イブトロジーカプセル２００ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　本剤の投与により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った例が報告されているので、初期症状（息切れ、咳嗽、発熱等の有無）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、十分に観察すること（異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと）。また、治療初期は入院又はそれに準じる管理の下で、間質性肺疾患等の重大な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔８．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．２．　本剤の術前・術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはタレトレクチニブとして１日１回６００ｍｇを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　食後に本剤を投与した場合、本剤のＣｍａｘ上昇及びＡＵＣ上昇するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の前後２時間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。
７．２．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．３．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。
［減量する場合の投与量］
１）．　通常投与量：６００ｍｇ１日１回。
２）．　１段階減量：４００ｍｇ１日１回。
３）．　２段階減量：２００ｍｇ１日１回。
４）．　中止：２００ｍｇ１日１回で忍容不能な場合、投与を中止する。
［休薬・減量・中止の基準］
１）．　肝機能障害〔１１．１．１参照〕：
①．　Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ増加又はＧｒａｄｅ３のＡＬＴ増加：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する（ａ．６週間以内に回復した場合は減量して投与を再開できる、ｂ．６週間以内に回復しない場合は投与を中止する）。
②．　Ｇｒａｄｅ４のＡＳＴ増加又はＧｒａｄｅ４のＡＬＴ増加：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する（ａ．６週間以内に回復した場合は減量して投与を再開できる、ｂ．６週間以内に回復しない場合は投与を中止する、ｃ．再発した場合は投与を中止する）。
③．　ＡＳＴが基準値上限の３倍以上かつ血清総ビリルビンが基準値上限の２倍以上又はＡＬＴが基準値上限の３倍以上かつ血清総ビリルビンが基準値上限の２倍以上：投与を中止する。
２）．　間質性肺疾患〔１１．１．２参照〕：
①．　Ｇｒａｄｅ１の間質性肺疾患：ベースラインに回復するまで休薬する（ａ．６週間以内に回復した場合は同じ用量で投与を再開できる、ｂ．６週間以内に回復しない場合は投与を中止する、ｃ．再発した場合は投与を中止する）。
②．　Ｇｒａｄｅ２～４の間質性肺疾患：投与を中止する。
３）．　ＱＴ間隔延長〔１１．１．３参照〕：
①．　Ｇｒａｄｅ２のＱＴ間隔延長：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する（同じ用量で投与を再開できる）。
②．　Ｇｒａｄｅ３のＱＴ間隔延長：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する（減量して投与を再開できる）。
③．　Ｇｒａｄｅ４のＱＴ間隔延長：投与を中止する。
４）．　前記以外の副作用：
①．　Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する（ａ．同じ用量又は減量して投与を再開できる、ｂ．Ｇｒａｄｅ３以上の再発が認められた場合は減量して投与を再開又は投与を中止する）。
②．　Ｇｒａｄｅ４の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する（ａ．患者の状態により、減量して投与を再開又は投与を中止する、ｂ．再発した場合は投与を中止する）。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．５．０に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　肝不全、肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
８．２．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、咳嗽、発熱等の有無）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、十分に観察すること。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．３．　ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心電図及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、患者の状態を十分に確認すること（また、必要に応じて、電解質を補正すること）〔９．１．２、１０．２、１１．１．３参照〕。
９．１．１．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が発現又は悪化するおそれがある〔８．３、１０．２、１１．１．３参照〕。
