ヤーボイ点滴静注液２０ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　本剤投与により、重篤な下痢、大腸炎、消化管穿孔があらわれることがあり、本剤の投与終了から数ヵ月後に発現し、死亡に至った例も報告されているので、投与中だけでなく、投与終了後も観察を十分に行う、異常が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し重度過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　根治切除不能な悪性黒色腫。
２）．　根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。
３）．　治癒切除不能な進行・再発のＭＳＩ－Ｈｉｇｈを有する結腸癌、治癒切除不能な進行・再発のＭＳＩ－Ｈｉｇｈを有する直腸癌（ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ：高頻度マイクロサテライト不安定性）。
４）．　切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。
５）．　切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫。
６）．　根治切除不能な進行・再発の食道癌。
７）．　切除不能な肝細胞癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈根治切除不能な悪性黒色腫〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　〈根治切除不能な悪性黒色腫〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。特に、化学療法未治療の根治切除不能な悪性黒色腫患者への本剤単独投与に際しては、他の治療の実施についても慎重に検討すること〔１７．１．１－１７．１．４参照〕。
５．３．　〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．４．　〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉ＩＭＤＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ＲＣＣ　Ｄａｔａｂａｓｅ　Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）リスク分類がｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ又はｐｏｏｒリスクの患者を対象とすること。
５．５．　〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．５参照〕。
５．６．　〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．７．　〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査でＭＳＩ－Ｈｉｇｈが確認された患者に投与すること（検査にはニボルマブ（遺伝子組換え）のＭＳＩ－Ｈｉｇｈがある結腸・直腸癌患者への適応判定の補助を目的に承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．８．　〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．９．　〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉臨床試験に組み入れられた患者のＥＧＦＲ遺伝子変異又はＡＬＫ融合遺伝子の有無等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．８、１７．１．９参照〕。
５．１０．　〈切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫〉本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．１１．　〈根治切除不能な進行・再発の食道癌〉本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．１２．　〈根治切除不能な進行・再発の食道癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１１参照〕。
５．１３．　〈切除不能な肝細胞癌〉局所療法の適応となる肝細胞癌（経皮的エタノール注入療法の適応となる肝細胞癌、ラジオ波焼灼療法の適応となる肝細胞癌、マイクロ波凝固療法の適応となる肝細胞癌、肝動脈塞栓療法の適応となる肝細胞癌／肝動脈化学塞栓療法の適応となる肝細胞癌、放射線療法の適応となる肝細胞癌等）患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
５．１４．　〈切除不能な肝細胞癌〉臨床試験に組み入れられた患者の肝機能障害の程度等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１２参照〕。

