カドサイラ点滴静注用１６０ｍｇ

警告

１．１．　本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　肺臓炎、間質性肺炎等の間質性肺疾患があらわれ、死亡に至る例も報告されているので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、疲労、肺浸潤等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行い、また、異常が認められた場合には、投与中止等の適切な処置を行うこと〔９．１．１、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分又はトラスツズマブ（遺伝子組換え）に対し過敏症（過敏症と鑑別困難で死亡につながるおそれのある重篤なＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎを含む）の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌。
２）．　ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉ＨＥＲ２陽性の検査は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。
５．２．　〈効能共通〉本剤は、トラスツズマブ（遺伝子組換え）及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による化学療法の治療歴のある患者に投与すること。
５．３．　〈効能共通〉本剤の術前薬物療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．４．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉術前薬物療法により病理学的完全奏効（ｐＣＲ）が認められなかった患者に投与すること。
５．５．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉臨床試験に組み入れられた患者のｐＣＲの定義等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

用法・用量

通常、成人にはトラスツズマブ　エムタンシン（遺伝子組換え）として１回３．６ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で点滴静注する。ただし、術後薬物療法の場合には、投与回数は１４回までとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉他の抗悪性腫瘍剤との併用療法について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　〈効能共通〉初回投与時は９０分かけて投与すること（初回投与の忍容性が良好であれば、２回目以降の投与時間は３０分間まで短縮できる）。
７．３．　〈効能共通〉副作用により、本剤を休薬、減量又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて次の基準を考慮すること。減量後に再度増量はしないこと。
［減量の目安］
１）．　〈効能共通〉通常投与量：３．６ｍｇ／ｋｇ。
２）．　〈効能共通〉１段階減量：３．０ｍｇ／ｋｇ。
３）．　〈効能共通〉２段階減量：２．４ｍｇ／ｋｇ。
４）．　〈効能共通〉３段階減量：投与中止。
７．３．１．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉左室駆出率（ＬＶＥＦ）低下による休薬及び中止基準
１）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉４０％≦ＬＶＥＦ≦４５％・ベースラインからの絶対値の変化＜１０％：継続：３週間以内に再測定を行い、ＬＶＥＦを確認すること。
２）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉４０％≦ＬＶＥＦ≦４５％・ベースラインからの絶対値の変化≧１０％：休薬：３週間以内に再測定を行い、ＬＶＥＦのベースラインからの絶対値の変化＜１０％に回復しない場合は中止すること。
３）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉ＬＶＥＦ＜４０％：休薬：３週間以内に再測定を行い、再度ＬＶＥＦ＜４０％が認められた場合は中止すること。
４）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉症候性うっ血性心不全：中止。
７．３．２．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉ＡＳＴ、ＡＬＴ増加による休薬、減量及び中止基準
１）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉ＡＳＴ　Ｇｒａｄｅ２（＞３～５×ＵＬＮ）、ＡＬＴ　Ｇｒａｄｅ２（＞３～５×ＵＬＮ）：減量せず継続。ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌でＡＳＴ＞３×ＵＬＮかつ総ビリルビン＞２×ＵＬＮ又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮかつ総ビリルビン＞２×ＵＬＮの場合は中止すること。
２）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉ＡＳＴ　Ｇｒａｄｅ３（＞５～２０×ＵＬＮ）、ＡＬＴ　Ｇｒａｄｅ３（＞５～２０×ＵＬＮ）：休薬：Ｇｒａｄｅ２以下に回復後、１段階減量して再開可能。ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌でＡＳＴ＞３×ＵＬＮかつ総ビリルビン＞２×ＵＬＮ又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮかつ総ビリルビン＞２×ＵＬＮの場合は中止すること。
３）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉ＡＳＴ　Ｇｒａｄｅ４（＞２０×ＵＬＮ）、ＡＬＴ　Ｇｒａｄｅ４（＞２０×ＵＬＮ）：中止。
７．３．３．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉高ビリルビン血症による休薬、減量及び中止基準
１）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉高ビリルビン血症　Ｇｒａｄｅ２（＞１．５～３×ＵＬＮ）：休薬：Ｇｒａｄｅ１以下に回復後、減量せず再開可能。ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌でＡＳＴ＞３×ＵＬＮかつ総ビリルビン＞２×ＵＬＮ又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮかつ総ビリルビン＞２×ＵＬＮの場合は中止すること。
２）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉高ビリルビン血症　Ｇｒａｄｅ３（＞３～１０×ＵＬＮ）：休薬：Ｇｒａｄｅ１以下に回復後、１段階減量して再開可能。ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌でＡＳＴ＞３×ＵＬＮかつ総ビリルビン＞２×ＵＬＮ又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮかつ総ビリルビン＞２×ＵＬＮの場合は中止すること。
