ヨンデリス点滴静注用１ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者〔１１．１．４参照〕。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

悪性軟部腫瘍。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の化学療法未治療例における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　臨床試験に組み入れられた病理組織型以外の患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
５．３．　「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。

用法・用量

通常、成人にはトラベクテジンとして１回１．２ｍｇ／㎡（体表面積）を２４時間かけて点滴静注し、少なくとも２０日間休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　薬液が漏出した場合、重度組織障害を起こすおそれがあるので、中心静脈から投与すること〔１４．３．１、１４．３．２参照〕。
７．３．　本剤の投与にあたっては、次の基準を参考に必要に応じて、休薬又は減量すること〔８．１－８．３参照〕。
・　本剤投与開始前の臨床検査値が「投与開始基準」の基準値を満たさない場合は、本剤を投与しない又は基準値に回復するまで投与を延期すること。
［投与開始基準］
１）．　好中球数：１５００／ｍｍ３以上。
２）．　ヘモグロビン：９．０ｇ／ｄＬ以上。
３）．　血小板数：１０×１０の４乗／ｍｍ３以上。
４）．　アルブミン：２．５ｇ／ｄＬ以上。
５）．　総ビリルビン：１．５ｍｇ／ｄＬ以下。
６）．　ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ＊、ＣＫ：施設基準値上限の２．５倍以下。
７）．　クレアチニンクリアランス※：３０ｍＬ／ｍｉｎ以上。
＊）原疾患に起因する場合を除く。
※）計算値はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて算出。実測した場合は、実測値にて本基準を満たすこと。
・　「減量基準」に該当する副作用が発現した場合は、１段階ごとに減量すること。ただし、最低投与量は０．８ｍｇ／㎡とする。
［減量基準］
１）．　好中球数：好中球数５００／ｍｍ３未満が６日間以上持続する、又は好中球数５００／ｍｍ３未満で発熱・感染を伴う場合は、１段階ごとに減量すること（ただし、最低投与量は０．８ｍｇ／㎡とする）。
２）．　血小板数：血小板数２．５×１０の４乗／ｍｍ３未満の場合は、１段階ごとに減量すること（ただし、最低投与量は０．８ｍｇ／㎡とする）。
３）．　総ビリルビン：総ビリルビン１．５ｍｇ／ｄＬを超える場合は、１段階ごとに減量すること（ただし、最低投与量は０．８ｍｇ／㎡とする）。
４）．　ＡＳＴ、ＡＬＴ：投与後２１日目以降にＡＳＴが施設基準値上限の２．５倍を超える、ＡＬＴが施設基準値上限の２．５倍を超える場合は、１段階ごとに減量すること（ただし、最低投与量は０．８ｍｇ／㎡とする）。
５）．　ＡＬＰ：ＡＬＰが施設基準値上限の２．５倍を超える場合は、１段階ごとに減量すること（ただし、最低投与量は０．８ｍｇ／㎡とする）。
６）．　非血液毒性：＊非血液毒性＜グレード３以上＞が発現した場合は、１段階ごとに減量すること（ただし、最低投与量は０．８ｍｇ／㎡とする）。
＊）ＣＴＣＡＥ（Ｃｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ）ｖｅｒｓｉｏｎ４．０に準じる。
［減量の目安］
１）．　通常投与量：１．２ｍｇ／㎡。
２）．　１段階減量：１．０ｍｇ／㎡。
３）．　２段階減量：０．８ｍｇ／㎡。

生殖能を有する者

８．１．　肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔７．３、１１．１．１参照〕。
８．２．　骨髄機能が抑制され、敗血症性ショック等の好中球減少に伴う感染等があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔７．３、９．１．１、９．１．２、１１．１．２、１１．１．５参照〕。
８．３．　横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋肉痛、脱力感等の症状を観察するとともに、本剤投与開始前及び投与中は定期的にＣＫの検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔７．３、１１．１．３参照〕。
８．４．　心機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心エコー等の心機能検査（左室駆出率の測定を含む）を行うとともに、心機能障害に関連する臨床的な徴候や症状を十分に観察すること〔９．１．３、１１．１．６参照〕。
９．１．１．　骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増強するおそれがある〔８．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　感染症を合併している患者：骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある〔８．２、９．１．１、１１．１．２、１１．１．５参照〕。
９．１．３．　アントラサイクリン系薬剤による治療歴のある患者又は心機能障害のある患者：心機能障害が発現又は増悪するおそれがある〔８．４、１１．１．６参照〕。
肝機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．１参照〕。
９．４．１．　生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること〔１５．２．２参照〕。
９．４．２．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後７カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２．１参照〕。
９．４．３．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後４カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２．１参照〕。