９．３．１．　中等度以上の肝機能障害のある患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある（中等度以上（総ビリルビン値が基準値上限の１．５倍超）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後３週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後３週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は、主にＣＹＰ３Ａによって代謝される。また、ＣＹＰ１Ａ２に対して誘導作用を示し、ＣＹＰ２Ｄ６、ＢＣＲＰ、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋに対して阻害作用を示す。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、エリスロマイシン、フルコナゾール等）、グレープフルーツジュース〔１６．７．１、１６．７．４参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、やむを得ず併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）〔１６．７．２、１６．７．４参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
３）．　プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム等）、Ｈ２受容体拮抗剤（ファモチジン、シメチジン等）〔１６．７．３参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
４）．　制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等）［本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、本剤との投与間隔を２時間以上あけて投与すること（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
５）．　ＣＹＰ１Ａ２の基質となる薬剤（カフェイン、テオフィリン、チザニジン等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ１Ａ２誘導作用を有するため、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
６）．　ＣＹＰ２Ｄ６の基質となる薬剤（デキストロメトルファン、イミプラミン、アミトリプチリン等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有するため、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
７）．　ＢＣＲＰの基質となる薬剤（ロスバスタチン、サラゾスルファピリジン、イマチニブ等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＢＣＲＰ阻害作用
を有するため、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
８）．　ＭＡＴＥ１の基質となる薬剤及びＭＡＴＥ２－Ｋの基質となる薬剤（メトホルミン、プロカインアミド、シメチジン等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋ阻害作用を有するため、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
９）．　ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（クラリスロマイシン、ハロペリドール、メサドン等）〔８．３、９．１．２、１１．１．３参照〕［ＱＴ間隔延長作用を増強するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察すること（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝不全（０．３％）、肝機能障害（１３．４％）〔７．３、８．１参照〕。
１１．１．２．　間質性肺疾患（１．８％）〔１．２、７．３、８．２、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　ＱＴ間隔延長（１９．１％）〔７．３、８．３、９．１．２、１０．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　胃腸障害：（１０％以上）下痢（６０．８％）、悪心（４４．４％）、嘔吐（４１．９％）、便秘、腹痛、（１～１０％未満）胃食道逆流性疾患、消化不良、腹部膨満、口内乾燥、鼓腸、胃腸障害、口内炎、嚥下障害、（１％未満）胃炎、消化管運動障害。
２）．　代謝及び栄養障害：（１０％以上）食欲減退、高コレステロール血症、高尿酸血症、高トリグリセリド血症、（１～１０％未満）低アルブミン血症、低カリウム血症、高脂血症、高血糖、低カルシウム血症、低ナトリウム血症。
３）．　神経系障害：（１０％以上）末梢性ニューロパチー、味覚異常、めまい、（１～１０％未満）頭痛、（１％未満）注意力障害、神経毒性。
４）．　皮膚及び皮下組織障害：（１０％以上）発疹、（１～１０％未満）皮膚そう痒症、皮膚乾燥、皮膚色素沈着障害、皮膚色素過剰、ざ瘡様皮膚炎、皮膚疼痛、光線過敏性反応、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚炎、（１％未満）爪障害、多汗症、皮膚剥脱、皮膚亀裂、薬疹、斑状出血、紅斑、蕁麻疹。
５）．　血液及びリンパ系障害：（１０％以上）貧血（３２．２％）、好中球数減少、白血球数減少、（１～１０％未満）リンパ球数減少、血小板数減少、白血球数増加、血小板数増加、好中球数増加。