３）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉高ビリルビン血症　Ｇｒａｄｅ４（＞１０×ＵＬＮ）：中止。
７．３．４．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉血小板減少症による休薬及び減量基準
１）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉血小板減少症　Ｇｒａｄｅ３（＜５００００～２５０００／ｍｍ３）：休薬：Ｇｒａｄｅ１以下（７５０００／ｍｍ３以上）に回復後、減量せず再開可能。
２）．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉血小板減少症　Ｇｒａｄｅ４（＜２５０００／ｍｍ３）：休薬：Ｇｒａｄｅ１以下（７５０００／ｍｍ３以上）に回復後、１段階減量して再開可能。
７．３．５．　〈ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉末梢神経障害による休薬基準：末梢神経障害　Ｇｒａｄｅ３又は末梢神経障害　Ｇｒａｄｅ４：休薬：Ｇｒａｄｅ２以下に回復後、減量せず再開可能。
７．３．６．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉左室駆出率（ＬＶＥＦ）低下による休薬及び中止基準
１）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉ＬＶＥＦ≧５０％：継続。
２）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉４５％≦ＬＶＥＦ＜５０％・ベースラインからの絶対値の変化＜１０％：継続：３週間以内に再測定を行い、ＬＶＥＦを確認すること。
３）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉４５％≦ＬＶＥＦ＜５０％・ベースラインからの絶対値の変化≧１０％：休薬：３週間以内に再測定を行い、ＬＶＥＦ＜５０％が認められ、かつＬＶＥＦのベースラインからの絶対値の変化＜１０％に回復しない場合は中止すること。
４）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉ＬＶＥＦ＜４５％：休薬：３週間以内に再測定を行い、再度ＬＶＥＦ＜４５％が認められた場合は中止すること。
５）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉①症候性うっ血性心不全、②Ｇｒａｄｅ３の左室収縮機能不全（Ｇｒａｄｅ３のＬＶＳＤ）又はＧｒａｄｅ４の左室収縮機能不全（Ｇｒａｄｅ４のＬＶＳＤ）、③Ｇｒａｄｅ３の心不全もしくはＧｒａｄｅ４の心不全、又はＬＶＥＦ＜４５％を伴うＧｒａｄｅ２の心不全：中止。
７．３．７．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉ＡＬＴ増加による休薬、減量及び中止基準
１）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉ＡＬＴ　Ｇｒａｄｅ２又はＡＬＴ　Ｇｒａｄｅ３（＞３～２０×ＵＬＮ）：休薬：Ｇｒａｄｅ１以下に回復後、１段階減量して再開可能。
２）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉ＡＬＴ　Ｇｒａｄｅ４（＞２０×ＵＬＮ）：中止。
７．３．８．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉ＡＳＴ増加による休薬、減量及び中止基準
１）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉ＡＳＴ　Ｇｒａｄｅ２（＞３～５×ＵＬＮ）：休薬：Ｇｒａｄｅ１以下に回復後、減量せず再開可能。
２）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉ＡＳＴ　Ｇｒａｄｅ３（＞５～２０×ＵＬＮ）：休薬：Ｇｒａｄｅ１以下に回復後、１段階減量して再開可能。
３）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉ＡＳＴ　Ｇｒａｄｅ４（＞２０×ＵＬＮ）：中止。
７．３．９．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉高ビリルビン血症による休薬、減量及び中止基準
１）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉総ビリルビン＞１．０～２．０×ＵＬＮ：休薬：総ビリルビン≦１．０×ＵＬＮに回復後、１段階減量して再開可能。
２）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉総ビリルビン＞２．０×ＵＬＮ：中止。
７．３．１０．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉結節性再生性過形成（ＮＲＨ）による中止基準：全てのＧｒａｄｅ：中止。
７．３．１１．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉血小板減少症による休薬及び減量基準
１）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉血小板減少症　Ｇｒａｄｅ２又は血小板減少症　Ｇｒａｄｅ３（＜７５０００～２５０００／ｍｍ３）：休薬：Ｇｒａｄｅ１以下（７５０００／ｍｍ３以上）に回復後、減量せず再開可能（血小板減少症による２回目休薬後の再開においては１段階減量しての再開を考慮すること）。
２）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉血小板減少症　Ｇｒａｄｅ４（＜２５０００／ｍｍ３）：休薬：Ｇｒａｄｅ１以下（７５０００／ｍｍ３以上）に回復後、１段階減量して再開可能。
７．３．１２．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉末梢神経障害による休薬基準：末梢神経障害　Ｇｒａｄｅ３又は末梢神経障害　Ｇｒａｄｅ４：休薬：Ｇｒａｄｅ２以下に回復後、減量せず再開可能。
７．３．１３．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉間質性肺疾患による中止基準：間質性肺疾患又は肺臓炎と診断された場合：中止。
７．３．１４．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉放射線療法に関連する肺臓炎による中止基準
１）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉放射線療法関連肺臓炎　Ｇｒａｄｅ２：標準治療にて回復しない場合は中止すること。
２）．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌における術後薬物療法〉放射線療法関連肺臓炎　Ｇｒａｄｅ３又は放射線療法関連肺臓炎　Ｇｒａｄｅ４：中止。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ　ＣＴＣＡＥ（ｖｅｒ．４．０）に準じる。
ＵＬＮ：正常値上限。