相互作用

本剤は、主にＣＹＰ３Ａ４により代謝される〔１６．４．１参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（＊ケトコナゾール、クラリスロマイシン、アプレピタント等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血漿中濃度が上昇し副作用の頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、併用が避けられない場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進されると考えられる）］。
＊）ケトコナゾールの注射剤及び経口剤は国内未承認である。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝不全、肝機能障害：肝不全（頻度不明）及びＡＳＴ上昇（４７．２％）、ＡＬＴ上昇（６６．７％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．２．　骨髄抑制：好中球減少（８３．３％）、白血球減少（５５．６％）、血小板減少（３６．１％）、貧血（３０．６％）、リンパ球減少（２２．２％）、発熱性好中球減少症（１３．９％）があらわれることがある〔８．２、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　横紋筋融解症（２．８％）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。
１１．１．４．　重篤な過敏症：過敏症（頻度不明）により死亡に至った例も報告されている〔２．１参照〕。
１１．１．５．　感染症：肺炎（２．８％）、敗血症性ショック（頻度不明）等があらわれることがある〔８．２、９．１．２参照〕。
１１．１．６．　心機能障害：うっ血性心不全（２．８％）及び左室駆出率低下（頻度不明）等の心機能障害があらわれることがある〔８．４、９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（２０％以上）悪心（８８．９％）、食欲不振（５８．３％）、便秘（４７．２％）、嘔吐、（５～２０％未満）口内炎、下痢、味覚異常、消化不良、（５％未満）腹痛、（頻度不明）膵炎。
２）．　肝臓：（２０％以上）γ－ＧＴＰ上昇、（５～２０％未満）ＡＬＰ上昇、ビリルビン上昇。
３）．　精神神経系：（５～２０％未満）頭痛、末梢感覚性神経障害、（５％未満）浮動性めまい、（頻度不明）不眠症、錯感覚。
４）．　呼吸器：（頻度不明）咳嗽、呼吸困難。
５）．　筋骨格系：（５～２０％未満）筋肉痛、ＣＫ上昇、（５％未満）関節痛、背部痛。
６）．　循環器：（頻度不明）潮紅、低血圧。
７）．　皮膚・皮下組織系：（５％未満）脱毛、注射部位反応、（頻度不明）注射部位壊死、注射部位紅斑、注射部位疼痛、皮下溢血。
８）．　その他：（２０％以上）倦怠感（４４．４％）、（５～２０％未満）発熱、疲労、浮腫、（５％未満）低カリウム血症、体重減少、（頻度不明）脱水、静脈炎、クレアチニン上昇、アルブミン減少。