用法・用量

〈根治切除不能な悪性黒色腫〉
通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注する。なお、他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、ニボルマブ（遺伝子組換え）と併用すること。
〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌〉
ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注する。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を６週間間隔で点滴静注する。
〈切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫、根治切除不能な進行・再発の食道癌〉
ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を６週間間隔で点滴静注する。
〈切除不能な肝細胞癌〉
ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉副作用が発現した場合には、次記の基準を参考に本剤の投与を延期又は中止すること。
［投与延期及び中止の基準］
１）．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の副作用（内分泌障害及び皮膚障害を除く）、Ｇｒａｄｅ３の皮膚障害、症候性の内分泌障害：
①．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の副作用＜内分泌障害及び皮膚障害を除く＞、Ｇｒａｄｅ３の皮膚障害：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで投与を延期し、Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインまで回復しない場合は、投与を中止する。
②．　〈効能共通〉症候性の内分泌障害：内分泌障害については、症状が回復するまで投与を延期し、症状が回復しない場合は、投与を中止する。
２）．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の副作用＜内分泌障害及び皮膚障害を除く＞、局所的な免疫抑制療法が有効でないＧｒａｄｅ２以上の眼障害、Ｇｒａｄｅ４の皮膚障害：投与を中止する。
３）．　〈効能共通〉肝機能障害（切除不能な肝細胞癌の場合）：
①．　〈効能共通〉ベースラインのＡＳＴ、ＡＬＴ又は総ビリルビンが基準値内の肝細胞癌患者：
ａ．　〈効能共通〉ベースラインのＡＳＴが基準値内の切除不能な肝細胞癌、ベースラインのＡＬＴが基準値内の切除不能な肝細胞癌又はベースラインの総ビリルビンが基準値内の切除不能な肝細胞癌患者で、ＡＳＴが基準値上限の３倍超かつ５倍以下若しくはＡＬＴが基準値上限の３倍超かつ５倍以下又は総ビリルビンが基準値上限の１．５倍超かつ３倍以下に増加した場合：ベースラインに回復するまで投与を延期する。
ｂ．　〈効能共通〉ベースラインのＡＳＴが基準値内の切除不能な肝細胞癌、ベースラインのＡＬＴが基準値内の切除不能な肝細胞癌又はベースラインの総ビリルビンが基準値内の切除不能な肝細胞癌患者で、ＡＳＴが基準値上限の５倍超若しくはＡＬＴが基準値上限の５倍超又は総ビリルビンが基準値上限の３倍超に増加した場合：投与を中止する。
②．　〈効能共通〉ベースラインのＡＳＴ又はＡＬＴが基準値上限を超えている肝細胞癌患者：
ａ．　〈効能共通〉ベースラインのＡＳＴが基準値上限超かつ３倍以下の切除不能な肝細胞癌又はベースラインのＡＬＴが基準値上限超かつ３倍以下の切除不能な肝細胞癌患者で、投与期間中にＡＳＴが基準値上限の５倍超かつ１０倍以下又はＡＬＴが基準値上限の５倍超かつ１０倍以下に増加した場合：ベースラインに回復するまで投与を延期する。
ｂ．　〈効能共通〉ベースラインのＡＳＴが基準値上限の３倍超かつ５倍以下の切除不能な肝細胞癌又はベースラインのＡＬＴが基準値上限の３倍超かつ５倍以下の切除不能な肝細胞癌患者で、投与期間中にＡＳＴが基準値上限の８倍超かつ１０倍以下又はＡＬＴが基準値上限の８倍超かつ１０倍以下に増加した場合：ベースラインに回復するまで投与を延期する。
③．　〈効能共通〉（切除不能な肝細胞癌の場合）ベースライン値にかかわらず、投与期間中にＡＳＴが基準値上限の１０倍超若しくはＡＬＴが基準値上限の１０倍超又は総ビリルビンが基準値上限の３倍超に増加した場合：投与を中止する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（Ｃｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ）ｖｅｒ．４．０に準じる。
７．２．　〈効能共通〉本剤は、３０分かけて点滴静注すること。
７．３．　〈根治切除不能な悪性黒色腫〉ニボルマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、併用の必要性について慎重に判断すること。また、本剤のニボルマブ（遺伝子組換え）への上乗せによる延命効果は、ＰＤ－Ｌ１を発現した腫瘍細胞が占める割合（ＰＤ－Ｌ１発現率）により異なる傾向が示唆されているので、根治切除不能な悪性黒色腫の場合、ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用投与に際してＰＤ－Ｌ１発現率の測定結果が得られ、ＰＤ－Ｌ１発現率が高い患者ではニボルマブ（遺伝子組換え）単独投与の実施についても十分検討し慎重に判断すること〔１７．１．１－１７．１．４参照〕。
７．４．　〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉ニボルマブ（遺伝子組換え）を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用により投与すること（併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験において検討された患者のＰＤ－Ｌ１発現率を考慮した上で選択すること）〔１７．１．８、１７．１．９参照〕。
７．５．　〈根治切除不能な進行・再発の食道癌〉ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用投与の有効性は、ＰＤ－Ｌ１発現率（ＴＰＳ）により異なる傾向が示唆されているので、ＴＰＳについて、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用療法の必要性について慎重に判断すること〔１７．１．１１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　本剤のＴ細胞活性化作用により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し、適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。
８．２．　本剤投与終了から数ヵ月後に重篤な副作用（下痢、大腸炎、下垂体機能低下症等）があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、本剤投与終了後も観察を十分に行い、異常が認められた場合は、適切な処置を行うこと〔１．２参照〕。
８．３．　肝不全、肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に確認すること〔１１．１．３参照〕。
８．４．　下垂体炎、下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、副腎機能不全があらわれることがあるので、定期的に内分泌機能検査（ＴＳＨ、遊離Ｔ３、遊離Ｔ４、ＡＣＴＨ、血中コルチゾール等の測定）を行い、患者の状態を十分に確認すること（また、必要に応じて画像検査等の実施も考慮すること）〔１１．１．５参照〕。
８．５．　筋炎があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、ＣＫ上昇等の観察を十分に行うこと〔１１．１．９参照〕。
８．６．　心筋炎があらわれることがあるので、胸痛、ＣＫ上昇、心電図異常等の観察を十分に行うこと〔１１．１．１０参照〕。
８．７．　ぶどう膜炎があらわれることがあるので、眼の異常の有無を定期的に確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１１．１．１２参照〕。
８．８．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１４参照〕。
９．１．１．　自己免疫疾患の合併又は慢性的自己免疫疾患若しくは再発性自己免疫疾患の既往歴のある患者：自己免疫疾患が増悪するおそれがある。
９．１．２．　臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者：本剤の投与により移植臓器に対する拒絶反応が発現するおそれがある。
９．３．１．　重度の肝機能障害のある患者：重度肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後３ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　大腸炎、消化管穿孔１）．　〈単独投与〉大腸炎（６．６％）、消化管穿孔（１．３％＊）：死亡に至った例も報告されている（また、消化管穿孔があらわれた後に敗血症があらわれた例も報告されている）〔１．２参照〕。
２）．　〈併用投与〉大腸炎（４．０％）、消化管穿孔（０．１％未満）：死亡に至った例も報告されている（また、消化管穿孔があらわれた後に敗血症があらわれた例も報告されている）〔１．２参照〕。
１１．１．２．　〈単独投与、併用投与〉重度下痢（単独投与４．０％、併用投与３．２％）〔１．２参照〕。
１１．１．３．　肝不全、肝機能障害１）．　〈単独投与〉肝不全、肝機能障害：肝不全（０．７％）、ＡＬＴ上昇（３．３％）、ＡＳＴ上昇（２．６％）等を伴う肝機能障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている〔８．３参照〕。
２）．　〈併用投与〉肝不全、肝機能障害：肝不全（０．１％）、ＡＬＴ上昇（１１．１％）、ＡＳＴ上昇（１０．８％）等を伴う肝機能障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている〔８．３参照〕。
１１．１．４．　重度の皮膚障害１）．　〈単独投与〉重度の皮膚障害：中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（０．３％＊）、薬剤性過敏症症候群（頻度不明）等の重度皮膚障害があらわれることがある。
２）．　〈併用投与〉重度の皮膚障害：中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、薬剤性過敏症症候群（頻度不明）等の重度皮膚障害があらわれることがある。
１１．１．５．　下垂体炎、下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、副腎機能不全１）．　〈単独投与〉下垂体炎（１．３％）、下垂体機能低下症（２．０％）、甲状腺機能低下症（１．３％）、副腎機能不全（１．３％）：異常が認められた場合には、本剤の投与延期、副腎皮質ホルモン剤の投与、ホルモン補充療法等の適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。
２）．　〈併用投与〉下垂体炎（３．３％）、下垂体機能低下症（１．２％）、甲状腺機能低下症（１３．８％）、副腎機能不全（４．４％）：異常が認められた場合には、本剤の投与延期、副腎皮質ホルモン剤の投与、ホルモン補充療法等の適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。
１１．１．６．　末梢神経障害１）．　〈単独投与〉末梢神経障害：ギラン・バレー症候群（０．３％＊）等の末梢神経障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。
２）．　〈併用投与〉末梢神経障害：ギラン・バレー症候群（０．１％未満）等の末梢神経障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。
１１．１．７．　〈単独投与、併用投与〉腎障害：腎不全（単独投与１．３％、併用投与１．７％）等の腎障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。
１１．１．８．　間質性肺疾患１）．　〈単独投与〉間質性肺疾患：急性呼吸窮迫症候群（０．３％＊）、肺臓炎（０．３％＊）、間質性肺疾患（頻度不明）等があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。
２）．　〈併用投与〉間質性肺疾患：急性呼吸窮迫症候群（頻度不明）、肺臓炎（５．３％）、間質性肺疾患（０．８％）等があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。
１１．１．９．　筋炎１）．　〈単独投与〉筋炎（頻度不明）〔８．５参照〕。
２）．　〈併用投与〉筋炎（０．５％）〔８．５参照〕。
１１．１．１０．　心筋炎１）．　〈単独投与〉心筋炎（頻度不明）〔８．６参照〕。
２）．　〈併用投与〉心筋炎（０．３％）〔８．６参照〕。
１１．１．１１．　〈単独投与、併用投与〉Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（単独投与０．７％、併用投与３．２％）：異常が認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に確認すること。
１１．１．１２．　〈単独投与、併用投与〉ぶどう膜炎（単独投与１．３％、併用投与０．４％）〔８．７参照〕。
１１．１．１３．　脳炎、髄膜炎、脊髄炎１）．　〈単独投与〉脳炎、髄膜炎、脊髄炎：脳炎（頻度不明）、髄膜炎（０．７％）、脊髄炎（頻度不明）があらわれることがある（また、視神経脊髄炎スペクトラム障害（頻度不明）も報告されている）。
２）．　〈併用投与〉脳炎、髄膜炎、脊髄炎：脳炎（０．３％）、髄膜炎（０．２％）、脊髄炎（０．１％未満）があらわれることがある（また、視神経脊髄炎スペクトラム障害（頻度不明）も報告されている）。
１１．１．１４．　〈単独投与、併用投与〉腫瘍崩壊症候群（単独投与頻度不明、併用投与頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．８参照〕。
＊：海外第３相試験（ＭＤＸ０１０－２０試験）の本剤＋ｇｐ１００併用群での発現頻度。