生殖能を有する者

８．１．　心障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には患者の心機能を確認し、また、本剤投与中は心症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（ＬＶＥＦの変動を含む）を十分に観察し、休薬、投与再開又は中止を判断すること〔９．１．２、９．１．３、１１．１．２参照〕。
８．２．　肝機能障害、肝不全があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン等）を行うこと。また、結節性再生性過形成があらわれることがあるので、門脈圧亢進症の症状等について観察を十分に行い、発現が疑われる場合には肝生検等の実施を考慮すること〔１１．１．５参照〕。
８．３．　血小板減少症があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血小板数を測定し、出血に関する症状の有無を確認する等、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．４、１１．１．６参照〕。
８．４．　本剤の使用にあたっては、本剤と一般名が類似しているトラスツズマブ及びトラスツズマブ　デルクステカンとの取り違えに注意すること〔１３．過量投与の項参照〕。
９．１．１．　安静時呼吸困難等の症候性肺疾患のある患者：肺臓炎があらわれることがある〔１．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　左室駆出率＜ＬＶＥＦ＞が低下している患者：ＬＶＥＦ低下を悪化させるおそれがある〔８．１、１１．１．２参照〕。
９．１．３．　次のような心機能低下するおそれのある患者：心不全等の心障害があらわれるおそれがある〔８．１、１１．１．２参照〕［１）アントラサイクリン系薬剤投与歴のある患者、２）胸部への放射線治療中の患者又は胸部への放射線治療歴のある患者、３）うっ血性心不全若しくは治療を要する重篤な不整脈のある患者又はその既往歴のある患者、４）冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者、５）高血圧症の患者又はその既往歴のある患者］。
９．１．４．　血小板数減少のある患者：出血のおそれがある〔８．３、１１．１．６参照〕。
肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後７カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。
９．４．２．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後４カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２参照〕。