高齢者

患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラットで本剤の胎盤及び胎仔への移行が確認されており、胎仔への影響又は催奇形性を示す可能性がある）〔２．２、９．４．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトでの乳汁移行に関するデータはない）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の調製にあたっては、溶解時及び希釈時は生理食塩液を使用すること。また、本剤は他の薬剤＜生理食塩液を除く＞とは混注しないこと。
１４．１．２．　本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に本剤、溶解液及び希釈液が付着した場合は、直ちに多量の流水及び石けんでよく洗い流すこと。
１４．２．　調製方法１４．２．１．　無菌的環境下の安全キャビネット内で、２０ｍＬの生理食塩液をシリンジで注入し溶解する（溶解液の使用は、１回のみとする）。
１４．２．２．　完全に溶解するまでバイアルを振とうし、溶解液は無色澄明であることを確認する。
１４．２．３．　必要な量の溶解液をバイアルから抜き取り、５００ｍＬ～１０００ｍＬの生理食塩液の入った点滴バッグに注入する。
１４．２．４．　溶解液及び希釈液は調製後速やかに使用し、溶解から３０時間以内に投与を終了すること。
１４．３．　薬剤投与時の注意１４．３．１．　必ず中心静脈からの点滴投与とし、末梢静脈、皮下、筋肉内には投与しないこと〔７．２参照〕。
１４．３．２．　静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように投与すること〔７．２参照〕。
１４．３．３．　他の薬剤＜生理食塩液を除く＞等との配合又は同じ静注ラインでの同時注入は避けること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外で、本剤投与後に白血病、骨髄異形成症候群等の悪性腫瘍が発生したとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　遺伝毒性に関して、細菌を用いた復帰突然変異試験陽性、哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験陽性及びマウスの骨髄細胞を用いた小核試験陽性の結果が報告されている〔９．４．２、９．４．３参照〕。
１５．２．２．　ラットにトラベクテジン５０μｇ／ｋｇ／日以上（ＡＵＣに基づく用量比較で臨床曝露量未満）を３週間ごとに反復投与したところ、精巣精上皮変性、精子巨細胞の出現、精巣上体細胞残屑及び雌において若干の性周期遅延が認められている。また、サルにトラベクテジン７０μｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づく用量比較で臨床曝露量未満）を３週間ごとに反復投与したところ、未熟精巣の発生頻度増加が認められている〔９．４．１参照〕。
１５．２．３．　サルにトラベクテジン２５μｇ／ｋｇ／日以上（ＡＵＣに基づく用量比較で臨床曝露量未満）を３週間ごとに反復投与したところ、網膜浮腫が認められている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
（１）日本人の悪性軟部腫瘍患者に本剤１．２ｍｇ／ｍ２を２４時間かけて点滴静注したときの血漿中トラベクテジン濃度は多相性の消失を示し、平均の最終相消失半減期は１０７時間であった。
本剤を１．２ｍｇ／ｍ２で２４時間点滴静注したときの血漿中トラベクテジン濃度推移
平均値＋標準偏差（ｎ＝３７）
デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム：本剤投与開始約３０分前に２０ｍｇを静脈内投与

本剤を１．２ｍｇ／ｍ２で２４時間点滴静注したときのトラベクテジンの薬物動態パラメータ
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（２）固形癌患者、肉腫患者に本剤を２４時間かけて点滴静注注１）した場合、０．０５～１．８ｍｇ／ｍ２の用量範囲でＣｍａｘ及びＡＵＣ４８ｈに用量比例性がみられた（外国人データ）。
１６．１．２　反復投与
固形癌患者に本剤１．５ｍｇ／ｍ２を２４時間かけて２１日を１サイクルとして反復点滴静注注１）したときのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ及びＣＬについて、サイクル１と２との間に明確な差異は認められなかった（外国人データ）。
本剤を２１日サイクルで反復投与したときのサイクル１及び２におけるトラベクテジンの薬物動態パラメータ（１．５ｍｇ／ｍ２、２４時間点滴静注注１））
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１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、未変化体の血漿蛋白結合率は１０～１００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲で９７．２８～９７．７７％であり、検討された濃度範囲において、概ね一定であった。
また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、トラベクテジンはＰ－糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）の基質であることが示された。
１６．４　代謝
１６．４．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、トラベクテジンは主にＣＹＰ３Ａ４で代謝されることが示された。［１０．参照］
１６．４．２　１４Ｃ標識トラベクテジン１．１ｍｇをヒトに投与したときの総放射能のＡＵＣｉｎｆに対する未変化体のＡＵＣｉｎｆ比について、３時間かけて点滴静注注１）した際の６例の平均値は０．０８２、２４時間かけて点滴静注した際の個別値（ｎ＝２）はそれぞれ０．０７７及び０．０８６であり、血漿中において、未変化体と比較して代謝物の占める割合が大きいことが示唆された（外国人データ）。
１６．５　排泄
固形癌患者（ｎ＝８）に１．１ｍｇの用量で１４Ｃ標識トラベクテジンを２４時間又は３時間かけて点滴静注注１）したとき、１７日間までに投与された放射能の５７．６％が糞中に排泄され、１０日間までに尿中には５．８％が排泄された。未変化体は排泄された放射能の１％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
肝機能障害注２）を有する固形癌患者に本剤（０．５８又は０．９ｍｇ／ｍ２投与、各ｎ＝３）を３時間かけて点滴静注注１）、注３）した場合、用量補正したＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔは、正常な肝機能の患者（１．３ｍｇ／ｍ２投与、ｎ＝９）と比較して、それぞれ４０％及び９７％増加した（外国人データ）。［９．３参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
固形癌患者（１１例）に本剤０．２又は０．５８ｍｇ／ｍ２を３時間かけて点滴静注注１）、注３）するとともに、ケトコナゾール注４）２００ｍｇを本剤の投与１２時間前から１２時間ごとにそれぞれ計６又は１５回反復経口投与した際に、ケトコナゾール非併用時（本剤１．３ｍｇ／ｍ２、用量補正）と比較して、本剤０．５８ｍｇ／ｍ２投与時（８例）のＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔはそれぞれ２１及び６６％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　リファンピシン
固形癌患者（８例）にリファンピシン６００ｍｇ（第１～６日目）を１日１回反復経口投与するとともに、本剤１．３ｍｇ／ｍ２を３時間かけて点滴静注注１）、注３）（第６日目）した際に、リファンピシン非併用時と比較して、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ２２及び３８％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　その他の薬剤
悪性軟部腫瘍患者（３８例）に本剤１．３、１．５又は１．６５ｍｇ／ｍ２を３時間かけて点滴静注注１）するとともに、デキサメタゾン４ｍｇを１日２回、本剤の投与前日から４日間反復経口投与した際に、デキサメタゾン非併用時と比較して、本剤のクリアランス（１７例）は２８％増加した（外国人データ）。
注１）本剤の承認用法・用量：１回１．２ｍｇ／ｍ２（体表面積）を２４時間かけて点滴静注。１サイクルを２１日間として、投与を繰り返す。
注２）総ビリルビンが施設基準値上限の１．５倍超～３倍以下、かつＡＳＴ及びＡＬＴが施設基準値上限の８倍未満
注３）本剤投与３０分以上前にデキサメタゾンリン酸エステルナトリウム２０ｍｇを静脈内投与することとされた。
注４）経口剤は国内未承認