１１．２．　その他の副作用
１１．２．１．　単独投与１）．　〈単独投与〉皮膚：（５％以上）皮膚そう痒症（２１．９％）、発疹、（５％未満）そう痒性皮疹、全身性皮疹、斑状丘疹状皮疹、紅斑、全身性そう痒症、尋常性白斑、脱毛症、寝汗、（頻度不明）皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、皮膚剥脱、皮膚乾燥、白血球破砕性血管炎、毛髪変色。
２）．　〈単独投与〉消化器：（５％以上）悪心、嘔吐、腹痛、（５％未満）腹部不快感、下腹部痛、便秘、放屁、（頻度不明）胃腸出血、胃食道逆流性疾患、食道炎、腹膜炎、胃腸炎、憩室炎、膵炎、腸炎、胃潰瘍、大腸潰瘍、イレウス、リパーゼ上昇、血中アミラーゼ上昇、口内炎。
３）．　〈単独投与〉内分泌：（５％未満）甲状腺機能亢進症、（頻度不明）性腺機能低下、血中甲状腺刺激ホルモン上昇、血中コルチゾール減少、血中コルチコトロピン減少、血中テストステロン減少、血中プロラクチン異常。
４）．　〈単独投与〉肝臓：（５％未満）ＡＬＰ上昇、血中ビリルビン上昇、（頻度不明）肝炎、肝腫大、黄疸、γ－ＧＴＰ上昇。
５）．　〈単独投与〉腎臓：（頻度不明）糸球体腎炎、腎尿細管性アシドーシス、血中クレアチニン上昇。
６）．　〈単独投与〉呼吸器：（５％未満）咳嗽、呼吸困難、（頻度不明）呼吸不全、肺浸潤、肺水腫、アレルギー性鼻炎。
７）．　〈単独投与〉筋骨格系：（５％未満）関節痛、筋肉痛、背部痛、頚部痛、（頻度不明）関節炎、筋骨格痛、筋痙縮、リウマチ性多発筋痛。
８）．　〈単独投与〉全身・投与部位：（５％以上）疲労（２１．２％）、発熱、（５％未満）悪寒、無力症、倦怠感、浮腫、体重減少、インフルエンザ様疾患、局所腫脹、注射部位疼痛、注射部位反応、（頻度不明）粘膜炎症、疼痛、多臓器不全、全身性炎症反応症候群。
９）．　〈単独投与〉代謝：（５％以上）食欲減退、（５％未満）脱水、（頻度不明）低カリウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、アルカローシス。
１０）．　〈単独投与〉眼：（５％未満）霧視、（頻度不明）眼痛、硝子体出血、視力低下、結膜炎、眼異物感、フォークト・小柳・原田病。
１１）．　〈単独投与〉神経系：（５％未満）頭痛、味覚異常、（頻度不明）末梢性ニューロパチー、末梢性感覚ニューロパチー、浮動性めまい、嗜眠、失神、構語障害、脳浮腫、脳神経障害、運動失調、振戦、ミオクローヌス、重症筋無力症様症状。
１２）．　〈単独投与〉精神：（頻度不明）錯乱状態、精神状態変化、うつ病、リビドー減退。
１３）．　〈単独投与〉心・血管系：（５％未満）潮紅、低血圧、ほてり、（頻度不明）血管炎、血管障害、末梢性虚血、起立性低血圧、不整脈、心房細動。
１４）．　〈単独投与〉血液：（５％未満）貧血、（頻度不明）溶血性貧血、リンパ球減少症、好中球減少症、血小板減少症、好酸球増加症。
１５）．　〈単独投与〉感染症：（５％未満）感染、（頻度不明）尿路感染、気道感染。
１６）．　〈単独投与〉生殖器：（頻度不明）無月経。
「１７．臨床成績」の項に記載した臨床試験のうち単独投与における発現頻度の集計に基づき記載した。
１１．２．２．　併用投与１）．　〈併用投与〉皮膚：（５％以上）皮膚そう痒症（２２．１％）、発疹、斑状丘疹状皮疹、（５％未満）脱毛症、皮膚炎、ざ瘡様皮膚炎、湿疹、紅斑、毛髪変色、多汗症、寝汗、紅斑性皮疹、斑状皮疹、丘疹性皮疹、そう痒性皮疹、皮膚色素減少、蕁麻疹、乾癬、尋常性白斑、皮膚乾燥。
２）．　〈併用投与〉消化器：（５％以上）下痢（２２．２％）、悪心、嘔吐、（５％未満）腹痛、便秘、口内乾燥、腹部不快感、消化不良、胃食道逆流性疾患、口内炎、膵炎、胃炎、腹部膨満、嚥下障害、十二指腸炎。
３）．　〈併用投与〉内分泌：（５％以上）甲状腺機能亢進症、（５％未満）甲状腺炎、血中甲状腺刺激ホルモン減少、血中甲状腺刺激ホルモン増加、自己免疫性甲状腺障害、副甲状腺機能低下症。
４）．　〈併用投与〉肝臓：（５％未満）肝炎、高ビリルビン血症、高トランスアミナーゼ血症、ＡＬＰ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
５）．　〈併用投与〉腎臓：（５％未満）血中クレアチニン上昇、尿細管間質性腎炎、腎炎。
６）．　〈併用投与〉呼吸器：（５％未満）咳嗽、口腔咽頭痛、胸水、発声障害、呼吸困難。
７）．　〈併用投与〉筋骨格系：（５％以上）関節痛、（５％未満）筋痙縮、筋力低下、四肢痛、筋骨格痛、脊椎関節障害、関節炎、背部痛、横紋筋融解症、関節硬直、壊死性筋炎、リウマチ性多発筋痛、ミオパチー、筋肉痛、（頻度不明）シェーグレン症候群。
８）．　〈併用投与〉全身・投与部位：（５％以上）疲労、無力症、発熱、（５％未満）インフルエンザ様疾患、倦怠感、粘膜炎症、疼痛、口渇、浮腫、胸痛、悪寒、体重減少、顔面浮腫。
９）．　〈併用投与〉代謝：（５％以上）食欲減退、高アミラーゼ血症、高リパーゼ血症、（５％未満）脱水、糖尿病、高血糖、低アルブミン血症、低カルシウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、高カリウム血症、低マグネシウム血症、低リン酸血症、糖尿病性ケトアシドーシス。
１０）．　〈併用投与〉眼：（５％未満）眼乾燥、霧視、視力障害、上強膜炎。
１１）．　〈併用投与〉神経系：（５％未満）頭痛、味覚不全、感覚鈍麻、嗜眠、末梢性ニューロパチー、錯感覚、失神、多発ニューロパチー、神経炎、腓骨神経麻痺、浮動性めまい、回転性めまい、重症筋無力症、（頻度不明）自己免疫性ニューロパチー。
１２）．　〈併用投与〉精神：（５％未満）不安、うつ病、不眠症、錯乱状態。
１３）．　〈併用投与〉心・血管系：（５％未満）頻脈、ほてり、高血圧、低血圧、不整脈、動悸、心房細動、徐脈。
１４）．　〈併用投与〉血液：（５％以上）貧血、（５％未満）好酸球増加症、好中球減少症、血小板減少症、白血球減少症、リンパ球減少症。
１５）．　〈併用投与〉感染症：（５％未満）結膜炎、肺炎、気道感染、気管支炎。
１６）．　〈併用投与〉その他：（５％未満）過敏症、ＬＤＨ上昇、ＣＲＰ上昇、サルコイドーシス。
「１７．臨床成績」の項に記載した臨床試験のうち併用投与における発現頻度の集計に基づき記載した。