６）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１～１０％未満）筋肉痛、関節痛、筋力低下、四肢痛、背部痛、（１％未満）筋骨格硬直。
７）．　心臓障害：（１～１０％未満）徐脈、上室性期外収縮、洞性頻脈、（１％未満）心房頻脈、第一度房室ブロック、洞性不整脈、動悸、心室性期外収縮。
８）．　腎臓及び尿路障害：（１０％以上）血中クレアチニン増加、蛋白尿、（１～１０％未満）血尿、尿中蛋白陽性、血中尿素増加、尿中白血球陽性、アルブミン尿、（１％未満）排尿困難。
９）．　肝胆道系障害：（１０％以上）ＡＳＴ増加（６９．６％）、ＡＬＴ増加（６６．６％）、血中ビリルビン増加、γ－ＧＴＰ上昇、（１～１０％未満）血中ＡＬＰ増加、血中ＬＤＨ増加、（１％未満）胆嚢炎、肝損傷。
１０）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１～１０％未満）咳嗽、呼吸困難、（１％未満）発声障害、口腔咽頭不快感、喀血、しゃっくり、胸水、喘鳴。
１１）．　眼障害：（１～１０％未満）霧視、（１％未満）白内障、眼球乾燥症。
１２）．　感染症及び寄生虫症：（１～１０％未満）尿路感染、肺炎、（１％未満）上気道感染、咽頭炎。
１３）．　血管障害：（１～１０％未満）高血圧、低血圧。
１４）．　精神障害：（１～１０％未満）不眠症。
１５）．　耳及び迷路障害：（１～１０％未満）耳鳴。
１６）．　その他：（１０％以上）疲労、血中ＣＰＫ増加、（１～１０％未満）体重減少、浮腫、倦怠感、体重増加、発熱、疼痛、胸部不快感、（１％未満）腋窩痛、胸痛、インフルエンザ様疾患、非心臓性胸痛。
副作用の発現頻度は、Ｇ２０８試験コホート１～５における本剤６００ｍｇ１日１回投与群の患者（１５９例）及びＣ２０３試験における本剤６００ｍｇ１日１回投与群の患者（１７０例）を集計対象とした。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で臨床曝露量（６００ｍｇ１日１回）の約０．９倍に相当する量で胎仔骨格異常（胎仔骨盤骨化異常）が認められており、また、動物実験（ウサギ）において臨床曝露量（６００ｍｇ１日１回）の約０．０３倍に相当する量で母動物死亡及び流産が認められている）〔９．４．１、９．４．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　湿気を避けるため、乾燥剤を同封したボトル包装品のまま患者に交付すること。
１４．１．２．　湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓するよう患者に指導すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ光毒性試験陽性結果が得られた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
ＲＯＳ１融合遺伝子を有する日本人非小細胞肺癌患者に本剤を空腹時１日１回連日２１日間反復投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを次に示す。
血漿中濃度推移（２１日反復投与の１日目）

血漿中濃度推移（２１日反復投与の１５日目）

薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人３２例に本剤４００ｍｇ注２）を空腹時及び食後（高脂肪、高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるタレトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ１．４７及び１．４９であった（外国人データ）。
進行固形癌患者１１例に本剤４００ｍｇ注２）を空腹時及び食後（低脂肪、低カロリー標準食）に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるタレトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ１．４５及び１．２３であった（外国人データ）。［７．１参照］
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
母集団薬物動態解析により、タレトレクチニブの定常状態での見かけの分布容積（Ｖｓｓ／Ｆ）は９８２０Ｌと推定された。
１６．３．２　タンパク結合率
タレトレクチニブのヒト血漿タンパク結合率は９２．６～９６．５％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
ＣＹＰ３Ａがタレトレクチニブの代謝に関与する主要な酵素である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康成人８例に１４Ｃ標識－タレトレクチニブ２００ｍｇ注２）を単回経口投与したとき、血漿中には主にＭ３４８（Ｎ－脱アルキル化、Ｏ－脱アルキル化体のＮ－アセチル化硫酸抱合体）、未変化体及びＭ３０６（Ｎ－脱アルキル化、Ｏ－脱アルキル化体の硫酸抱合体）が検出された（血漿中総放射能のＡＵＣ０－３３６ｈに対する割合は、それぞれ４０．７、２３．２及び１６．４％）（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人８例に１４Ｃ標識－タレトレクチニブ２００ｍｇ注２）を単回経口投与したとき、糞中には７５．１％、尿中には１１．１％の放射能が排泄された。糞中に排泄されたＭ４２１（水酸化体）及び未変化体の割合は、投与量のそれぞれ３０．７及び１５．３％であり、尿中に排泄された未変化体の割合は投与量の２．８８％であった。また、タレトレクチニブの終末相の半減期は９７．９時間であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
母集団薬物動態解析により、腎機能が正常な患者（３０５例）、軽度の腎機能障害患者（８４例）及び中等度の腎機能障害患者注３）（１６例）の定常状態におけるタレトレクチニブの平均血漿中濃度（幾何平均値）は、それぞれ４９５、４７２及び３７８ｎｇ／ｍＬと推定された。