相互作用

ヒト肝ミクロソーム等を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤を構成するメイタンシン誘導体であるＤＭ１は、主としてＣＹＰ３Ａ４及び一部ＣＹＰ３Ａ５で代謝されることが示唆されているため、ＣＹＰ３Ａを強く阻害する薬剤と併用する際には注意すること〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　抗凝固剤［出血があらわれるおそれがある（出血リスクを増強させるおそれがある）］。
２）．　放射線療法〔１１．１．１参照〕［放射線肺臓炎があらわれるおそれがあるので、放射線肺臓炎が認められた場合には、適切な処置、または中止を検討すること（放射線肺臓炎等の間質性肺疾患のリスクを増強させるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺疾患（１．３％）：呼吸困難、咳嗽、疲労、肺浸潤、急性呼吸窮迫症候群等の症状を伴う肺臓炎、間質性肺炎又は放射線肺臓炎があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている〔１．２、９．１．１、１０．２参照〕。
１１．１．２．　心障害（２．４％）：左室駆出率低下（ＬＶＥＦ低下）、うっ血性心不全等の心障害があらわれることがあり、重度心障害に至った例も報告されている〔８．１、９．１．２、９．１．３参照〕。
１１．１．３．　過敏症（１．７％）：アナフィラキシー等の重度過敏症があらわれることがある。
１１．１．４．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（５．４％）：呼吸困難、低血圧、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、紅潮、悪寒、発熱等を含むＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあり、本剤投与中又は投与開始後２４時間以内に多く報告されており、これらの症状は、主に本剤の初期の投与時にあらわれやすいので、異常が認められた場合には投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。また、重度Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれた場合には直ちに投与を中止すること。
１１．１．５．　肝機能障害（２８．２％）、肝不全（頻度不明）：ＡＳＴ増加（２３．２％）、ＡＬＴ増加（１８．５％）、血中ビリルビン増加（５．１％）等の肝機能障害があらわれることがある。肝機能検査値異常を伴う重度肝機能障害、肝不全が認められ、死亡に至った例も報告されている。また、結節性再生性過形成があらわれることがあるので、結節性再生性過形成が診断された場合には、投与を中止すること〔８．２参照〕。
１１．１．６．　血小板減少症（２８．０％）：血小板減少症があらわれることがあり、頭蓋内出血等の重度出血（０．２％）により死亡に至った例も報告されている〔８．３、９．１．４参照〕。
１１．１．７．　末梢神経障害（１３．８％）：しびれ等の末梢神経障害があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（５％以上）頭痛（１５．４％）、味覚異常、（１％～５％未満）錯感覚、めまい、不眠症、嗜眠、（１％未満）うつ病、感覚鈍麻、傾眠、神経毒性、嗅覚錯誤、平衡障害、片頭痛。
２）．　消化器：（５％以上）悪心（３４．６％）、嘔吐（１１．７％）、便秘（１１．１％）、口内乾燥（１０．７％）、下痢、口内炎、腹痛、（１％～５％未満）消化不良、歯肉出血、腹部膨満、（１％未満）腹部不快感、歯周病、胃食道逆流性疾患、消化管出血、胃炎、口腔内出血、鼓腸、痔核、消化器痛、口腔内痛、口唇乾燥。
３）．　循環器：（１％～５％未満）高血圧、動悸、ほてり、（１％未満）低血圧、頻脈。
４）．　呼吸器：（５％以上）鼻出血（１６．５％）、（１％～５％未満）呼吸困難、咳嗽、鼻漏、口腔咽頭痛、（１％未満）鼻閉、鼻乾燥。
５）．　皮膚：（５％以上）発疹、爪異常、（１％～５％未満）皮膚そう痒症、皮膚乾燥、皮膚炎、脱毛症、皮下出血、紅斑、（１％未満）紫斑、湿疹、手掌・足底発赤知覚不全症候群、多汗症、蕁麻疹。
６）．　筋・骨格：（５％以上）関節痛（１０．４％）、筋骨格痛、（１％～５％未満）筋痙縮、（１％未満）筋力低下、筋骨格硬直。
７）．　耳：（１％～５％未満）回転性めまい、（１％未満）耳鳴。
８）．　眼：（１％～５％未満）流涙増加、視力障害（霧視、視力低下等）、眼乾燥、結膜炎、（１％未満）眼充血、眼そう痒症、眼痛、結膜出血、眼刺激。
９）．　代謝：（５％以上）食欲減退（１０．５％）、血中ＡＬＰ増加、（１％～５％未満）血中カリウム減少、（１％未満）脱水、血中アルブミン減少、高血糖、血中クレアチニン増加、血中尿酸増加。
１０）．　生殖器：（１％未満）腟出血。
１１）．　血液：（５％以上）貧血、好中球数減少、白血球数減少、（１％～５％未満）リンパ球数減少。
１２）．　その他：（５％以上）倦怠感（３４．４％）、疼痛（背部痛、四肢痛等）、発熱、無力症、（１％～５％未満）悪寒、インフルエンザ様疾患、浮腫（全身性浮腫、末梢性浮腫等）、体重減少、鼻咽頭炎、粘膜炎症、尿路感染、上気道感染、胸痛、鼻炎、挫傷、（１％未満）肺炎、注射部位反応、血腫、カンジダ症、熱感、粘膜乾燥、胸部不快感、口渇、インフルエンザ、胃腸炎、体重増加。

