バルバーサ錠４ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

がん化学療法後増悪のＦＧＦＲ３遺伝子変異を有する根治切除不能な尿路上皮癌又はがん化学療法後増悪のＦＧＦＲ３融合遺伝子を有する根治切除不能な尿路上皮癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療が可能な場合にはこれらの治療を優先すること。
５．３．　本剤の手術の補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。
５．４．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＦＧＦＲ３遺伝子変異又は融合遺伝子が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。

用法・用量

通常、成人にはエルダフィチニブとして１日１回８ｍｇを２週間経口投与し、それ以降は１日１回９ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　投与２週間後の血清リン濃度が９ｍｇ／ｄＬ以上の場合、本剤の増量は行わないこと。
７．２．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．３．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して休薬・減量・中止すること〔８．１、８．２、１１．１．１－１１．１．３参照〕。
［減量の目安］
１）．　通常投与量：８ｍｇ：
①．　１段階減量：６ｍｇ。
②．　２段階減量：５ｍｇ。
③．　３段階減量：４ｍｇ。
④．　４段階減量：投与中止。
２）．　通常投与量：９ｍｇ：
①．　１段階減量：８ｍｇ。
②．　２段階減量：６ｍｇ。
③．　３段階減量：５ｍｇ。
④．　４段階減量：４ｍｇ。
⑤．　５段階減量：投与中止。
［副作用に対する休薬、減量及び中止基準］
１）．　眼障害：
①．　Ｇｒａｄｅ１の眼障害：
ａ．　Ｇｒａｄｅ１の眼障害：眼科検査の結果、角膜炎又は網膜異常と診断された場合は、回復するまで休薬する（休薬後４週間以内に回復した場合、１段階減量して投与を再開でき、休薬後４週間以内に回復しなかった場合は、患者のリスクベネフィットを考慮して、投与再開の可否を判断する）、再開後１ヵ月間は１～２週間毎に再発の有無を確認し、再発が認められない場合、増量を検討する。
ｂ．　Ｇｒａｄｅ１の眼障害：眼科検査の結果、角膜又は網膜の病変が認められなかった場合は、投与を継続できる。
②．　Ｇｒａｄｅ２の眼障害：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（休薬後４週間以内に回復した場合、１段階減量して投与を再開でき、休薬後４週間以内に回復しなかった場合は、患者のリスクベネフィットを考慮して、投与再開の可否を判断する）、再開後１ヵ月間は１～２週間毎に再発の有無を確認する。
③．　Ｇｒａｄｅ３の眼障害：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（休薬後４週間以内に回復した場合、２段階減量して投与を再開でき、休薬後４週間以内に回復しなかった場合は、患者のリスクベネフィットを考慮して、投与再開の可否を判断する）、再開後１ヵ月間は１～２週間毎に再発の有無を確認し、再開後に再発が認められた場合は、投与中止を検討する。
④．　Ｇｒａｄｅ４の眼障害：投与を中止する。
２）．　高リン血症：
①．　血清リン濃度５．５ｍｇ／ｄＬ以上７．０ｍｇ／ｄＬ未満：リン制限食を開始する。
②．　血清リン濃度７．０ｍｇ／ｄＬ以上９．０ｍｇ／ｄＬ未満：ａ．リン制限食に加え、血清リン濃度が７．０ｍｇ／ｄＬ未満になるまで、高リン血症治療剤を投与する、ｂ．高リン血症治療剤による治療を行っても血清リン濃度７．０ｍｇ／ｄＬ以上が２ヵ月間にわたって継続する場合は、１段階減量する。
③．　血清リン濃度９．０ｍｇ／ｄＬ以上１０．０ｍｇ／ｄＬ以下：ａ．血清リン濃度が７．０ｍｇ／ｄＬ未満に改善するまで休薬し、リン制限食に加え、高リン血症治療剤を投与する、ｂ．休薬後、７．０ｍｇ／ｄＬ未満に改善した場合は、休薬前の用量で投与を再開できる（ただし、休薬後に血清リン濃度９．０ｍｇ／ｄＬ以上が１ヵ月間にわたって継続し、その後７．０ｍｇ／ｄＬ未満に改善した場合は、１段階減量して投与を再開する）。
④．　血清リン濃度１０．０ｍｇ／ｄＬ超：ａ．血清リン濃度が７．０ｍｇ／ｄＬ未満に改善するまで休薬し、リン制限食に加え、高リン血症治療剤を投与する、ｂ．休薬後、７．０ｍｇ／ｄＬ未満に改善した場合は、１段階減量して投与を再開できる、ｃ．血清リン濃度１０．０ｍｇ／ｄＬ超が２週間以上継続する場合は、投与を中止する。
⑤．　高リン血症による腎機能障害又はＧｒａｄｅ３以上の低カルシウム血症：投与を中止する。
３）．　爪障害：
①．　Ｇｒａｄｅ２の爪障害：
ａ．　Ｇｒａｄｅ２の爪障害：爪囲炎の場合、投与を継続し、２週間以内にＧｒａｄｅ１以下に回復しなければ休薬を検討する（休薬した場合は、Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインまで回復後、休薬前の用量又は１段階減量して投与を再開できる）。
ｂ．　Ｇｒａｄｅ２の爪障害：爪変色、爪甲脱落、爪線状隆起、爪甲剥離症及び爪ジストロフィーの場合、休薬を検討する（休薬した場合は、初回の発現であり、２週間以内にＧｒａｄｅ１以下又はベースラインまで回復した場合、休薬前の用量で投与を再開できる）、２回目以降の発現又は２週間以内にＧｒａｄｅ１以下若しくはベースラインまで回復しなかった場合は、回復後、１段階減量して投与を再開できる。
②．　Ｇｒａｄｅ３の爪障害：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。
③．　Ｇｒａｄｅ４の爪障害：投与を中止する。
４）．　前記以外の副作用：
①．　Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、１段階減量して投与を再開できる。
②．　Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与を中止する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ５．０に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　網膜剥離及び角膜障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に眼科検査を行うなど観察を十分に行うこと。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔７．３、１１．１．１参照〕。
