フェソロデックス筋注２５０ｍｇ

禁忌

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．２．　授乳婦〔９．６授乳婦の項参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

乳癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の使用開始にあたっては、原則としてホルモン受容体の発現の有無を確認し、ホルモン受容体が陰性と判断された場合には本剤を使用しないこと。
５．２．　本剤の術前・術後薬物療法としての有効性及び安全性は確立していない。
５．３．　臨床試験に組み入れられた患者のＨＥＲ２の発現状況等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．３－１７．１．５参照〕。

用法・用量

通常、成人には本剤２筒（フルベストラントとして５００ｍｇ含有）を、初回、２週後、４週後、その後４週ごとに１回、左右の臀部に１筒ずつ筋肉内投与する。なお、閉経前乳癌に対しては、ＬＨ－ＲＨアゴニスト投与下で他の抗悪性腫瘍剤と併用すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１回の投与で本剤２筒を一側の臀部に投与しないこと。
７．２．　硬結に至ることがあるので、注射部位を毎回変更するなど十分注意して投与すること〔１１．２参照〕。
７．３．　併用する他の抗悪性腫瘍剤については、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で選択すること〔１７．１．４、１７．１．５参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　本剤の特性ならびに使用経験がないことを考慮して、ＬＨ－ＲＨアゴニスト投与下での他の抗悪性腫瘍剤との併用療法を除き閉経前患者への使用は避けること。
８．２．　本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。
９．２．１．　重度の腎機能障害のある患者：重度腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。
９．３．１．　肝機能障害のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある。なお、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣの肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後２年間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害（４．２％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
１１．１．２．　血栓塞栓症（０．７％）：肺塞栓症（０．４％）、深部静脈血栓症（０．４％）、血栓性静脈炎（頻度不明）等があらわれることがある。
１１．１．３．　注射部位壊死、注射部位潰瘍（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　注射部位：（１０％以上）注射部位反応（硬結、疼痛、出血、血腫、膿瘍等）、（頻度不明）坐骨神経痛。
２）．　消化器：（１～１０％未満）悪心、下痢、（１％未満）おくび、便秘、消化不良、嘔吐、（頻度不明）鼓腸放屁、腹部膨満、嚥下障害、流涎過多、腹痛。
３）．　精神神経系：（１～１０％未満）頭痛、めまい、感覚異常、不眠症、（１％未満）適応障害、気分変調。
４）．　血管障害：（１０％以上）ほてり、（頻度不明）血腫。
５）．　循環器：（１％未満）高血圧、（頻度不明）狭心症。
６）．　筋骨格系：（１～１０％未満）背部痛、筋肉痛、関節痛、筋骨格痛、骨痛、（１％未満）筋骨格硬直、筋力低下、骨粗鬆症、（頻度不明）骨折、重感。
７）．　皮膚：（１～１０％未満）発疹、皮膚そう痒症、脱毛症、（１％未満）多汗症、（頻度不明）爪痛。
８）．　過敏症：（１～１０％未満）過敏反応（蕁麻疹等）。
９）．　全身：（１～１０％未満）無力症、浮腫、（１％未満）発熱。
１０）．　呼吸器：（１％未満）呼吸困難、（頻度不明）咳嗽、鼻出血、間質性肺疾患。
１１）．　代謝及び栄養障害：（１～１０％未満）食欲不振、（１％未満）高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、（頻度不明）高血糖。
１２）．　生殖器：（１％未満）卵巣腫大、乳房不快感、腟出血、（頻度不明）乳房痛、外陰腟そう痒症。
１３）．　血液：（１％未満）貧血、血小板数減少。
１４）．　その他：（１％未満）白内障、耳不快感、（頻度不明）尿路感染、インフルエンザ様疾患、インフルエンザ、腋窩痛、非心臓性胸痛、眼乾燥、腟感染、胆石症。
国内第１／２相試験及び内分泌療法未治療の閉経後乳癌患者を対象とした国際共同第３相試験の合算により算出した。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット及びウサギ）において、胎仔着床後死亡率高値、胎仔体重低値及び胎仔骨格異常、母動物において妊娠維持障害及び分娩障害等の生殖毒性が認められている）〔２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳婦には投与しないこと（動物実験（ラット）において乳汁移行が認められており、母体の乳汁中薬物濃度が血漿中濃度よりも高く検出されている、また、動物実験（ラット）で授乳期に本剤を投与した場合、出生仔生存率低値等が認められている）〔２．２参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の使用方法：本剤はディスポーザブル注射針刺との接続を適切に実施するために、使用前に末尾掲載の「使用時の注意」を確認すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　筋肉内注射にのみ使用すること。
１４．２．２．　１回の投与でシリンジ内の全量を投与すること。
１４．２．３．　注射は、１－２分かけて緩徐に行うことが望ましい。
１４．２．４．　坐骨神経等の重要な神経に近接する臀部背側にやむを得ず投与する場合は、神経の損傷に注意すること。
２０．１．　凍結を避けて保存すること。
２０．２．　外箱開封後は遮光して保存すること。
２０．３．　本剤は無菌製剤であるため、使用時まで開封しないこと。
２０．４．　シリンジに破損等の異常が認められるときは使用しないこと。
２０．５．　シリンジが破損するおそれがあるため、強い衝撃を避けること。
２０．６．　開封後は直ちに使用し、残液は廃棄すること。また、シリンジの再滅菌・再使用はしないこと。
２０．７．　火気に近づけないこと。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラットの２年間筋肉内投与がん原性試験で、卵巣良性顆粒膜細胞腫の発生増加が１０ｍｇ／ｂｏｄｙ／回（１５日ごと）群において認められた。マウスの２年間経口投与がん原性試験では、卵巣性索間質腫瘍（卵巣良性性索間質腫瘍及び卵巣悪性性索間質腫瘍）の発生増加が１５０及び５００ｍｇ／ｋｇ／日投与群において認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
閉経後健康女性に本剤２５～２５０ｍｇ注）を単回筋肉内投与したときの血漿中フルベストラント濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。単回投与後２～９日にＣｍａｘが認められ、その後は二相性の消失を示して、半減期は３５～３８日であった。また、血漿中濃度は投与量にほぼ比例して増加した。
血漿中フルベストラント濃度推移
（算術平均値±標準偏差、ｎ＝５）

