カイプロリス点滴静注用４０ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される患者についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

再発又は難治性の多発性骨髄腫。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤による治療は、少なくとも１つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること。
５．２．　臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

用法・用量

〈レナリドミド及びデキサメタゾン併用〉
通常、成人には１日１回、本剤を１、２、８、９、１５及び１６日目に点滴静注し、１２日間休薬する。この２８日間を１サイクルとし、１２サイクルまで投与を繰り返す。１３サイクル以降は、１日１回、１、２、１５及び１６日目に本剤を点滴静注し、１２日間休薬する。本剤の投与量はカルフィルゾミブとして、１サイクル目の１及び２日目のみ２０ｍｇ／㎡（体表面積）、それ以降は２７ｍｇ／㎡（体表面積）とし、１０分かけて点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。
〈デキサメタゾン併用〉
週２回投与の場合：
通常、成人には１日１回、本剤を１、２、８、９、１５及び１６日目に点滴静注し、１２日間休薬する。この２８日間を１サイクルとし、投与を繰り返す。本剤の投与量はカルフィルゾミブとして、１サイクル目の１及び２日目のみ２０ｍｇ／㎡（体表面積）、それ以降は５６ｍｇ／㎡（体表面積）とし、３０分かけて点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。
週１回投与の場合：
通常、成人には１日１回、本剤を１、８及び１５日目に点滴静注し、１３日間休薬する。この２８日間を１サイクルとし、投与を繰り返す。本剤の投与量はカルフィルゾミブとして、１サイクル目の１日目のみ２０ｍｇ／㎡（体表面積）、それ以降は７０ｍｇ／㎡（体表面積）とし、３０分かけて点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈用法及び用量共通〉本剤を単独投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　〈用法及び用量共通〉本剤と併用する抗悪性腫瘍剤の投与に際しては、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、投与すること。
７．３．　〈用法及び用量共通〉体表面積が２．２㎡を超える患者では、体表面積２．２㎡として投与量を算出すること。
７．４．　〈用法及び用量共通〉クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分未満（Ｃｃｒが１５ｍＬ／分未満）となった場合には、本剤を休薬し、Ｃｃｒが１５ｍＬ／分以上まで回復した場合には、投与の再開を検討すること（透析を要する場合には、再開時の用量として２０ｍｇ／㎡を超えないこととし、また透析後に投与すること）。
７．５．　〈用法及び用量共通〉本剤の投与については、次に従って、適切に休薬、減量又は投与中止の判断を行うこと。
血液毒性（＊Ｇｒａｄｅ４の血小板減少、＊Ｇｒａｄｅ４のリンパ球減少、＊Ｇｒａｄｅ４の貧血又は＊Ｇｒａｄｅ３以上の好中球減少）又は＊Ｇｒｄ３以上の非血液毒性＜脱毛症・Ｇｒｄ３の悪心・嘔吐・下痢・疲労除く＞に該当する副作用が発現した場合には、回復するまで本剤を休薬し、休薬後に投与を再開する場合には、本剤による有益性と危険性を慎重に検討した上で次を目安として減量等を考慮する；なお、再び副作用が発現し、休薬後に投与を再開する場合には、次を目安として本剤を減量又は投与中止すること［１）レナリドミド及びデキサメタゾン併用で副作用発現時投与量２７ｍｇ／㎡は再開時目安２０ｍｇ／㎡、副作用発現時投与量２０ｍｇ／㎡は再開時目安１５ｍｇ／㎡、副作用発現時投与量１５ｍｇ／㎡は投与中止、２）デキサメタゾン併用（週２回投与の場合）で副作用発現時投与量５６ｍｇ／㎡は再開時目安４５ｍｇ／㎡、副作用発現時投与量４５ｍｇ／㎡は再開時目安３６ｍｇ／㎡、副作用発現時投与量３６ｍｇ／㎡は再開時の目安２７ｍｇ／㎡、副作用発現時投与量２７ｍｇ／㎡は投与中止、３）デキサメタゾン併用（週１回投与の場合）で副作用発現時投与量７０ｍｇ／㎡は再開時目安５６ｍｇ／㎡、副作用発現時投与量５６ｍｇ／㎡は再開時目安４５ｍｇ／㎡、副作用発現時投与量４５ｍｇ／㎡は再開時目安３６ｍｇ／㎡、副作用発現時投与量３６ｍｇ／㎡は投与中止］（Ｇｒｄ：Ｇｒａｄｅ）。
＊）ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０。
７．６．　〈レナリドミド及びデキサメタゾン併用〉レナリドミド及びデキサメタゾン併用で本剤を１８サイクルを超えて投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。