８．２．　高リン血症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血清リン濃度を測定し、血清リン濃度の変動に注意すること〔７．３、１１．１．２参照〕。
８．３．　急性腎障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後１ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４により代謝される。また、本剤はＰ－ｇｐを阻害する。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　強いＣＹＰ２Ｃ９阻害剤又は中程度のＣＹＰ２Ｃ９阻害剤（フルコナゾール、アミオダロン、ミコナゾール等）〔１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ９を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール等）〔１６．７．３参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、他の薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
４）．　強いＣＹＰ２Ｃ９誘導剤又は中程度のＣＹＰ２Ｃ９誘導剤（エンザルタミド、リファンピシン等）〔１６．７．３参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、他の薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ９を誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
５）．　Ｐ－ｇｐの基質となる薬剤（ジゴキシン、ダビガトランエテキシラート、エドキサバン等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　網膜剥離（１２．６％）、角膜障害（５．２％）：網脈絡膜症、網膜剥離、角膜炎等があらわれることがあるので、霧視、飛蚊症、視野欠損、光視症、視力低下等が認められた場合には、眼科検査を実施し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔７．３、８．１参照〕。
１１．１．２．　高リン血症（７８．５％）〔７．３、８．２参照〕。
１１．１．３．　重度の爪障害：爪甲剥離症（２３．０％）、爪囲炎（１１．９％）、爪ジストロフィー（８．１％）等の重度爪障害があらわれることがある〔７．３参照〕。
１１．１．４．　手足症候群（３０．４％）。
１１．１．５．　急性腎障害（３．０％）〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（５％未満）結膜炎。
２）．　血液及びリンパ系障害：（２０％未満５％以上）貧血。
３）．　内分泌障害：（５％未満）副甲状腺機能亢進症。
４）．　代謝及び栄養障害：（２０％以上）食欲減退、（２０％未満５％以上）低ナトリウム血症、（５％未満）高カルシウム血症。
５）．　神経系障害：（２０％以上）味覚不全。
６）．　眼障害：（２０％未満５％以上）ドライアイ、霧視、流涙増加、眼球乾燥症、（５％未満）視力低下、視力障害、眼瞼炎、白内障。
７）．　血管障害：（５％未満）血管石灰化。
８）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（２０％未満５％以上）鼻出血、（５％未満）鼻乾燥。
９）．　肝胆道系障害：（５％未満）肝細胞融解、高ビリルビン血症、肝機能異常。
１０）．　胃腸障害：（２０％以上）下痢（５４．８％）、口内炎（４５．９％）、口内乾燥、（２０％未満５％以上）悪心、便秘、嘔吐、口腔内潰瘍形成、（５％未満）腹痛、消化不良。
１１）．　皮膚及び皮下組織障害：（２０％以上）脱毛症、皮膚乾燥、爪甲脱落症、（２０％未満５％以上）爪変色、爪障害、（５％未満）発疹、爪線状隆起、湿疹、乾皮症、皮膚そう痒症、皮膚亀裂、爪痛、爪破損、皮膚剥脱、皮膚病変、皮膚毒性、皮膚過角化、爪不快感、皮膚萎縮、（頻度不明）手掌紅斑、爪床出血。
１２）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（２０％未満５％以上）疲労、無力症、（５％未満）粘膜乾燥。
１３）．　臨床検査：（２０％以上）ＡＬＴ増加、（２０％未満５％以上）ＡＳＴ増加、体重減少、（５％未満）血中クレアチニン増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた胚・胎仔発生に関する試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で胚死亡・胎仔死亡、着床後胚損失率高値及び催奇形性（四肢欠損、主要血管形態異常、骨格異常等）が報告されている）〔９．４．１、９．４．２参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔１５．２参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報反復投与毒性試験（ラット及びイヌ）において、高リン血症を伴う軟骨異形成及び軟組織鉱質沈着が臨床曝露量未満に相当する用量で報告されている。また、腺萎縮及び上皮構造萎縮（歯変化、角膜上皮菲薄化、涙腺萎縮、被毛変化及び爪変化）が認められた〔９．６授乳婦の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
日本人進行固形癌又は悪性リンパ腫患者に本剤２～６ｍｇを１日１回連日経口投与（第２及び３日目には投与せず）、並びに本剤１０及び１２ｍｇを１日１回７日間経口投与後、７日間休薬（間歇経口投与）注）したときのエルダフィチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
日本人進行固形癌又は悪性リンパ腫患者に本剤２～６ｍｇを１日１回連日経口投与（第２及び３日目には投与せず）、並びに本剤１０及び１２ｍｇを１日１回７日間経口投与後、７日間休薬（間歇経口投与）したときのエルダフィチニブの薬物動態パラメータ
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日本人進行固形癌又は悪性リンパ腫患者に本剤２～１２ｍｇを単回経口投与したときの血漿中エルダフィチニブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