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
アントラサイクリン系などの使用可能な抗悪性腫瘍剤による治療後に病勢進行が認められた進行又は再発悪性軟部腫瘍患者を対象に、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を主要評価項目とし、本剤（１回１．２ｍｇ／ｍ２）のベストサポーティブケア（ＢＳＣ）に対する優越性の検討を目的とした第ＩＩ相比較試験を実施した。本試験に登録された患者の組織型は粘液型／円形細胞型脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、骨外性Ｅｗｉｎｇ肉腫／未熟神経外胚葉性腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、類血管腫線維性組織球腫、線維形成性小細胞腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫及び間葉型軟骨肉腫であった。その結果、有効性解析対象例７３例（本剤３７例、ＢＳＣ３６例）でのＰＦＳにおいて、本剤のＢＳＣに対する優越性が確認された。
無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（独立判定）

無増悪生存期間の結果
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副作用発現率は１００％（３６／３６例）であった。主な副作用は悪心８８．９％（３２／３６例）、好中球数減少８３．３％（３０／３６例）、ＡＬＴ増加６６．７％（２４／３６例）、食欲減退５８．３％（２１／３６例）、白血球数減少５５．６％（２０／３６例）、便秘４７．２％（１７／３６例）、ＡＳＴ増加４７．２％（１７／３６例）、倦怠感４４．４％（１６／３６例）、嘔吐３８．９％（１４／３６例）、血小板数減少３６．１％（１３／３６例）、貧血３０．６％（１１／３６例）であった。

１８．１　作用機序
本剤は、ＤＮＡの副溝部分に結合し、ヌクレオチド除去修復機構を阻害すること等により細胞死及び細胞周期停止を誘導し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
また、本剤は、ヒト粘液型脂肪肉腫及びヒ卜Ｅｗｉｎｇ肉腫において染色体転座により発現するそれぞれＦＵＳ－ＣＨＯＰタンパク及びＥＷＳ－ＦＬＩ１タンパクの転写因子としての機能を阻害し、がん関連遺伝子の発現を制御することが報告されている。
１８．２　抗腫瘍効果
本剤は、ヒ卜滑膜肉腫由来ＳＹＯ－１細胞株、ヒトＥｗｉｎｇ肉腫由来ＳＫ－ＥＳ－１細胞株、ヒト胞巣型横紋筋肉腫由来ＳＪＣＲＨ３０細胞株、ヒト骨肉腫由来ＫＨＯＳ／ＮＰ細胞株、ヒト横紋筋肉腫由来ＲＤ細胞株及びヒ卜平滑筋肉腫由来ＳＫ－ＬＭＳ－１細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した。

製造販売会社

大鵬薬品

販売会社