生殖能を有する者

８．１．　肝不全、肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
８．２．　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．７参照〕。
８．３．　ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査を行い、患者の状態を十分に観察すること（また、必要に応じて、電解質（カリウム、マグネシウム、リン等）を補正すること）〔１１．１．１参照〕。
８．４．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。
８．５．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、本剤の投与前にデキサメタゾンの経口又は静脈内投与を考慮すること〔１１．１．８参照〕。
９．１．１．　心障害を合併している患者又はその既往歴がある患者：症状が悪化又は再発するおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．３．１．　重度の肝機能障害のある患者：肝機能障害を有する進行性悪性腫瘍患者を対象に薬物動態を検討する試験が実施され、重度肝機能障害を有する患者は４例組入れられたが、敗血症性ショック（１例）、多臓器不全（１例）、急性肝不全（１例）による死亡、及び急性腎障害による本剤の投与中止（１例）（４例とも本剤との因果関係は否定された）により薬物動態解析のための採血を実施することはできず、重度肝機能障害患者の組入れを中止した。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後６ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。
９．４．２．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後３ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心障害：心不全（３．４％）、心筋梗塞（０．２％）、ＱＴ間隔延長（０．１％）、心嚢液貯留（０．１％未満）、心膜炎（頻度不明）等の心障害があらわれることがある〔８．３、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　間質性肺疾患：間質性肺疾患（１．１％）（肺臓炎（０．５％）、間質性肺炎（０．６％）、急性呼吸窮迫症候群（０．１％未満）、急性呼吸不全（頻度不明）等）があらわれることがある。
１１．１．３．　肺高血圧症（０．８％）：呼吸困難、胸痛等の症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止するとともに、他の病因（胸水、肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で、適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　肝不全、肝機能障害：肝不全（０．１％未満）、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害（８．０％）があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．５．　急性腎障害（１．９％）。
１１．１．６．　腫瘍崩壊症候群（１．０％）：異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置（生理食塩水、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．４参照〕。
１１．１．７．　骨髄抑制：血小板減少（２６．４％）、貧血（２０．８％）、好中球減少（１６．３％）、リンパ球減少（６．９％）、白血球減少（５．２％）、発熱性好中球減少（１．３％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．８．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：発熱、悪寒、関節痛、筋痛、顔面潮紅、顔面浮腫、嘔吐、脱力、息切れ、低血圧、失神、胸部絞扼感、狭心症等を含むＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）があらわれることがある〔８．５参照〕。
１１．１．９．　血栓性微小血管症：血栓性血小板減少性紫斑病（０．２％）、溶血性尿毒症症候群（０．１％未満）等の血栓性微小血管症があらわれることがあるので、破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１０．　可逆性後白質脳症症候群（０．３％）、脳症（頻度不明）：可逆性後白質脳症症候群、脳症が疑われる症状（痙攣、頭痛、意識障害、錯乱、視覚障害等）が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１１．　高血圧（１４．４％）、高血圧クリーゼ（０．１％）：血圧の推移等に十分注意し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。高血圧クリーゼがあらわれた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１２．　静脈血栓塞栓症：深部静脈血栓症（２．４％）、肺塞栓症（１．６％）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。