フルベストラントの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
閉経後乳癌患者２４例に本剤１回５００ｍｇを反復筋肉内投与（初回、２週後、４週後、その後４週ごとに１回）し、得られた１４０時点の血漿中フルベストラント濃度を基に一次吸収を伴う２‐コンパートメントモデルによる母集団薬物動態解析を実施して薬物動態パラメータを推定した（次表）。投与１カ月目のＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ及びＡＵＣ０－τは投与３カ月目と比べて高いか同程度であり、投与１カ月目で定常状態に達していると考えられた。
閉経後乳癌患者におけるフルベストラントの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
閉経後健康女性６例にフルベストラント１０ｍｇ注）を静脈内投与したときの分布容積（Ｖｓｓ）は４．１±１．６Ｌ／ｋｇであった（外国人のデータ）。フルベストラント（１０μｇ／ｍＬ）のｉｎ　ｖｉｔｒｏ血漿蛋白結合率は９８．８％であり、主な結合蛋白はリポ蛋白であった。
１６．４　代謝
糞中代謝物の分析結果から、主な代謝経路はスルホン体への酸化、１７‐酸化、硫酸抱合化及びグルクロン酸抱合化であると考えられた（外国人のデータ）。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝試験において、フルベストラントのスルホン体への代謝に関与する主なＰ４５０分子種はＣＹＰ３Ａ４であった。
１６．５　排泄
健康成人７例（男性４例、閉経後女性３例）に１４Ｃ‐フルベストラント１８ｍｇ注）を単回筋肉内投与（本剤とは異なる速放性製剤）したところ、投与後２１日目までに、放射能の９１．１％が糞中に、０．６％が尿中に排泄された（外国人のデータ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害
閉経後乳癌患者において、フルベストラントの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）とクレアチニンクリアランス（ＣＬＣＲ）との間に明らかな相関関係は認められず、ＣＬＣＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ以上の範囲ではフルベストラントの体内動態は腎機能障害の影響を受けないと考えられた（外国人のデータ）。［９．２参照］
１６．６．２　肝機能障害
健康成人、並びにＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＡ及びＢの肝機能障害患者各７例にフルベストラント１００ｍｇ（本剤とは異なる速放性製剤）注）を単回筋肉内投与したとき、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ａ群及びＢ群のＡＵＣ０－ｔは、それぞれ健康成人群の１．２倍及び１．８倍高値であり、肝機能障害の影響によってフルベストラントの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）はそれぞれ健康成人群の８３％及び６０％に低下した。なお、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＣの肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない（外国人のデータ）。
母集団薬物動態モデルによるシミュレーションの結果、肝機能障害のない患者への５００ｍｇ投与との比較において、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＢの肝機能障害患者への本剤５００ｍｇ反復筋肉内投与６カ月目のＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ及びＡＵＣ０－τは１．３～１．７倍に上昇し、１回投与量を２５０ｍｇに減量した場合は６５～８５％に低下した。［９．３参照］
注）本剤の承認用量及び用法は「本剤２筒（フルベストラントとして５００ｍｇ）を２週ごとに１回、４週以降は４週ごとに１回筋肉内投与」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
内分泌療法既治療の、エストロゲン受容体陽性の閉経後転移性又は再発乳癌患者を対象とした第ＩＩ相試験において、主要評価項目である奏効率は、ＳＤ投与注１）群１１．１％（５／４５例）、ＬＤ投与注２）群１７．６％（９／５１例）、ＨＤ投与注３）群１０．６％（５／４７例）であった。
注１）ＳＤ（Ｓｔａｎｄａｒｄ　ｄｏｓｅ）投与：本剤２５０ｍｇを４週ごとに筋肉内投与
注２）ＬＤ（Ｌｏａｄｉｎｇ　ｄｏｓｅ）投与：本剤５００ｍｇを初回、本剤２５０ｍｇを２週後、４週後、その後４週ごとに筋肉内投与
注３）ＨＤ（Ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ）投与：本剤５００ｍｇを初回、２週後、４週後、その後４週ごとに筋肉内投与（本邦における承認用法・用量）
ＨＤ投与群で安全性評価対象症例４６例中２９例（６３．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位疼痛１３例（２８．３％）、注射部位硬結１０例（２１．７％）及びほてり７例（１５．２％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
