オータイロカプセル４０ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、咳嗽、発熱等の有無）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、治療初期は入院又はそれに準じる管理の下で、間質性肺疾患等の重大な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔７．３、８．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．２．　本剤の術前・術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはレポトレクチニブとして１回１６０ｍｇを１日１回１４日間経口投与する。その後、１回１６０ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　投与開始後１４日間において忍容性が認められない場合には、１日２回投与に増量しないこと。
７．３．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。
［減量する場合の投与量］
１）．　通常投与量：１６０ｍｇ１日１回：
①．　１段階減量：１２０ｍｇ１日１回。
②．　２段階減量：８０ｍｇ１日１回。
２）．　通常投与量：１６０ｍｇ１日２回：
①．　１段階減量：１２０ｍｇ１日２回。
②．　２段階減量：８０ｍｇ１日２回。
［休薬・減量・中止の基準］
１）．　中枢神経系障害〔８．１、１１．１．１参照〕：
①．　Ｇｒａｄｅ２の浮動性めまい、Ｇｒａｄｅ２の運動失調又はＧｒａｄｅ２の錯感覚：１段階減量、又はＧｒａｄｅ１以下若しくはベースラインに回復するまでの休薬を検討する（休薬した場合、回復後、同一用量で再開できる）。
②．　忍容不能Ｇｒａｄｅ２中枢神経系障害＜浮動性めまい・運動失調・錯感覚除く＞、Ｇｒａｄｅ３の中枢神経系障害：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に１段階減量して再開できる。
③．　Ｇｒａｄｅ４の中枢神経系障害：投与を中止する。
２）．　間質性肺疾患〔１．２、８．２、９．１．１、１１．１．２参照〕：すべてのＧｒａｄｅ：投与を中止する。
３）．　前記以外の副作用：
①．　Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に１段階減量して再開できる。
②．　Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与を中止する、又はＧｒａｄｅ１以下若しくはベースラインに回復するまで休薬し、回復後に１段階減量して再開できる（再発した場合は、投与を中止する）。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０３に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　めまい、運動失調、認知障害等の中枢神経系の副作用が認められた場合には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作を避けるよう患者を指導すること〔７．３、１１．１．１参照〕。
８．２．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、咳嗽、発熱等の有無）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、十分に観察すること。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１．２、７．３、９．１．１、１１．１．２参照〕。
９．１．１．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、７．３、８．２、１１．１．２参照〕。
９．３．１．　中等度以上の肝機能障害のある患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある（なお、中等度以上（総ビリルビン値が基準値上限の１．５倍超）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後２ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明し、経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること〔９．５妊婦の項、１０．２、１５．２．１参照〕。