高齢者

患者の状態を確認しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠中に本剤を投与するか、本剤投与中の患者が妊娠した場合は、本剤投与による催奇形性、流産等が生じる可能性があることについて、患者に十分説明すること）、ヒトＩｇＧは胎盤を通過することが報告されており、本剤は胎児へ移行する可能性がある。また、動物実験（サル）で器官形成期から分娩までの投与により、ＡＵＣ比較で臨床曝露量の約８．３倍に相当する投与量で、泌尿生殖器系奇形、早産、出生仔低体重が認められ、ＡＵＣ比較で臨床曝露量の約３．１倍に相当する投与量で、流産、死産、出生仔早期死亡等の発現頻度の増加が認められている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（サル）における妊娠期間中の投与で、乳汁中への移行が認められており、また、ヒトＩｇＧはヒト乳汁中に移行するため、本剤も移行する可能性がある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤投与前に、溶液を目視により確認すること（本剤は半透明～白色の微粒子を認めることがあるが、微粒子はインラインフィルターにより除去される、なお、着色異物又は明らかな変色が認められる場合は使用しないこと）。
１４．１．２．　本剤は、そのまま、もしくは生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を用いて１～４ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈し、投与すること。
１４．１．３．　用時調製し、調製後は速やかに使用すること（また、残液は廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は、０．２～１．２ミクロンのメンブランフィルターを用いたインラインフィルターを通して投与すること。
１４．２．２．　本剤は、独立したラインにより投与すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外及び国内の臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。
１５．１．２．　本剤とダカルバジンを併用投与した国内第２相試験において、重度の肝機能障害が高頻度に発現し、忍容性が認められなかった。また、本剤とベムラフェニブを併用投与した海外第１相試験において、重度の肝機能障害が高頻度に発現し、忍容性が認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
根治切除不能な悪性黒色腫患者１２例に本剤３ｍｇ／ｋｇを投与したときの血漿中濃度から算出した薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を次に示す（外国人における成績）。
表１：単回投与時の薬物動態パラメータ
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図１：単回投与時の血漿中イピリムマブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

１６．１．２　反復投与
日本人根治切除不能な悪性黒色腫患者２０例に本剤３ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で４回点滴静注したときの血清中濃度を次に示す。
表２：反復投与時の血清中イピリムマブのピーク濃度及びトラフ濃度
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈根治切除不能な悪性黒色腫〉
１７．１．１　国内第２相試験（ＣＡ１８４３９６試験）（単独投与）
根治切除不能なＩＩＩ期／ＩＶ期の悪性黒色腫患者２０例（前治療歴を有する患者１６例、前治療歴のない患者４例）を対象として、本剤３ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で４回点滴静注した。有効性評価項目であった奏効率（修正ＷＨＯ規準に基づく主治医判定による完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ））は１０．０％（９５％信頼区間：１．２，３１．７％）であった。
本剤が単独投与された６０．０％（１２／２０例）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹３５．０％（７／２０例）、発熱、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇各１５．０％（３／２０例）、そう痒症、食欲減退、下痢各１０．０％（２／２０例）であった。［５．２，７．３参照］
１７．１．２　海外第３相試験（ＭＤＸ０１０－２０試験）（単独投与）
前治療歴を有する根治切除不能なＩＩＩ期／ＩＶ期の悪性黒色腫患者＊１　６７６例を対象として、本剤３ｍｇ／ｋｇとｇｐ１００＊２、本剤３ｍｇ／ｋｇ又はｇｐ１００を３週間間隔で４回投与した（本剤は点滴静注、ｇｐ１００は皮下注射）。主要評価項目とされた全生存期間の結果は次のとおりであった。
＊１：ＨＬＡ－Ａ２＊０２０１陽性患者のみが対象
＊２：悪性黒色腫由来の抗原ペプチド、未承認
図１：全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＭＤＸ０１０－２０試験）