高齢者

心機能、肝機能・腎機能検査、血液検査を行うなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（本剤を構成するトラスツズマブを投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告があり、また、羊水過少を発現した症例で、胎児腎不全・新生児腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児肺形成不全等が認められ死亡に至った例も報告されており、本剤を構成するＤＭ１の類薬であるメイタンシンを用いた動物実験において、催奇形性及び胎仔毒性が報告されている）〔２．２、９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、本剤を構成するトラスツズマブを用いた動物実験において、乳汁への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　調製時には、日局注射用水、日局生理食塩液以外は使用しないこと。
１４．１．２．　日局注射用水（８ｍＬ）により溶解してトラスツズマブ　エムタンシン（遺伝子組換え）２０ｍｇ／ｍＬの濃度にした後、必要量を注射筒で抜き取り、直ちに日局生理食塩液２５０ｍＬに希釈すること。
１４．１．３．　溶解時は静かにバイアルを回転させ、完全に溶解すること。
１４．１．４．　用時調製し、調製後は速やかに使用すること（また、残液は廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　０．２又は０．２２μｍインラインフィルター（ポリエーテルスルホン製又はポリスルホン製）を通して投与すること。
１４．２．２．　他剤＜日局注射用水・日局生理食塩液以外＞との混注をしないこと。
１４．２．３．　ブドウ糖溶液との混合を避け、本剤とブドウ糖溶液の同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。
１４．２．４．　点滴静注に際し、薬液が血管外に漏れると、投与部位における紅斑、圧痛、皮膚刺激、疼痛、腫れ、壊死等の事象をおこすことがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤を構成するメイタンシン誘導体であるＤＭ１のラット骨髄を用いた小核試験で小核誘発性が認められた〔９．４．１、９．４．２参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与時
日本人のＨＥＲ２陽性進行・再発乳癌患者１０例に本剤１．８、２．４又は３．６ｍｇ／ｋｇ注１）を９０分（±１０分）間点滴静注したときのトラスツズマブ　エムタンシンの血清中濃度推移は次のとおりであった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはいずれも投与量の増加に応じて増加した。ＣＬ及びＶｄ，ｓｓは投与群間で同様の値の範囲内にあった。ｔ１／２は投与群間で大きく異ならなかった。以上のことから、血清中トラスツズマブ　エムタンシンの薬物動態は検討した範囲内で線形性を示した。日本人のＨＥＲ２陽性進行・再発乳癌患者３０例に本剤３．６ｍｇ／ｋｇを点滴静注したときのＶｄ，ｓｓの平均値は５４．９ｍＬ／ｋｇであり、ほぼ血漿容量に相当した。
注１）承認された用法・用量は３．６ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔投与である。
単回投与時の血清中トラスツズマブ　エムタンシン濃度推移
平均値±標準偏差

単回投与時のトラスツズマブ　エムタンシンの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与時
日本人のＨＥＲ２陽性進行・再発乳癌患者３２例に本剤３．６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で９０分間（±１０分、忍容性が確認された場合、２回目以降３０分間（±１０分）に短縮可能）点滴静注したときのトラスツズマブ　エムタンシンの血清中濃度推移は次のとおりであった。血清中トラスツズマブ　エムタンシンの蓄積はほとんど認められなかった。
反復投与時の血清中トラスツズマブ　エムタンシンのトラフ濃度及びピーク濃度
平均値±標準偏差（ｎ＝２～２８）