相互作用

本剤は、主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、またＰ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）の基質である。
また、ＣＹＰ３Ａに対して誘導作用を示す。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、ベラパミル、クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　Ｐ－ｇｐ阻害剤（アミオダロン、イトラコナゾール、ベラパミル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、経口避妊薬（デソゲストレル・エチニルエストラジオール、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル・エチニルエストラジオール等）、シンバスタチン等）〔９．４生殖能を有する者の項、１６．７．３参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａ誘導作用を有するため、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　中枢神経系障害：めまい（６０．６％）、運動失調（２６．０％）、認知障害（１９．６％）等の中枢神経系障害があらわれることがある〔７．３、８．１参照〕。
１１．１．２．　間質性肺疾患（２．６％）〔１．２、７．３、８．２、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系：（１５％以上）味覚不全（味覚障害、味覚消失、感覚障害＜味覚＞、異痛症＜味覚＞、味覚減退、感覚消失＜味覚＞）（５２．９％）、錯感覚（知覚過敏、感覚鈍麻、異常感覚、灼熱感、無感覚、蟻走感）（３６．９％）、末梢性ニューロパチー（神経痛、末梢性感覚ニューロパチー、末梢性運動ニューロパチー、多発ニューロパチー）、（５～１５％未満）頭痛。
２）．　消化器：（１５％以上）便秘（２６．３％）、（５～１５％未満）悪心、下痢、嘔吐、口の感覚鈍麻。
３）．　全身：（５～１５％未満）疲労、（５％未満）発熱。
４）．　筋骨格系：（１５％以上）筋力低下、（５～１５％未満）筋肉痛、関節痛、四肢痛、（頻度不明）骨折。
５）．　精神：（５～１５％未満）傾眠、（５％未満）睡眠障害、不眠症、過眠症、異常な夢、（頻度不明）ナルコレプシー。
６）．　眼：（５％未満）霧視、眼窩周囲浮腫、羞明、視力障害、眼瞼痙攣、色覚異常、複視、眼球浮腫、眼痛、眼部腫脹、眼瞼そう痒症、眼窩浮腫、視野欠損、（頻度不明）ドライアイ、眼精疲労、夜盲、結膜炎、白内障、視力低下、硝子体浮遊物、眼血腫、眼瞼障害、眼瞼損傷、緑内障、眼帯状疱疹。
７）．　呼吸器：（５～１５％未満）呼吸困難、（５％未満）咳嗽、（頻度不明）睡眠時無呼吸症候群、いびき、閉塞性睡眠時無呼吸症候群。
８）．　その他：（１５％以上）貧血（２５．３％）、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、（５～１５％未満）体重増加、好中球数減少、白血球数減少、（５％未満）γ－ＧＴＰ増加、血中ＡＬＰ増加、心嚢液貯留、転倒、光線過敏性反応。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で、臨床曝露量（１６０ｍｇ１日２回）の約３倍に相当する投与量で胎仔奇形（胎仔後肢異常回転）及び胎仔体重低値が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ヒトリンパ芽球由来ＴＫ６細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において異数性誘発作用が認められた。また、ｉｎ　ｖｉｖｏ試験（ラット）で、骨髄に小核形成が認められた〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
１５．２．２．　幼若ラットにおいて、中枢神経系への影響（運動失調、活動性低下）が成熟ラット（３０ｍｇ／ｋｇ／日）よりも低用量である１０ｍｇ／ｋｇ／日以上の群で認められた。また、幼若ラットでは、３ｍｇ／ｋｇ／日群（成人の臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．２倍）で、骨への影響（大腿骨長低値）が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
ＲＯＳ１又はＮＴＲＫ１／２／３融合遺伝子陽性の日本人固形癌患者（６例）に本剤１６０ｍｇを空腹時単回経口投与したときのレポトレクチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを次に示す。
日本人固形癌患者に本剤１６０ｍｇを空腹時単回経口投与したときのレポトレクチニブの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差、ｎ＝６）

日本人固形癌患者に本剤１６０ｍｇを空腹時単回経口投与したときのレポトレクチニブの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

固形癌患者に本剤４０ｍｇから２４０ｍｇ注）を単回経口投与したときのレポトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣは、この用量範囲においておおむね用量に比例して増加した（外国人データ）。
１６．１．２　反復投与
ＲＯＳ１又はＮＴＲＫ１／２／３融合遺伝子陽性の日本人固形癌患者（６例）に本剤１６０ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与したときのレポトレクチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを次に示す。１４日間の反復投与によるＡＵＣとＣｍａｘの累積係数の幾何平均値（幾何変動係数％）は、それぞれ０．６２５（３１．２）及び０．６０６（３８．６）であり、レポトレクチニブはＣＹＰ３Ａ４の誘導によると考えられる曝露量の減少を示した。
日本人固形癌患者に本剤１６０ｍｇを１日１回反復経口投与したときの１４日目のレポトレクチニブの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差、ｎ＝６）

日本人固形癌患者に本剤１６０ｍｇを１日１回反復経口投与したときの１４日目のレポトレクチニブの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

