ロイナーゼ注用１００００

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　急性白血病（慢性白血病の急性転化例を含む）。
２）．　悪性リンパ腫。

用法・用量

（静脈内投与）通常、１日量体重１ｋｇあたり５０～２００Ｋ単位を連日または隔日に点滴で静脈内に注入する。
年齢、全身状態により適宜増減する。
（筋肉内投与）通常、１日１回体表面積１㎡あたり１００００Ｋ単位を週３回、または１日１回体表面積１㎡あたり２５０００Ｋ単位を週１回、筋肉内に注入する。なお、患者の状態により適宜減ずる。

生殖能を有する者

８．１．　重篤な凝固異常が起こることがあるので、投与中は頻回にフィブリノーゲン、プラスミノーゲン、ＡＴ－３、プロテインＣ等の検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。
８．２．　骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。また使用
が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと〔９．１．２、９．１．３、１１．１．７参照〕。
８．３．　感染症の発現又は感染症悪化、出血傾向の発現又は出血傾向悪化に十分注意すること。
８．４．　ショックがあらわれるおそれがあるので、本剤投与に先立って皮内反応試験を実施することが望ましい〔１１．１．１、１４．２．１参照〕。
８．５．　急性白血病及び悪性リンパ腫に本剤の筋肉内投与を行う際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：Ｌ－アスパラギナーゼ（急性白血病及び悪性リンパ腫の筋肉内注射に関する用法・用量の追加）」等）を熟読すること。
９．１．１．　膵炎又は膵炎の既往のある患者：膵炎が再発したり悪化するおそれがある〔１１．１．３参照〕。
９．１．２．　骨髄機能抑制のある患者：骨髄機能をより強く抑制するおそれがある〔８．２、１１．１．７参照〕。
９．１．３．　感染症を合併している患者：骨髄機能抑制により感染症を悪化させるおそれがある〔８．２、１１．１．７、１１．１．８参照〕。
９．１．４．　水痘患者：致命的全身障害があらわれるおそれがある。
腎機能障害患者：高窒素血症があらわれることがある。
肝機能障害患者：高アンモニア血症があらわれやすい〔１１．１．４、１１．１．６参照〕。
９．４．１．　小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
９．４．２．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：じん麻疹、血管浮腫、悪寒、嘔吐、呼吸困難、意識混濁、痙攣、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。
１１．１．２．　重篤な凝固異常（頻度不明）：脳出血、脳梗塞、肺出血等の重篤な凝固異常（フィブリノーゲン減少、プロトロンビン減少、プラスミノーゲン減少、ＡＴ－３減少、プロテインＣ減少等）があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．３．　重篤な急性膵炎（頻度不明）：腹痛、嘔吐、アミラーゼ上昇等の膵酵素上昇等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
また、膵内分泌機能障害（膵ランゲルハンス島炎）による糖尿病があらわれることがあるので、口渇感、多飲多尿等の症状があらわれた場合には休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．１参照〕。
１１．１．４．　意識障害を伴う高アンモニア血症（頻度不明）〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１１．１．５．　中枢神経系障害（頻度不明）：脳症（可逆性後白質脳症症候群を含む）、昏睡、意識障害、見当識障害等があらわれることがある。なお、広範な脳器質的障害を来し、死亡した症例がある。
１１．１．６．　重篤な肝障害（頻度不明）：肝不全等の重篤な肝障害があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１１．１．７．　骨髄抑制（頻度不明）〔８．２、９．１．２、９．１．３参照〕。
１１．１．８．　重度の感染症（頻度不明）：肺炎、敗血症等の重度感染症があらわれることがある〔９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（５％以上）発疹。
２）．　肝臓：（５％以上）脂肪肝、（頻度不明）肝機能障害。
３）．　腎臓：（０．１～５％未満）浮腫、高窒素血症、（頻度不明）蛋白尿、利尿不全。
４）．　消化器：（５％以上）食欲不振、悪心、嘔吐、下痢。
５）．　精神神経系：（５％以上）倦怠感、（０．１～５％未満）傾眠、不安、頭痛。
６）．　投与部位：（頻度不明）投与部位反応（硬結、疼痛、出血、血腫、膿瘍等）。
７）．　その他：（５％以上）発熱、（頻度不明）血管痛、耐糖能異常、高脂血症、唾液腺炎、耳下腺炎。
発現頻度は副作用頻度調査を含む。