表１：既治療患者に対する効果（ＭＤＸ０１０－２０試験）
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本剤が単独投与された８０．２％（１０５／１３１例）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢２７．５％（３６／１３１例）、そう痒症、疲労各２４．４％（３２／１３１例）、悪心２３．７％（３１／１３１例）、発疹１９．１％（２５／１３１例）、嘔吐１２．２％（１６／１３１例）、食欲減退１１．５％（１５／１３１例）であった。［５．２，７．３参照］
１７．１．３　国内第２相試験（ＯＮＯ－４５３８－１７試験）（併用投与）
化学療法未治療の根治切除不能なＩＩＩ期／ＩＶ期又は再発の悪性黒色腫患者３０例を対象として、本剤とニボルマブ（遺伝子組換え）を併用投与＊３した。主要評価項目である奏効率（ＲＥＣＩＳＴガイドライン１．１版に基づく中央判定によるＣＲ又はＰＲ）は３３．３％（９５％信頼区間：１７．３，５２．８％）であった。なお、事前に設定した閾値は２３．８％であった。
表２：有効性成績（ＯＮＯ－４５３８－１７試験）
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＊３：本剤１回３ｍｇ／ｋｇ及びニボルマブ（遺伝子組換え）１回１ｍｇ／ｋｇを同日に３週間間隔で４回点滴静注した後、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）と併用投与された１００％（３０／３０例）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹６０．０％（１８／３０例）、下痢５３．３％（１６／３０例）、発熱、高リパーゼ血症各４０．０％（１２／３０例）、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇各３６．７％（１１／３０例）、そう痒症３３．３％（１０／３０例）、食欲減退２６．７％（８／３０例）、甲状腺機能低下症、倦怠感、肝機能異常各２３．３％（７／３０例）、嘔吐２０．０％（６／３０例）、低ナトリウム血症、高アミラーゼ血症、γ－ＧＴＰ上昇、便秘、疲労、関節痛、頭痛各１６．７％（５／３０例）、ＡＬＰ上昇、斑状丘疹状皮疹、悪心各１３．３％（４／３０例）、口内炎１０．０％（３／３０例）であった。［５．２，７．３参照］
１７．１．４　海外第３相試験（ＣＡ２０９０６７試験）（併用投与）
化学療法未治療の根治切除不能なＩＩＩ期／ＩＶ期の悪性黒色腫患者９４５例（本剤及びニボルマブ（遺伝子組換え）併用（Ｎ＋Ｉ併用）＊４群３１４例、ニボルマブ（遺伝子組換え）単独（Ｎ単独）群３１６例、本剤単独群３１５例）を対象に、本剤単独群を対照としてＮ＋Ｉ併用群とＮ単独群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）は、Ｎ＋Ｉ併用群でＮＥ＊５［ＮＥ、ＮＥ］ヵ月、本剤単独群で１９．９８［１７．０８，２４．６１］ヵ月であり、Ｎ＋Ｉ併用群は本剤単独群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．５５［９８％信頼区間：０．４２，０．７２］、ｐ＜０．０００１［層別ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定］、２０１６年８月１日データカットオフ）。
図２：全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＣＡ２０９０６７試験）

また、腫瘍組織においてＰＤ－Ｌ１を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「ＰＤ－Ｌ１発現率」）に関する情報が得られた一部の患者のデータに基づき、ＰＤ－Ｌ１発現率別に探索的に解析を行った。ＰＤ－Ｌ１発現率別（１％未満及び１％以上）の全生存期間の結果を次に示す。
図３：ＰＤ－Ｌ１発現率１％未満の全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＣＡ２０９０６７試験）

図４：ＰＤ－Ｌ１発現率１％以上の全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＣＡ２０９０６７試験）

表３：ＰＤ－Ｌ１発現率別の全生存期間（ＣＡ２０９０６７試験）
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＊４：本剤１回３ｍｇ／ｋｇ及びニボルマブ（遺伝子組換え）１回１ｍｇ／ｋｇを同日に３週間間隔で４回点滴静注した後、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
＊５：ＮＥは推定不能
本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）と併用投与された９５．８％（３００／３１３例）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢４５．４％（１４２／３１３例）、疲労３７．７％（１１８／３１３例）、そう痒症３５．８％（１１２／３１３例）、発疹２９．１％（９１／３１３例）、悪心２８．１％（８８／３１３例）、発熱、食欲減退各１９．２％（６０／３１３例）、ＡＬＴ上昇１８．８％（５９／３１３例）、ＡＳＴ上昇、甲状腺機能低下症各１６．３％（５１／３１３例）、嘔吐１６．０％（５０／３１３例）、高リパーゼ血症１４．４％（４５／３１３例）、関節痛１３．４％（４２／３１３例）、大腸炎１３．１％（４１／３１３例）、斑状丘疹状皮疹１２．１％（３８／３１３例）、呼吸困難１１．５％（３６／３１３例）、頭痛、甲状腺機能亢進症各１０．９％（３４／３１３例）であった。［５．２，７．３参照］
〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉
１７．１．５　国際共同第３相試験（ＣＡ２０９２１４試験）（併用投与）
化学療法未治療の進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者１０９６例（日本人患者７２例を含む。ニボルマブ（遺伝子組換え）併用（Ｎ＋Ｉ併用）＊６群５５０例、スニチニブ群５４６例）を対象に、スニチニブを対照として、Ｎ＋Ｉ併用群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目であるＩＭＤＣ＊７リスク分類Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ及びＰｏｏｒリスク患者（Ｎ＋Ｉ併用群４２５例、スニチニブ群４２２例）の全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）は、Ｎ＋Ｉ併用群でＮＥ＊８［２８．１６，ＮＥ］ヵ月、スニチニブ群で２５．９５［２２．０８，ＮＥ＊８］ヵ月であり、Ｎ＋Ｉ併用投与はスニチニブに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．６３［９９．８％信頼区間：０．４４，０．８９］、ｐ＜０．０００１［層別ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定］、２０１７年８月７日データカットオフ）。
図５：Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ及びＰｏｏｒリスク患者の全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＣＡ２０９２１４試験）