内分泌療法既治療の、エストロゲン受容体陽性の閉経後転移性又は再発乳癌患者を対象とした第ＩＩＩ相試験において、主要評価項目である、ＲＥＣＩＳＴ基準に基づく増悪又は増悪を伴わない死亡までの期間（Ｔｉｍｅ　ｔｏ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ＴＴＰ）の中央値は、ＨＤ投与群（３６２例）で６．５カ月、ＳＤ投与群（３７４例）で５．５カ月であり、ＳＤ投与群に対するＨＤ投与群の優越性が検証された（ハザード比０．８０（９５％信頼区間：０．６８～０．９４）、ｐ＝０．００６）。
ＨＤ投与群で安全性評価対象症例３６１例中９６例（２６．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位疼痛２７例（７．５％）、ほてり２３例（６．４％）及び悪心２０例（５．５％）であった。
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＦＡＬＣＯＮ試験）
内分泌療法未治療の、ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性の閉経後局所進行性又は転移性乳癌患者を対象に、本剤５００ｍｇ（ＨＤ投与）をアナストロゾール１ｍｇ／日と比較する第ＩＩＩ相試験を実施した（無作為化例数４６２例、日本人３１例を含む）。その結果、主要評価項目である無増悪生存期間（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ‐ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＰＦＳ）の中央値は、本剤投与群１６．６カ月、アナストロゾール投与群１３．８カ月であり、アナストロゾール投与群に対する本剤投与群の優越性が検証された（ハザード比０．７９７（９５％信頼区間：０．６３７～０．９９９）、ｐ＝０．０４８６）。
本剤投与群２２８例中（日本人１２例を含む）９１例（３９．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、ほてり２６例（１１．４％）、関節痛２０例（８．８％）、悪心１２例（５．３％）及び疲労１２例（５．３％）であった。（２０１６年４月１１日カットオフ時点の集計）［５．３参照］
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＰＡＬＯＭＡ‐３試験）
内分泌療法既治療の、ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性の局所進行性又は転移性乳癌患者（閉経状態を問わない）を対象に、本剤５００ｍｇ（ＨＤ投与）とパルボシクリブ１２５ｍｇとの併用を本剤５００ｍｇ（ＨＤ投与）とプラセボとの併用と比較する第ＩＩＩ相試験が実施された（無作為化例数５２１例、日本人３５例を含む）。閉経前乳癌患者にはゴセレリン酢酸塩が併用投与された。中間解析時点（２０１４年１２月５日カットオフ）において主要評価項目であるＰＦＳの顕著な延長が認められ、事前に規定した中止基準を満たし、本試験は有効中止となった。ＰＦＳの中央値は、本剤とパルボシクリブとの併用群９．２カ月、本剤とプラセボとの併用群３．８カ月であり、本剤とプラセボとの併用群に対する本剤とパルボシクリブとの併用群の優越性が検証された（ハザード比０．４２２（９５％信頼区間：０．３１８～０．５６０）、ｐ＜０．０００００１（片側））。
本剤とパルボシクリブが併用投与された３４５例（日本人２７例を含む）中３２５例（９４．２％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症２８５例（８２．６％）、白血球減少症１９８例（５７．４％）、疲労１１４例（３３．０％）、貧血９６例（２７．８％）、悪心８７例（２５．２％）、血小板減少症８０例（２３．２％）、口内炎７０例（２０．３％）、脱毛症５７例（１６．５％）、感染症５０例（１４．５％）、下痢４５例（１３．０％）、ほてり４５例（１３．０％）及び発疹４０例（１１．６％）等であった。（２０１６年２月２６日カットオフ時点の集計）［５．３、７．３参照］
１７．１．５　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＡＰＩｔｅｌｌｏ‐２９１試験）
アロマターゼ阻害剤を含む内分泌療法後に増悪した、エストロゲン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性の局所進行性（手術不能）又は転移性乳癌患者（閉経状態を問わない）を対象に、本剤５００ｍｇ（ＨＤ投与）とカピバセルチブ１回４００ｍｇ（１日２回、４日間投与３日間休薬）との併用を本剤５００ｍｇ（ＨＤ投与）とプラセボとの併用と比較する無作為化二重盲検国際共同第ＩＩＩ相試験が実施された（無作為化例数７０８例、日本人７８例を含む）。閉経前乳癌患者にはＬＨ‐ＲＨアゴニストが併用投与された。
主要評価項目の一つであるＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１／ＰＴＥＮ遺伝子変異陽性集団（２８９例、日本人３８例を含む）における治験責任（分担）医師評価によるＰＦＳの中央値は、本剤とカピバセルチブとの併用群７．３カ月、本剤とプラセボとの併用群３．１カ月であり、本剤とプラセボとの併用群に対する本剤とカピバセルチブとの併用群の優越性が検証された（ハザード比０．５０（９５％信頼区間：０．３８～０．６５）、ｐ＜０．００１）。
本剤とカピバセルチブが併用投与された３５５例（日本人３７例を含む）中３２０例（９０．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢２４０例（６７．６％）、悪心１００例（２８．２％）、発疹６３例（１７．７％）、嘔吐５７例（１６．１％）及び疲労５５例（１５．５％）等であった。［５．３、７．３参照］