高齢者

用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、特に肝障害があらわれやすい）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（マウス及びラット）で脳ヘルニア、胸椎異常及び肋骨異常、化骨化遅延等が報告されている）〔９．４．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

副作用の発現に特に注意すること。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　静脈内投与時は、最初に２～５ｍＬの日局注射用水により溶解し、その溶液を更に補液で２００～５００ｍＬに希釈して使用すること。
１４．１．２．　筋肉内投与時は、本剤５０００Ｋ単位あたり日局注射用水又は５％ブドウ糖液０．５～１．０ｍＬに溶解すること。
１４．１．３．　日局生理食塩液で直接溶解すると塩析のため白濁することがあるので、日局生理食塩液での溶解は避けること。
１４．２．　薬剤投与前の注意１４．２．１．　皮内反応試験：本剤５０００Ｋ単位を日局注射用水２ｍＬで溶解後、日局生理食塩液にて全量５ｍＬとする。このうち０．１ｍＬを注射筒で分取し、日局生理食塩液で全量１ｍＬとした後、この０．１ｍＬを皮内注射する（投与量：１０Ｋ単位）。皮内注射後１５～３０分間異常がないことを確認すること〔８．４参照〕。
１４．３．　薬剤投与時の注意１４．３．１．　過去に抗生物質等の筋肉内注射により、筋拘縮症が発現したとの事例が報告されているので、筋肉内注射にあたっては、組織・神経などへの影響を避けるため、次記の点に注意すること。
・　筋肉内注射時同一部位への反復注射は行わないこと。特に乳児、幼児、小児には注意すること。
・　筋肉内注射時神経走行部位を避けること。
・　注射針を刺入したとき、神経に当たったと思われるような激痛を訴えた場合は直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。
・　筋肉内注射時、注射器の内筒を軽くひき、血液の逆流がないことを確かめて注射すること。
・　筋肉内注射時、本剤の投与液量及び患者の状態を考慮した上で、必要に応じて複数箇所へ分割投与すること。
１４．３．２．　溶解後速やかに使用すること。
１４．４．　その他本剤は諸外国で製造・使用されている他のＬ－アスパラギナーゼ製剤に比べ生体内活性が高いとの報告があるので、海外の治療法を参考に使用する場合には、投与量に留意すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
リンパ肉腫患者にＬ‐アスパラギナーゼ１回量１１０００Ｋ単位（２００Ｋ単位／ｋｇ）を６日間連続静脈内投与したときの血中濃度推移は次のとおりであった。
リンパ肉腫患者に連続静脈内投与したときの血中濃度推移

１６．３　分布
１６．３．１　組織移行性
ラットにＬ‐アスパラギナーゼ２５００Ｋ単位／ｋｇを静脈内投与したとき、投与１５分後の主要組織内濃度は肝臓＞脾臓＞肺＞腎臓＞胃＞小腸の順であった。
１６．５　排泄
ラットにＬ‐アスパラギナーゼを大量（５００００又は１０００００Ｋ単位／ｋｇ）静脈内投与したとき、投与後２４時間以内の尿に投与量の０．０１４～０．０３２％しか回収されず、尿中へ活性体のまま排泄されることは極めて少ない。なお、少量投与では尿中に活性は検出されなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験
国内３６施設において、主として造血器腫瘍を対象に行われた臨床試験の成績概要は次のとおりである。なお、効果判定には木村らの急性白血病の治療効果判定基準、悪性リンパ腫の治療効果判定基準及び施設毎の判定基準に基づき、完全寛解例、部分寛解例を有効例として算出した。
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１８．１　作用機序
血中のＬ‐アスパラギンを分解し、アスパラギン要求性腫瘍細胞を栄養欠乏状態にすることにより抗腫瘍効果を発揮する。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　抗腫瘍性
マウスのリンパ芽球腫Ｌ５１７８Ｙ、マウスのリンパ腫６Ｃ３ＨＥＤ、ラットの肉腫Ｗａｌｋｅｒ２５６等に抗腫瘍性を示した。

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協和キリン

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