＊６：本剤１回１ｍｇ／ｋｇとニボルマブ（遺伝子組換え）１回３ｍｇ／ｋｇを同日に３週間間隔で４回点滴静注した後、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
＊７：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ＲＣＣ　Ｄａｔａｂａｓｅ　Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ
＊８：ＮＥは推定不能
本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）と併用投与された９３．１％（５０９／５４７例）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労３６．９％（２０２／５４７例）、そう痒症２８．２％（１５４／５４７例）、下痢２６．５％（１４５／５４７例）、発疹２１．６％（１１８／５４７例）、悪心１９．９％（１０９／５４７例）、リパーゼ増加１６．５％（９０／５４７例）、甲状腺機能低下症１５．５％（８５／５４７例）、発熱１４．４％（７９／５４７例）、関節痛１３．９％（７６／５４７例）、食欲減退１３．７％（７５／５４７例）、無力症１３．２％（７２／５４７例）、アミラーゼ増加１３．０％（７１／５４７例）、ＡＬＴ増加１１．０％（６０／５４７例）、嘔吐及び甲状腺機能亢進症１０．８％（５９／５４７例）及びＡＳＴ増加１０．６％（５８／５４７例）であった。［５．５参照］
〈治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌〉
１７．１．６　海外第２相試験（ＣＡ２０９１４２試験）（併用投与）
①フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤及び②オキサリプラチン又はイリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療法歴のある治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ）又はミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）を有する結腸・直腸癌患者１１９例を対象に、本剤とニボルマブ（遺伝子組換え）を併用投与＊９した。主要評価項目である奏効率（ＲＥＣＩＳＴガイドライン１．１版に基づく治験責任医師判定によるＣＲ又はＰＲ）の結果は、５４．６％（９５％信頼区間：４５．２～６３．８％、２０１７年７月６日データカットオフ）であった。
表４：有効性成績（ＣＡ２０９１４２試験）
→図表を見る（PDF）

＊９：本剤１回１ｍｇ／ｋｇとニボルマブ（遺伝子組換え）１回３ｍｇ／ｋｇを同日に３週間間隔で４回点滴静注した後、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）と併用投与された７３．１％（８７／１１９例）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢２１．８％（２６／１１９例）、疲労１７．６％（２１／１１９例）、そう痒症１６．８％（２０／１１９例）、発熱１５．１％（１８／１１９例）、ＡＳＴ増加１４．３％（１７／１１９例）、甲状腺機能低下症１３．４％（１６／１１９例）、悪心１２．６％（１５／１１９例）、ＡＬＴ増加１１．８％（１４／１１９例）、甲状腺機能亢進症１０．９％（１３／１１９例）及び発疹１０．９％（１３／１１９例）であった。
１７．１．７　国際共同第３相試験（ＣＡ２０９８ＨＷ試験）（併用投与）
化学療法未治療の治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ）又はミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）を有する結腸・直腸癌患者３０３例（日本人患者２０例を含む。ニボルマブ（遺伝子組換え）併用（Ｎ＋Ｉ併用）＊１０群２０２例、対照群１０１例）を対象に、治験担当医師が選択した化学療法（ＩＣＣ）＊１１を対照として、Ｎ＋Ｉ併用群の有効性及び安全性を検討した＊１２。主要評価項目である中央検査機関でＭＳＩ－Ｈｉｇｈ又はｄＭＭＲを有すると判定された患者（Ｎ＋Ｉ併用群１７１例、ＩＣＣ群８４例）における無増悪生存期間（中央値［９５％信頼区間］）の中間解析結果は、Ｎ＋Ｉ併用群でＮＥ＊１３［３８．４４，ＮＥ］ヵ月、ＩＣＣ群で５．８５［４．３７，７．７９］ヵ月であった（ハザード比０．２１［９７．９１％信頼区間：０．１３，０．３５］、ｐ＜０．０００１［層別ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定］、有意水準（両側）０．０２０９、２０２３年１０月１２日データカットオフ）。
図６：無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＣＡ２０９８ＨＷ試験）

＊１０：本剤１回１ｍｇ／ｋｇとニボルマブ（遺伝子組換え）１回２４０ｍｇを同日に３週間間隔で４回点滴静注した後、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
＊１１：フルオロウラシル・ホリナートカルシウム・オキサリプラチン療法（ｍＦＯＬＦＯＸ６）、ｍＦＯＬＦＯＸ６とベバシズマブ若しくはセツキシマブとの併用療法、フルオロウラシル・ホリナートカルシウム・イリノテカン療法（ＦＯＬＦＩＲＩ）、又はＦＯＬＦＩＲＩとベバシズマブ若しくはセツキシマブとの併用療法
＊１２：化学療法未治療の患者集団においてＩＣＣ群に対するＮ＋Ｉ併用群の優越性を検証することは、本試験の開始時点では主目的ではなく、試験途中で主目的の一つとして追加された。
＊１３：ＮＥは推定不能
本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）と併用投与された８０．０％（１６０／２００例）に副作用が認められた。主な副作用はそう痒症２２．５％（４５／２００例）、下痢２１．０％（４２／２００例）、甲状腺機能低下症１６．０％（３２／２００例）、無力症１４．０％（２８／２００例）、疲労１３．０％（２６／２００例）、発疹１０．５％（２１／２００例）、副腎機能不全１０．０％（２０／２００例）、ＡＬＴ増加１０．０％（２０／２００例）であった。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
１７．１．８　国際共同第３相試験（ＣＡ２０９２２７試験）（併用投与）
化学療法未治療のＥＧＦＲ遺伝子変異陰性及びＡＬＫ融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者１，１６６例（日本人患者１４３例を含む。ニボルマブ（遺伝子組換え）併用（Ｎ＋Ｉ併用）＊１４群５８３例、プラチナ製剤を含む化学療法群５８３例）を対象に、化学療法を対照として、Ｎ＋Ｉ併用群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目であるＰＤ－Ｌ１発現率が１％以上の患者（Ｎ＋Ｉ併用群３９６例、化学療法群３９７例）における全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）は、Ｎ＋Ｉ併用群で１７．０８［１４．９５，２０．０７］ヵ月、化学療法群で１４．８８［１２．７１，１６．７２］ヵ月であり、Ｎ＋Ｉ併用投与は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．７９［９７．７２％信頼区間：０．６５，０．９６］、ｐ＝０．００６６［層別ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定］、２０１９年７月２日データカットオフ）。
図７：ＰＤ－Ｌ１発現率が１％以上の全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＣＡ２０９２２７試験）