固形癌患者に本剤１６０ｍｇを１日１回反復経口投与した際に、レポトレクチニブは投与開始後１４日以内に定常状態に達した（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人男性（７例）に本剤１６０ｍｇを空腹時に単回経口投与後のＡＵＣｉｎｆに基づくレポトレクチニブの絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値（変動係数％）は４５．７％（１９．６％）であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
健康成人男性（１４例）に本剤１６０ｍｇを食後（高脂肪、高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時と比較してレポトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値比はそれぞれ２．４９及び１．５６であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
健康成人男性（７例）に［１４Ｃ］レポトレクチニブ１００μｇを単回静脈内投与注）後の定常状態における分布容積（Ｖｓｓ）の平均値（変動係数％）は２６４Ｌ（２２％）であった（外国人データ）。
１６．３．２　蛋白結合率
レポトレクチニブのｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける血漿蛋白結合率は９５．４％であった。
１６．３．３　血液／血漿中濃度比
レポトレクチニブのｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける血漿中濃度に対する血液中濃度の比は０．５５であった。
１６．４　代謝
レポトレクチニブは主にＣＹＰ３Ａ４により代謝され酸化代謝物を生成し、その後、グルクロン酸抱合を受ける。健康成人男性（７例）に［１４Ｃ］レポトレクチニブ１６０ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中総放射能のＡＵＣに対する未変化体の割合は８４．３％であった。
１６．５　排泄
健康成人男性（７例）に［１４Ｃ］レポトレクチニブ１６０ｍｇを単回経口投与したとき、放射能の４．８４％（未変化体として０．５６％）が尿中に、８８．８％（未変化体として５０．６％）が糞中から回収された（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　イトラコナゾール
健康成人男性（１６例）に、ＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐ阻害剤であるイトラコナゾール２００ｍｇを１日１回反復投与し、本剤８０ｍｇ注）を単回併用投与したとき、レポトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値比（併用投与時／単独投与時）［９０％信頼区間（ＣＩ）］は、それぞれ２．６７［２．３２、３．０９］及び６．８９［６．２６、７．５９］であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　リファンピシン
健康成人男性（１４例）に、ＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐ誘導剤であるリファンピシン６００ｍｇを１日１回反復投与し、本剤１６０ｍｇを単回併用投与したとき、レポトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値比（併用投与時／単独投与時）［９０％ＣＩ］は、それぞれ０．２０９［０．１８０、０．２４４］及び０．０８４［０．０７３、０．０９７］であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　ミダゾラム
固形癌患者（６例）に、本剤１６０ｍｇを１日１回１４日間反復投与後、本剤１６０ｍｇを１日２回反復投与し、ＣＹＰ３Ａの基質であるミダゾラム５ｍｇを単回併用投与したとき、ミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値比（併用投与時／単独投与時）［９０％ＣＩ］は、それぞれ０．５２１［０．３８３、０．７１１］及び０．３１０［０．２０５、０．４６７］であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　その他
レポトレクチニブはＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９を誘導し、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＵＧＴ１Ａ１、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋを阻害し、消化管内でＣＹＰ３Ａを阻害する可能性が示唆された。また、レポトレクチニブはＢＣＲＰ及びＭＡＴＥ２－Ｋの基質である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、レポトレクチニブとして１回１６０ｍｇを１日１回１４日間経口投与後、１回１６０ｍｇを１日２回経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験（ＴＲＩＤＥＮＴ－１試験）
ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ又はＡＬＫ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者を対象とした国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験の第ＩＩ相パートにおいて、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者３１２例に本剤１回１６０ｍｇを１日１回１４日間経口投与した後、１回１６０ｍｇを１日２回経口投与した。
主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく盲検下独立評価判定による奏効率［９５％ＣＩ］は、それぞれ（１）ＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤の治療歴のない患者（目標症例数：５５例）で７７．８％［６５．５、８７．３］（４９／６３例）、（２）１レジメンのＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有する患者（目標症例数：６０例）で３７．７％［２４．８、５２．１］（２０／５３例）、（３）１レジメンのＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤及び１レジメンの白金系抗悪性腫瘍剤による治療歴を有する患者（目標症例数：６０例、日本人患者２例を含む）で４３．５％［２３．２、６５．５］（１０／２３例）及び（４）２レジメンのＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤の治療歴がある患者（目標症例数：４０例、日本人患者１例を含む）で２９．４％［１０．３、５６．０］（５／１７例）であった（２０２２年１２月１９日データカットオフ）。
副作用発現頻度は、９５．８％（２９９／３１２例）であった。主な副作用は、浮動性めまい５７．７％（１８０／３１２例）、味覚不全４８．７％（１５２／３１２例）、錯感覚３０．４％（９５／３１２例）、便秘２６．３％（８２／３１２例）、貧血２５．３％（７９／３１２例）、運動失調２０．２％（６３／３１２例）であった。

１８．１　作用機序
レポトレクチニブは、トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）、ＲＯＳ１、ＡＬＫ等に対するチロシンキナーゼ阻害剤である。レポトレクチニブは、ＲＯＳ１融合タンパク等のチロシンキナーゼ活性を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍作用
レポトレクチニブは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合タンパクを発現させたマウスｐｒｏ－Ｂ細胞由来Ｂａ／Ｆ３細胞株の増殖を抑制した。また、レポトレクチニブは、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合タンパクを発現させたＢａ／Ｆ３細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全－ベージュマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

ＢＭＳ

販売会社