１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合
本剤を構成するＤＭ１をヒト血漿に２０ｎｇ／ｍＬの濃度で添加した際の血漿蛋白結合率は９３．２％であった。
１６．４　代謝
トラスツズマブ　エムタンシンは主として細胞内のリソゾームにより異化を受けると推測される。血漿中代謝物として、ＤＭ１及びＭＣＣ‐ＤＭ１注２）がトラスツズマブ　エムタンシンと比較して低い濃度で検出された。日本人のＨＥＲ２陽性進行・再発乳癌患者に本剤３．６ｍｇ／ｋｇを点滴静注したときのサイクル１における血漿中ＤＭ１及び血漿中ＭＣＣ‐ＤＭ１はともに投与後３０分にピーク値を示し、その値は各々３．７９±０．９５０ｎｇ／ｍＬ（２８例）、８．６５±３．０３ｎｇ／ｍＬ（２８例）であった。Ｌｙｓ‐ＭＣＣ‐ＤＭ１注３）はほとんど検出されなかった。ヒト肝ミクロソーム等を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、ＤＭ１は主としてＣＹＰ３Ａ４及び一部ＣＹＰ３Ａ５で代謝されることが示唆された。［１０．参照］
注２）ＭＣＣ‐ＤＭ１：ＤＭ１とＭＣＣリンカーが結合した状態で遊離した代謝物
注３）Ｌｙｓ‐ＭＣＣ‐ＤＭ１：リシン残基とともにＭＣＣ‐ＤＭ１が遊離した代謝物
１６．５　排泄
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験から、ＤＭ１はＰ‐糖蛋白質（Ｐ‐ｇｐ）の基質であることが示唆された。またＤＭ１を３Ｈ標識したトラスツズマブ　エムタンシンをラットに単回静脈内投与したとき、ＤＭ１、Ｌｙｓ‐ＭＣＣ‐ＤＭ１及びＭＣＣ‐ＤＭ１を含む異化代謝物は主に糞中に排泄され（５０％）、尿中への排泄は少なかった（８．２％）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者での薬物動態
ＨＥＲ２陽性進行・再発乳癌のうち、肝機能障害患者１８例［軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）：１０例、中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）：８例］及び正常肝機能患者１０例に本剤３．６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で点滴静注したとき、トラスツズマブ　エムタンシンのＡＵＣの平均値は、軽度及び中等度肝機能障害患者で、サイクル１では正常肝機能患者と比べそれぞれ３８％及び６７％低く、サイクル３では正常肝機能患者と同程度であった。また、ＤＭ１、ＭＣＣ‐ＤＭ１、Ｌｙｓ‐ＭＣＣ‐ＤＭ１は、肝機能障害患者と正常肝機能患者とで同程度であり、いずれもトラスツズマブ　エムタンシンと比べ低い濃度で検出された（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　ＨＥＲ２陽性進行・再発乳癌患者を対象とした国内第ＩＩ相臨床試験（ＪＯ２２９９７試験）
トラスツズマブ及び化学療法既治療のＨＥＲ２陽性の進行・再発乳癌を対象として、本剤３．６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で７３例に投与した。奏効率は３８．４％であった。
本剤が投与された７３例において、副作用が６７例（９１．８％）に認められた。主な副作用は、倦怠感３２例（４３．８％）、鼻出血３０例（４１．１％）、悪心２９例（３９．７％）、発熱２３例（３１．５％）、食欲減退２１例（２８．８％）、血小板数減少２０例（２７．４％）、ＡＳＴ増加１５例（２０．５％）等であった。
１７．１．２　ＨＥＲ２陽性進行・再発乳癌患者を対象とした海外第ＩＩＩ相ランダム化比較試験（ＴＤＭ４３７０ｇ試験［ＥＭＩＬＩＡ試験］）
タキサン系薬剤及びトラスツズマブ既治療のＨＥＲ２陽性進行・再発乳癌を対象に、カペシタビン＋ラパチニブ（Ｃａｐ＋Ｌａｐ）の併用療法を対照群として、本剤３．６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で４９０例に投与した（有効性評価例は４９５例）。主要評価項目である独立判定委員会評価による無増悪生存期間の最終解析及び全生存期間の中間解析（目標イベント数である６３２イベントのうち、３３１イベントが発生した時点）について、Ｃａｐ＋Ｌａｐ群に対する本剤群の有意な延長が認められた。
本剤が投与された４９０例において、副作用が４２７例（８７．１％）に認められた。主な副作用は、倦怠感２０１例（４１．０％）、悪心１６５例（３３．７％）、血小板数減少１４５例（２９．６％）、ＡＳＴ増加１００例（２０．４％）、ＡＬＴ増加７９例（１６．１％）等であった。
ＴＤＭ４３７０ｇ試験の無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