本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）と併用投与された７７．２％（３０２／３９１例）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹１８．７％（７３／３９１例）、下痢１７．９％（７０／３９１例）、そう痒症１５．９％（６２／３９１例）、疲労１４．３％（５６／３９１例）、甲状腺機能低下症１３．６％（５３／３９１例）、食欲減退１３．６％（５３／３９１例）、悪心１０．７％（４２／３９１例）であった。
検定対象とされなかったＰＤ－Ｌ１発現率が１％未満の患者（Ｎ＋Ｉ併用群１８７例、化学療法群１８６例）における全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）は、Ｎ＋Ｉ併用群で１７．１５［１２．８５，２２．０５］ヵ月、化学療法群で１２．１９［９．１７，１４．３２］ヵ月であり、ハザード比０．６２［９５％信頼区間：０．４８，０．７８］であった（２０１９年７月２日データカットオフ）。
＊１４：本剤１回１ｍｇ／ｋｇを６週間間隔、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３ｍｇ／ｋｇを同日に２週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）と併用投与された７５．７％（１４０／１８５例）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢１５．１％（２８／１８５例）、疲労１４．６％（２７／１８５例）、発疹１３．５％（２５／１８５例）、食欲減退１２．４％（２３／１８５例）、無力症１１．４％（２１／１８５例）、ＡＬＴ増加１１．４％（２１／１８５例）、リパーゼ増加１１．４％（２１／１８５例）、そう痒症１０．８％（２０／１８５例）、ＡＳＴ増加１０．８％（２０／１８５例）、甲状腺機能低下症１０．３％（１９／１８５例）であった。［５．９，７．４参照］
１７．１．９　国際共同第３相試験（ＣＡ２０９９ＬＡ試験）（併用投与）
化学療法未治療のＥＧＦＲ遺伝子変異陰性及びＡＬＫ融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者７１９例（日本人患者５０例を含む。ニボルマブ（遺伝子組換え）及びプラチナ製剤を含む化学療法併用（Ｎ＋Ｉ＋Ｃ併用）＊１５群３６１例、プラチナ製剤を含む化学療法群３５８例）を対象に、化学療法を対照として、Ｎ＋Ｉ＋Ｃ併用群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）は、Ｎ＋Ｉ＋Ｃ併用群で１４．１３［１３．２４，１６．１６］ヵ月、化学療法群で１０．７４［９．４６，１２．４５］ヵ月であり、Ｎ＋Ｉ＋Ｃ併用投与は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．６９［９６．７１％信頼区間：０．５５，０．８７］、ｐ＝０．０００６［層別ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定］、２０１９年１０月３日データカットオフ）。
図８：全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＣＡ２０９９ＬＡ試験）

＊１５：扁平上皮癌に対しては、本剤１回１ｍｇ／ｋｇを６週間間隔、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３６０ｍｇを３週間間隔、パクリタキセル１回２００ｍｇ／ｍ２、カルボプラチン１回ＡＵＣ６（ｍｇ／ｍＬ・ｍｉｎ）を３週間間隔で２サイクル点滴静注した後、本剤１回１ｍｇ／ｋｇを６週間間隔及びニボルマブ（遺伝子組換え）１回３６０ｍｇを３週間間隔で点滴静注した。
非扁平上皮癌に対しては、本剤１回１ｍｇ／ｋｇを６週間間隔、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３６０ｍｇを３週間間隔、ペメトレキセド１回５００ｍｇ／ｍ２、シスプラチン１回７５ｍｇ／ｍ２又はカルボプラチン１回ＡＵＣ５若しくは６（ｍｇ／ｍＬ・ｍｉｎ）を３週間間隔で２サイクル点滴静注した後、本剤１回１ｍｇ／ｋｇを６週間間隔及びニボルマブ（遺伝子組換え）１回３６０ｍｇを３週間間隔で点滴静注した。
併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
また、化学療法はニボルマブ（遺伝子組換え）又は本剤（本剤の投与を予定している場合）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）とプラチナ製剤を含む化学療法と併用投与された８９．９％（３２２／３５８例）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心２６．３％（９４／３５８例）、貧血２２．３％（８０／３５８例）、下痢２０．４％（７３／３５８例）、無力症２０．４％（７３／３５８例）、そう痒症１８．４％（６６／３５８例）、発疹１７．９％（６４／３５８例）、疲労１６．５％（５９／３５８例）、食欲減退１５．６％（５６／３５８例）、甲状腺機能低下症１４．５％（５２／３５８例）、嘔吐１３．１％（４７／３５８例）であった。［５．９，７．４参照］
〈切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫〉
１７．１．１０　国際共同第３相試験（ＣＡ２０９７４３試験）（併用投与）
化学療法未治療の切除不能な悪性胸膜中皮腫６０５例（日本人患者６０例を含む。ニボルマブ（遺伝子組換え）併用（Ｎ＋Ｉ併用）＊１６群３０３例、化学療法群３０２例）を対象に、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤（シスプラチン又はカルボプラチン）併用療法を対照として、Ｎ＋Ｉ併用群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）の中間解析結果は、Ｎ＋Ｉ併用群で１８．０７［１６．８２，２１．４５］ヵ月、化学療法群で１４．０９［１２．４５，１６．２３］ヵ月であり、Ｎ＋Ｉ併用投与は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．７４［９６．６％信頼区間：０．６０，０．９１］、ｐ＝０．００２［層別ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定］、２０２０年３月２５日データカットオフ）。
図９：全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＣＡ２０９７４３試験）