日本人進行固形癌又は悪性リンパ腫患者に本剤２～６ｍｇを１日１回連日経口投与（第２及び３日目には投与せず）、並びに本剤１０及び１２ｍｇを１日１回７日間経口投与後、７日間休薬（間歇経口投与）したときの第２２又は２９日目の血漿中エルダフィチニブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

エルダフィチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈは、概ね用量に比例して増加した。本剤８ｍｇを１日１回連日経口投与したとき約２週間で定常状態に達し、ＡＵＣ０－２４ｈに基づく累積率は約４倍であった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人（１６例）に本剤９ｍｇを単回経口投与注）したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるエルダフィチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ０．８６２及び０．９３６であった。（外国人データ）
１６．３　分布
エルダフィチニブのヒト血漿中タンパク結合率は９９．７％であり、主にα１－酸性糖タンパク質に結合する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。エルダフィチニブのヒト血液／血漿比は０．６であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
エルダフィチニブは主にＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４により代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康成人（８例）に１４Ｃ－標識体を含むエルダフィチニブ１２ｍｇを単回経口投与注）したとき、投与１３日後までの血漿中において、主に未変化体が検出され、代謝物は認められなかった。（外国人データ）
１６．５　排泄
健康成人（８例）に１４Ｃ－標識体を含むエルダフィチニブ１２ｍｇを単回経口投与注）したとき、投与１６日後までの糞中及び尿中に、投与量のそれぞれ６９％（未変化体として１４～２１％）及び１９％（未変化体として１３％）が排泄された。（外国人データ）
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
肝機能正常被験者（８例）、軽度の肝機能障害を有する被験者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ、８例）、中等度の肝機能障害を有する被験者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ、８例）及び重度の肝機能障害を有する被験者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ、２例）に本剤６ｍｇを単回経口投与注）したときの非結合型エルダフィチニブの薬物動態パラメータは次のとおりであった。（外国人データ）
肝機能障害の重症度別の非結合形エルダフィチニブの薬物動態パラメータ
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１６．６．２　ＣＹＰ２Ｃ９遺伝子多型を有する患者
本剤４ｍｇを単回経口投与注）したとき、ＣＹＰ２Ｃ９野生型遺伝子（ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊１）を有する健康成人（１２例）に対するＣＹＰ２Ｃ９変異型遺伝子（ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊２又はＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊３）を有する健康成人（７例：それぞれ５及び２例）のエルダフィチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ１．０１及び０．９４７であった。（外国人データ）生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤９ｍｇを１日１回経口投与注）したとき、ＣＹＰ２Ｃ９野生型遺伝子（ＣＹＰ２Ｃ９＊１／＊１）を有する患者に対するＣＹＰ２Ｃ９変異型遺伝子（①ＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊２、②ＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊３又は③ＣＹＰ２Ｃ９＊３／＊３）を有する患者のエルダフィチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比は、それぞれ①１．１４及び１．１４、②１．２５及び１．２６並びに③１．４７及び１．５１と推定された（日本人におけるＣＹＰ２Ｃ９＊３／＊３の遺伝子型の頻度は０．０４％である）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　イトラコナゾール
健康成人（１７例）にイトラコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤）２００ｍｇ（１～１１日目に１日１回反復投与）と本剤４ｍｇ（５日目に投与）注）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のエルダフィチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．０５及び１．３４であった。（外国人データ）［１０．２参照］
１６．７．２　フルコナゾール
健康成人（１６例）にフルコナゾール（中程度のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用と中程度のＣＹＰ３Ａ阻害作用の両者を有する薬剤）４００ｍｇ（１～１１日目に１日１回反復投与）と本剤４ｍｇ（５日目に投与）注）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するフルコナゾール併用投与時のエルダフィチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．２１及び１．４８であった。（外国人データ）［１０．２参照］