注３）ｅＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）が９０以上では正常、６０以上９０未満では軽度、３０以上６０未満では中等度と分類
１６．６．２　肝機能障害患者
母集団薬物動態解析により、肝機能が正常な患者（３１９例）及び軽度の肝機能障害患者注４）（８６例）の定常状態におけるタレトレクチニブの平均血漿中濃度（幾何平均値）は、それぞれ４８２及び４９４ｎｇ／ｍＬと推定された。［９．３．１参照］
注４）ＮＣＩ－ＯＤＷＧ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ－Ｏｒｇａｎ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ）基準による分類
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　イトラコナゾール
健康成人２７例に、強いＣＹＰ３Ａ阻害剤であるイトラコナゾール２００ｍｇを１日１回反復投与し、本剤２００ｍｇ注２）を単回投与したとき、タレトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［９０％信頼区間（ＣＩ）］は、それぞれ１．７６［１．６２，１．９１］及び３．２８［２．９７，３．６３］であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　リファンピシン
健康成人２７例に、強いＣＹＰ３Ａ誘導剤であるリファンピシン６００ｍｇを１日１回反復投与し、本剤２００ｍｇ注２）を単回投与したとき、タレトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［９０％ＣＩ］は、それぞれ０．５８［０．５０，０．６７］及び０．１４［０．１３，０．１５］であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　オメプラゾール
健康成人２２例に、プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール４０ｍｇを１日１回反復投与し、本剤４００ｍｇ注２）を単回投与したとき、タレトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［９０％ＣＩ］は、それぞれ０．３５［０．２９，０．４２］及び０．６０［０．５３，０．６７］であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション
（１）フルコナゾール、ベラパミル
中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤であるフルコナゾール又はベラパミルの併用が本剤６００ｍｇ単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、タレトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）は、それぞれフルコナゾール併用で１．２４及び１．９１、ベラパミル併用で１．５１及び２．６４と推定された。［１０．２参照］
（２）エファビレンツ
中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤であるエファビレンツの併用が本剤６００ｍｇ単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、タレトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）は、それぞれ０．６０及び０．３４と推定された。［１０．２参照］
（３）デキサメタゾン
弱いＣＹＰ３Ａ誘導剤であるデキサメタゾンの併用が本剤６００ｍｇ単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、タレトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）は、それぞれ０．８３及び０．６４と推定された。［１０．２参照］
（４）カフェイン
本剤６００ｍｇをＣＹＰ１Ａ２基質であるカフェインと併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用投与時にカフェインの血中濃度が低下する可能性が示唆された。［１０．２参照］
（５）デキストロメトルファン、ロスバスタチン、メトホルミン
本剤６００ｍｇをＣＹＰ２Ｄ６基質であるデキストロメトルファン、ＢＣＲＰ基質であるロスバスタチン、又はＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋ基質であるメトホルミンと併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用投与時にデキストロメトルファン、ロスバスタチン又はメトホルミンの血中濃度が上昇する可能性が示唆された。［１０．２参照］
１６．７．５　その他
（１）健康成人１３例に本剤６００ｍｇを単回投与（１１日目）し、Ｐ－ｇｐ基質であるジゴキシン０．２５ｍｇを単回投与（１及び１１日目）したとき、ジゴキシンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［９０％ＣＩ］は、それぞれ１．１８［０．９８，１．４３］及び１．１２［１．０４，１．２２］であった（外国人データ）。
（２）タレトレクチニブはＰ－ｇｐの基質である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注２）本剤の承認用法用量は６００ｍｇを１日１回経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩ相臨床試験（ＡＢ－１０６－Ｇ２０８試験／ＴＲＵＳＴ－ＩＩ）
ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者及びその他の固形癌患者を対象とした国際共同第ＩＩ相臨床試験において、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者１０５例（ＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＯＳ１　ＴＫＩ）未治療群５５例（うち日本人１４例）及び、ＲＯＳ１　ＴＫＩ既治療群注５）５０例（うち日本人１１例））に本剤６００ｍｇを１日１回投与した。有効性の解析対象とされた１０１例（ＲＯＳ１　ＴＫＩ未治療群５４例（うち日本人１４例）、ＲＯＳ１　ＴＫＩ既治療群４７例（うち日本人１０例））における、主要評価項目とされたＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく独立評価委員会判定による奏効率の結果を次表に示す。（２０２４年６月７日カットオフ）
有効性
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注５）１つのＲＯＳ１　ＴＫＩによる前治療歴のある患者。なお、ＲＯＳ１　ＴＫＩ以外の化学療法歴は１つ以下の患者が対象とされた。
副作用発現頻度は９８．１％（１０３／１０５例）であった。主な副作用は、ＡＳＴ増加７４．３％（７８／１０５例）、ＡＬＴ増加７３．３％（７７／１０５例）、下痢５２．４％（５５／１０５例）、悪心３９．０％（４１／１０５例）、嘔吐２５．７％（２７／１０５例）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩ相臨床試験（ＡＢ－１０６－Ｃ２０３試験／ＴＲＵＳＴ－Ｉ）
ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者注６）を対象とした海外第ＩＩ相臨床試験において、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者１７３例注７）（ＲＯＳ１　ＴＫＩ未治療群１０６例及びＲＯＳ１　ＴＫＩ既治療群６７例）に本剤６００ｍｇを１日１回投与した。ステージ２パート２の有効性の解析対象とされた１０４例（ＲＯＳ１　ＴＫＩ未治療群６０例、ＲＯＳ１　ＴＫＩ既治療群４４例）における、主要評価項目とされたＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく独立評価委員会判定による奏効率の結果を次表に示す。（２０２４年６月７日カットオフ）
有効性
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注６）クリゾチニブ以外のＲＯＳ１　ＴＫＩの治療歴がある患者は除外され、ＲＯＳ１　ＴＫＩ以外の化学療法歴は２つ以下の患者が対象とされた。
注７）本剤の第ＩＩ相試験以降の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することを目的としたステージ１において４００ｍｇ１日１回投与群に組み入れられ、ＲＰ２Ｄ決定後に本剤６００ｍｇ１日１回投与に増量された患者（３例）を含む。副作用発現頻度は当該症例を除いて集計した。
副作用発現頻度は１００％（１７０／１７０例）であった。主な副作用は、ＡＳＴ増加７５．３％（１２８／１７０例）、下痢６９．４％（１１８／１７０例）、ＡＬＴ増加６７．６％（１１５／１７０例）、嘔吐５２．９％（９０／１７０例）、貧血４８．２％（８２／１７０例）、悪心４０．６％（６９／１７０例）、血中ビリルビン増加２５．９％（４４／１７０例）、好中球数減少２５．９％（４４／１７０例）、白血球数減少２５．３％（４３／１７０例）、肝機能異常２４．１％（４１／１７０例）、心電図ＱＴ延長２２．９％（３９／１７０例）、血中クレアチニン増加２０．６％（３５／１７０例）、蛋白尿２０．０％（３４／１７０例）であった。

１８．１　作用機序
タレトレクチニブは、ＲＯＳ１等に対するチロシンキナーゼ阻害剤であり、ＲＯＳ１融合タンパク等のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍作用
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
タレトレクチニブは、他のＲＯＳ１　ＴＫＩに耐性となったＧ２０３２Ｒ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ等の変異を有する又は有しないＲＯＳ１融合タンパクを発現させたマウスｐｒｏ－Ｂ細胞由来Ｂａ／Ｆ３細胞株等に対して増殖抑制作用を示した。
１８．２．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ
タレトレクチニブは、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合遺伝子を有する非小細胞肺癌患者由来ＣＴＧ－０８４８腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、タレトレクチニブは、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合遺伝子を有する非小細胞肺癌患者由来ＬＵ－０１－０４１４腫瘍細胞を頭蓋内に移植したヌードマウスにおいて、生存期間の延長を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤＠湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓するよう患者に指導する。

分割：不可

粉砕：不可

抗悪性腫瘍剤＠湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓するよう患者に指導する。

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日本化薬

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