ＴＤＭ４３７０ｇ試験の全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

１７．１．３　ＨＥＲ２陽性乳癌の術後患者を対象とした海外第ＩＩＩ相ランダム化比較試験（ＢＯ２７９３８試験［ＫＡＴＨＥＲＩＮＥ試験］）
トラスツズマブ及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む術前薬物療法の施行後に病理学的完全奏効（ｐＣＲ）注１）が認められなかったＨＥＲ２陽性の乳癌の術後患者を対象に、トラスツズマブを対照群として、本剤３．６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で７４０例に投与した注２）（有効性評価例は７４３例）。投与回数は最大１４回とされ、本剤群において、有害事象により本剤の投与を中止した場合は、トラスツズマブに切り替えて合計１４回まで継続することが可能とされていた。主要評価項目である浸潤性疾患のない生存期間（ＩＤＦＳ）注３）の１回目の中間解析（２５６ＩＤＦＳイベントが発生した時点）において、トラスツズマブ群に対する本剤群の優越性が検証された（ハザード比［９５％信頼区間］：０．５０［０．３９、０．６４］、Ｐ＜０．０００１（非層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、有意水準（両側）０．０１２０）。
本剤が投与された７４０例において、副作用が６４１例（８６．６％）に認められた。主な副作用は、疲労２６８例（３６．２％）、悪心２５５例（３４．５％）、血小板数減少１９９例（２６．９％）、ＡＳＴ増加１８６例（２５．１％）、ＡＬＴ増加１５４例（２０．８％）等であった。
注１）術後の病理組織学的検査で、乳房内及び腋窩リンパ節に浸潤癌が認められないことと定義された。
注２）患者の状態に応じて、放射線療法又は内分泌療法を併用することが可能とされた。本剤群の６２３／７４０例（８４．２％）で放射線療法、５２５／７４０例（７０．９％）で内分泌療法がそれぞれ併用されていた。
注３）ランダム化された日から、①同側の浸潤性乳癌の再発、②同側の局所領域（腋窩、所属リンパ節、胸壁又は皮膚）における浸潤性乳癌の再発、③遠隔再発、④対側乳房の浸潤性乳癌又は⑤あらゆる理由による死亡のいずれかが最初に認められた日までの期間と定義された。
ＢＯ２７９３８試験のＩＤＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

１８．１　作用機序
本剤は、抗ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブとチューブリン重合阻害作用を有するＤＭ１を、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である。
本剤は、トラスツズマブと同様に、ＨＥＲ２及びＦｃγ受容体との結合活性を示し、ＨＥＲ２細胞外ドメインの遊離（シェディング）抑制、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のシグナル伝達阻害及び抗体依存性細胞傷害活性を示す。また、本剤は、ＨＥＲ２に結合して細胞内に取り込まれた後、ＤＭ１含有代謝物を遊離し、Ｇ２／Ｍ期での細胞周期停止及びアポトーシスを誘導する。
１８．２　抗腫瘍効果
本剤は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、トラスツズマブに感受性のＨＥＲ２陽性のヒト乳癌由来細胞株（ＳＫ‐ＢＲ‐３、ＢＴ‐４７４）に対し、トラスツズマブよりも強い増殖抑制作用を示した。また、トラスツズマブに非感受性のＨＥＲ２陽性のヒト乳癌由来細胞株（ＫＰＬ‐４、ＨＣＣ１９５４、ＢＴ‐４７４ＥＥＩ）に対して増殖抑制作用を示した。さらに、ＨＥＲ２陽性のヒト乳癌由来細胞株（ＢＴ‐４７４ＥＥＩ、ＫＰＬ‐４）を同所移植したマウスにおいて、増殖抑制作用を示した。

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