１６．７．３　カルバマゼピン
健康成人（１３例）にカルバマゼピン（弱いＣＹＰ２Ｃ９誘導作用と強いＣＹＰ３Ａ誘導作用の両者を有する薬剤）１００～３００ｍｇ（１５～１７日目に１００ｍｇ、１８～２０日目に２００ｍｇ、２１～３５日目に３００ｍｇを１日１回反復投与）と本剤１２ｍｇ（１及び２８日目に投与）注）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するカルバマゼピン併用投与時のエルダフィチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ０．６５４及び０．３７７であった。（外国人データ）［１０．２参照］
１６．７．４　ジゴキシン
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、ジゴキシン（Ｐ－ｇｐの基質）単独投与時と比較して本剤併用時にジゴキシンの曝露量が上昇する可能性が示唆された。［１０．２参照］
１６．７．５　その他
・健康成人（２１例）にミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ基質）２．５ｍｇ（本薬投与開始２日前及び１３日目に投与）と本剤８ｍｇ（１日１回反復投与）注）を併用投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ０．８６３及び０．８２１であった。（外国人データ）
・健康成人（１６例）にメトホルミン（ＯＣＴ２基質）１，０００ｍｇ（本薬投与開始１日前及び１４日目に投与）と本剤８ｍｇ（１日１回反復投与）注）を併用投与したとき、メトホルミン単独投与時に対する本剤併用投与時のメトホルミンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．０９及び１．１４であった。（外国人データ）
・エルダフィチニブはＰ－ｇｐの基質である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注）本剤の承認用量は、１日１回８ｍｇを２週間経口投与、それ以降は１日１回９ｍｇを経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＢＬＣ３００１試験）コホート１
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む治療歴のある注１）ＦＧＦＲ遺伝子異常注２）を有する根治切除不能な尿路上皮癌患者２６６例（日本人２７例を含む）を対象に、本剤８ｍｇを１日１回経口投与した際の有効性及び安全性を、治験担当医師の選択する化学療法（ドセタキセル又はｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）注３）と比較することを目的とした無作為化非盲検比較試験を実施した。なお、投与後１４日目の血清リン濃度が９ｍｇ／ｄＬ未満の場合、本剤を９ｍｇまで増量し、患者の状態により適宜減量した。
主要評価項目である全生存期間（ＯＳ）は、化学療法群と比較して本剤群で有意な延長を示した。
注１）１又は２つの化学療法歴のある患者が対象とされた。術前又は術後補助療法中又は終了後１２カ月以内に疾患進行が認められた場合は、１つの化学療法歴としてみなすこととされた。
注２）ＦＧＦＲ３遺伝子変異（Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ又はＹ３７３Ｃ）又はＦＧＦＲ融合遺伝子（ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３又はＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１）のいずれかに該当する遺伝子異常が対象とされ、ＦＧＦＲ３遺伝子変異（Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｙ３７３Ｃ）及びＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３を有する患者が組み入れられた。
注３）本邦ではｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅは未承認であるため、ドセタキセルが選択された。
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図　全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線

本剤が投与された１３５例中（日本人１４例を含む）、１３１例（９７．０％）に副作用が認められた。主な副作用（３０％以上）は、高リン血症１０６例（７８．５％）、下痢７４例（５４．８％）、口内炎６２例（４５．９％）、口内乾燥５２例（３８．５％）及び手掌・足底発赤知覚不全症候群４１例（３０．４％）であった。

１８．１　作用機序
エルダフィチニブは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）のチロシンキナーゼ活性を阻害する低分子化合物である。エルダフィチニブは、変異型ＦＧＦＲ３（Ｓ２４９Ｃ等）、ＦＧＦＲ３融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流シグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
エルダフィチニブは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ＦＧＦＲ融合遺伝子を有するヒト膀胱がん由来ＲＴ－４及びＲＴ－１１２細胞株に対して増殖抑制作用を示した。また、ｉｎ　ｖｉｖｏ試験では、ＲＴ－１１２細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

ヤンセンファーマ

販売会社