１８．１　作用機序
フルベストラントは、主にエストロゲン受容体（ＥＲ）の分解を促進することにより、エストロゲンのＥＲへの結合を阻害するステロイド性抗エストロゲン剤であると考えられる。なお、フルベストラントは、ラットで子宮重量増加作用及び骨密度に対する影響を示さなかった等から、アゴニスト様作用を示さずに乳癌細胞の増殖を抑制すると考えられる。
１８．２　抗エストロゲン作用
フルベストラントは、ＥＲへのエストラジオールの結合を競合的に阻害した。また、フルベストラントはエストロゲン又はタモキシフェンによる子宮重量増加作用をマウス、ラット及びサルで抑制した。
１８．３　細胞増殖阻害作用
閉経後原発性乳癌患者を対象とした臨床試験で、フルベストラント投与により、乳癌組織中のＫｉ６７、ＥＲ及びプロゲステロン受容体の発現が低下した。
１８．４　抗腫瘍効果
フルベストラントは、エストロゲン感受性ヒト乳癌細胞株（ＭＣＦ‐７）のｉｎ　ｖｉｔｒｏでの増殖、及びヌードマウスに移植したヒト乳癌由来腫瘍（ＭＣＦ‐７及びＢｒ１０）の増殖を抑制した。

製造販売会社

アストラゼネカ

販売会社