＊１６：本剤１回１ｍｇ／ｋｇを６週間間隔、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）と併用投与された８０．０％（２４０／３００例）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢２０．７％（６２／３００例）、そう痒症１６．３％（４９／３００例）、発疹１４．３％（４３／３００例）、疲労１３．７％（４１／３００例）、甲状腺機能低下症１０．７％（３２／３００例）及び悪心１０．０％（３０／３００例）であった。
〈根治切除不能な進行・再発の食道癌〉
１７．１．１１　国際共同第３相試験（ＣＡ２０９６４８試験）（併用投与）
化学療法未治療の根治切除不能な進行・再発の食道癌患者＊１７　９７０例（日本人患者３９４例を含む。本剤とニボルマブ（遺伝子組換え）併用（Ｎ＋Ｉ併用）＊１８群３２５例、ニボルマブ（遺伝子組換え）と化学療法（フルオロウラシルとシスプラチンとの併用）併用（Ｎ＋Ｃ併用）群３２１例、化学療法群３２４例）を対象に、化学療法を対照として、Ｎ＋Ｉ併用群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目であるＴＰＳ≧１％集団における全生存期間について、Ｎ＋Ｉ併用群は化学療法群に対し、統計学的に有意な延長を示した。さらに、事前に規定された検定手順及び有意水準の割当てに従って検定が行われた結果、副次評価項目とされたＩＴＴ集団における全生存期間について、Ｎ＋Ｉ併用群は化学療法群に対し統計学的に有意な延長を示した。もう一つの主要評価項目であるＴＰＳ≧１％集団における無増悪生存期間について、Ｎ＋Ｉ併用群は化学療法群に対し統計学的に有意な延長を示さなかった（２０２１年１月１８日データカットオフ）。
表５：ＴＰＳ≧１％集団及びＩＴＴ集団における有効性成績（ＣＡ２０９６４８試験）
→図表を見る（PDF）

図１０：ＩＴＴ集団における全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＣＡ２０９６４８試験）

また、全生存期間及び無増悪生存期間について、ＴＰＳ＜１％集団に対して探索的に解析を行った結果を次に示す。
表６：ＴＰＳ＜１％集団における有効性成績（ＣＡ２０９６４８試験）
→図表を見る（PDF）

＊１７：病理組織学的検査において扁平上皮癌又は腺扁平上皮癌（主に扁平上皮癌が分化）と診断され、大動脈、気管等への明らかな浸潤を認めない患者が対象とされた。
＊１８：本剤１回１ｍｇ／ｋｇを６週間間隔、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）と併用投与された７９．５％（２５６／３２２例）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹１７．１％（５５／３２２例）、そう痒症１３．４％（４３／３２２例）及び甲状腺機能低下症１３．４％（４３／３２２例）であった。［５．１２，７．５参照］
〈切除不能な肝細胞癌〉
１７．１．１２　国際共同第３相試験（ＣＡ２０９９ＤＷ試験）（併用投与）
全身化学療法歴のない切除不能な肝細胞癌患者＊１９　６６８例（日本人患者５６例を含む。本剤とニボルマブ（遺伝子組換え）併用（Ｎ＋Ｉ併用）＊２０群３３５例、治験担当医師が選択した治療（ＩＣ：ソラフェニブ又はレンバチニブ）群３３３例）を対象に、ＩＣを対照として、Ｎ＋Ｉ併用群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）の中間解析結果は、Ｎ＋Ｉ併用群で２３．６６［１８．８３，２９．４４］ヵ月、ＩＣ群で２０．６３［１７．４８，２２．５４］ヵ月であり、Ｎ＋Ｉ併用群はＩＣ群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．７９［９７．４３％信頼区間：０．６４，０．９９］、ｐ＝０．０１８０［層別ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定］、有意水準（両側）０．０２５７、２０２４年１月３１日データカットオフ）。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線の交差について、無作為化から１ヵ月後以降において、Ｎ＋Ｉ併用群とＩＣ群との間で全生存期間のハザードが初めて等しくなった時点（無作為化から５．８４ヵ月時点）以前の死亡はＮ＋Ｉ併用群及びＩＣ群でそれぞれ６６例（１９．７％）及び３９例（１１．７％）に認められた＊２１。
図１１：全生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＣＡ２０９９ＤＷ試験）

＊１９：局所療法の適応とならない、かつ肝機能障害の程度がＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａの患者が組み入れられた。
＊２０：本剤１回３ｍｇ／ｋｇ及びニボルマブ（遺伝子組換え）１回１ｍｇ／ｋｇを同日に３週間間隔で４回点滴静注した後、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注した。併用投与においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から３０分以上の間隔をおいて投与を開始した。
＊２１：Ｎ＋Ｉ併用群及びＩＣ群における死因分類の内訳は、「疾患進行」が１０．７％（３６例）及び９．３％（３１例）、「治験薬の毒性」が３．３％（１１例）及び０．３％（１例）、「その他」が５．４％（１８例）及び１．８％（６例）、「不明」が０．３％（１例）及び０．３％（１例）であった。Ｎ＋Ｉ併用群における「治験薬の毒性」の内訳は、肝不全３例、免疫性肝炎及び自己免疫性肝炎各２例、肝硬変、大腸炎／血液量減少性ショック、肝不全／自己免疫性溶血性貧血及び自律神経失調各１例、「その他」の内訳は、ＣＯＶＩＤ－１９　３例、肺炎球菌性肺炎、敗血症性脳症、肺炎、喀血、呼吸困難、全身健康状態悪化、敗血症性ショック、肺塞栓症、誤嚥性肺炎、肝不全、敗血症、心血管不全、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎、大腿骨骨折及び低ナトリウム血症各１例であった。
本剤がニボルマブ（遺伝子組換え）と併用投与された８３．７％（２７８／３３２例）に副作用が認められた。主な副作用は、そう痒症２８．０％（９３／３３２例）、ＡＳＴ増加１９．６％（６５／３３２例）、発疹１９．３％（６４／３３２例）、ＡＬＴ増加１９．０％（６３／３３２例）、下痢１４．２％（４７／３３２例）、甲状腺機能低下症１２．０％（４０／３３２例）、リパーゼ増加１１．１％（３７／３３２例）、甲状腺機能亢進症１０．２％（３４／３３２例）及び無力症１０．２％（３４／３３２例）であった。［５．１４参照］

１８．１　作用機序
イピリムマブは細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）に対する抗体であり、ＣＴＬＡ－４とそのリガンドである抗原提示細胞上のＢ７．１（ＣＤ８０）及びＢ７．２（ＣＤ８６）分子との結合を阻害することにより、活性化Ｔ細胞における抑制的調節を遮断し、腫瘍抗原特異的なＴ細胞の増殖、活性化及び細胞傷害活性の増強により腫瘍増殖を抑制する。また、本薬は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能低下及び腫瘍組織におけるＴｒｅｇ数の減少により腫瘍免疫反応を亢進させ、抗腫瘍効果を示すと考えられる。

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