステイニルグリシン抱合体であった（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人６例に１４Ｃ標識体を含むフチバチニブ２０ｍｇの溶液を単回経口投与したとき、投与３３６時間までに投与した放射能の６３．６％が糞中、６．４７％が尿中に排泄された。尿中及び糞中に未変化体はほとんど排泄されなかった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
本剤２０ｍｇを単回投与したとき、肝機能正常被験者（１６例）に対する①軽度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ）の肝機能障害患者（８例）、②中等度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）の肝機能障害患者（８例）及び③重度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）の肝機能障害患者（６例）におけるフチバチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ①１．１４及び０．８５７、②１．１８及び１．２２、③１．１８及び１．１９であった。また、肝機能正常被験者（１６例）に対する④軽度の肝機能障害患者（７例）、⑤中等度の肝機能障害患者（８例）及び⑥重度の肝機能障害患者（６例）の非結合形フチバチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ④１．２１及び０．９３７、⑤１．５０及び１．５６、⑥２．３０及び２．３２であった（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　リファンピシン
健康成人２０例にリファンピシン（強いＣＹＰ３Ａ誘導剤）６００ｍｇを１日１回９日間反復投与し、本剤２０ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のフチバチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．４７２及び０．３６１であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　カルバマゼピン、エファビレンツ
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤２０ｍｇ単独投与時に対するカルバマゼピン（強いＣＹＰ３Ａ誘導剤）（４００ｍｇを１日２回投与）併用投与時のフチバチニブのＡＵＣｔａｕの幾何平均値の比は０．６４６と推定された。また、本剤２０ｍｇ単独投与時に対するエファビレンツ（中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤）（６００ｍｇを１日１回投与）併用投与時のフチバチニブのＡＵＣｔａｕの幾何平均値の比は０．５２１と推定された。［１０．２参照］
１６．７．３　イトラコナゾール
健康成人２０例にイトラコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤）２００ｍｇを１日１回６日間反復投与し、本剤２０ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のフチバチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．５１及び１．４１であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　クラリスロマイシン、フルコナゾール
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤２０ｍｇ単独投与時に対するクラリスロマイシン（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤）（５００ｍｇを１日２回投与）併用投与時のフチバチニブのＡＵＣｔａｕの幾何平均値の比は１．４７と推定された。また、本剤２０ｍｇ単独投与時に対するフルコナゾール（中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤）（２００ｍｇを１日１回投与）併用投与時のフチバチニブのＡＵＣｔａｕの幾何平均値の比は１．４０と推定された。［１０．２参照］
１６．７．５　その他
（１）ランソプラゾール
健康成人２０例にランソプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）６０ｍｇを１日１回５日間反復投与し、本剤２０ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するランソプラゾール併用投与時のフチバチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．０８及び１．０５であった（外国人データ）。
（２）ミダゾラム
健康成人２４例に本剤２０ｍｇを１日１回７日間反復投与し、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａの基質）２ｍｇを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．９４６及び０．９１１であった（外国人データ）。
（３）ジゴキシン、ロスバスタチン
健康成人２０例に本剤２０ｍｇを１日１回７日間反復投与し、ジゴキシン（Ｐ－ｇｐの基質）０．２５ｍｇ及びロスバスタチン（ＢＣＲＰの基質）１０ｍｇを単回併用投与したとき、ジゴキシン及びロスバスタチン単独投与時に対する本剤併用投与時のジゴキシンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．９５１及び１．００２、ロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．１０２及び１．１３５であった（外国人データ）。
（４）キニジン
健康成人１５例にキニジン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）２００ｍｇを１日４回４日間反復投与し、本剤２０ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するキニジン併用投与時のフチバチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．０８及び１．１７であった（外国人データ）。
（５）フチバチニブはＣＹＰ１Ａ２の誘導作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（６）フチバチニブはＢＣＲＰの基質である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験（ＴＡＳ－１２０－１０１試験）
化学療法歴のあるＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性注）の治癒切除不能な肝内胆管癌を対象とした第ＩＩ相パートにおいて、１０３例（うち日本人患者１４例）に本剤２０ｍｇを１日１回経口投与した。主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく独立評価判定による奏効率（％）は、４１．７（９５％信頼区間：３２．１－５１．９）であった。
注）ＦＧＦＲ２遺伝子のイントロン１７とエクソン１８の境界領域周辺に切断点を有し、他の遺伝子（リーディングフレームの一致の有無に関わらない）又は遺伝子間領域と融合したものと定義された。
本剤が投与された１０３例中１０２例（９９．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、高リン血症（８５．４％）、脱毛症（３３．０％）及び口内乾燥（３０．１％）等であった。［５．３参照］

１８．１　作用機序
フチバチニブは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）のチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害する低分子化合物である。フチバチニブは、ＦＧＦＲ融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

大鵬薬品

販売会社