１１．１．１３．　出血：胃腸出血（０．３％）、頭蓋内出血（０．１％未満）等の出血があらわれることがある。
１１．１．１４．　感染症：肺炎（７．５％）、敗血症（１．３％）等の重篤な感染症があらわれることがある。
１１．１．１５．　消化管穿孔（０．１％未満）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（１％未満）白血球増加、好中球増加、リンパ球増加、骨髄球数増加、好酸球増加、単球増加、単球減少、溶血、リンパ節痛、播種性血管内凝固、ＦＤＰ増加、血小板増加、血小板粘着性減少、大赤血球症。
２）．　心臓障害：（１％以上５％未満）動悸、頻脈、（１％未満）心房細動、徐脈、大動脈弁石灰化、心室性不整脈、心室性期外収縮、上室性期外収縮、心房粗動。
３）．　耳及び迷路障害：（１％以上５％未満）回転性めまい、（１％未満）耳鳴、難聴。
４）．　内分泌障害：（１％以上５％未満）クッシング様症状、（１％未満）副腎機能不全、アジソン病、甲状腺障害、ステロイド離脱症候群、アミラーゼ増加。
５）．　眼障害：（１％以上５％未満）霧視、白内障、視力障害、（１％未満）眼乾燥、失明、眼刺激、眼瞼浮腫、眼窩浮腫、緑内障、角膜炎、流涙増加、夜盲、視神経乳頭浮腫、網膜剥離、視力低下、硝子体浮遊物、眼圧上昇、眼瞼炎。
６）．　胃腸障害：（５％以上）嘔吐、悪心、下痢、便秘、（１％以上５％未満）胃炎、腹痛、腹部膨満、消化不良、口内炎、（１％未満）腹部不快感、胃食道逆流性疾患、胃腸障害、歯痛、便習慣変化、変色便、おくび、唾液腺腫大、放屁、食道炎、血便排泄、嚥下障害、胃腸毒性、消化管運動障害、心窩部不快感、膵炎、大腸炎、口の錯感覚、痔核、口唇乾燥、口唇腫脹、口内乾燥、口腔障害、歯肉腫脹、変色歯、呼気臭。
７）．　全身障害：（５％以上）疲労（１７．９％）、無力症、末梢性浮腫、発熱、（１％以上５％未満）注射部位反応（注射部位炎症、注射部位疼痛、注射部位硬結、注射部位腫脹等）、倦怠感、悪寒、浮腫、胸痛、（１％未満）粘膜炎症、疼痛、胸部不快感、異常感、びくびく感、歩行障害、インフルエンザ様疾患、全身健康状態低下、早期満腹、全身性浮腫、圧痛、温度変化不耐症、硬結、不快感、薬物不耐性、腫脹、顔面浮腫、溢出、潰瘍、末梢腫脹、（頻度不明）多臓器不全。
８）．　肝胆道系障害：（１％未満）急性胆嚢炎、胆汁うっ滞。
９）．　免疫系障害：（１％以上５％未満）低γグロブリン血症、（１％未満）薬物過敏症、サイトカイン放出症候群、免疫不全症。
１０）．　代謝及び栄養障害：（５％以上）高血糖、（１％以上５％未満）食欲減退、糖尿病、低マグネシウム血症、低カルシウム血症、低カリウム血症、体液貯留、低リン酸血症、（１％未満）食欲亢進、高カリウム血症、高カルシウム血症、血中コレステロール増加、高脂血症、高リン酸塩血症、高尿酸血症、低アルブミン血症、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、低血糖症、アシドーシス、電解質失調、脱水、痛風、低蛋白血症、テタニー、血中リン増加、血中リン減少、血中クロール増加、血中重炭酸塩減少、血液量増加症。
１１）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％以上）筋痙縮、（１％以上５％未満）筋力低下、四肢痛、関節痛、筋肉痛、ミオパチー、（１％未満）骨痛、背部痛、筋骨格痛、筋骨格系胸痛、筋骨格不快感、筋萎縮症、骨粗鬆症、関節炎、鼡径部痛、関節滲出液、関節腫脹、頚部痛、変形性関節症、骨壊死、肩回旋筋腱板症候群、腱障害、筋骨格硬直、四肢不快感。
１２）．　精神・神経系障害：（５％以上）不眠症（１６．２％）、末梢性ニューロパチー、頭痛、（１％以上５％未満）浮動性めまい、振戦、味覚異常、不安、錯感覚、感覚鈍麻、多発ニューロパチー、激越、易刺激性、気分変化、落ち着きのなさ、うつ病、（１％未満）記憶障害、傾眠、睡眠障害、錯乱状態、片頭痛、嗜眠、譫妄、平衡障害、脳血管発作、無嗅覚、反射消失、灼熱感、馬尾症候群、注意力障害、体位性めまい、異常感覚、筋緊張亢進、神経痛、不全対麻痺、精神運動亢進、失神、認知障害、下肢静止不能症候群、中毒性ニューロパチー、言語障害、感情障害、失見当識、転導性、多幸気分、リビドー亢進、躁病、神経過敏、人格変化、異常行動、精神障害。
１３）．　腎及び尿路障害：（１％未満）腎機能障害、頻尿、高窒素血症、慢性腎臓病、排尿困難、血尿、尿失禁、蛋白尿、ＢＵＮ減少、血中クレアチニン減少。
１４）．　生殖系及び乳房障害：（１％未満）骨盤痛、勃起不全、血中テストステロン減少。
１５）．　呼吸器障害：（５％以上）呼吸困難、（１％以上５％未満）咳嗽、発声障害、しゃっくり、（１％未満）口腔咽頭痛、胸水、慢性閉塞性肺疾患、喀血、低酸素症、鼻閉、胸膜障害、頻呼吸、咽喉絞扼感、喘息、気道炎症、気道潰瘍、鼻漏、くしゃみ。
１６）．　皮膚及び皮下組織障害：（１％以上５％未満）発疹、紅斑、皮膚そう痒症、多汗症、（１％未満）斑状丘疹状皮疹、皮膚炎、日光角化症、急性熱性好中球性皮膚症、脱毛症、多毛症、間擦疹、寝汗、冷汗、ざ瘡、脂肪織炎、手掌・足底発赤知覚不全症候群、全身性皮疹、皮膚変色、皮膚剥脱、皮膚乾燥、顔面腫脹、蕁麻疹、紫斑、爪障害、紅色症、毛髪成長異常。
１７）．　血管障害：（１％以上５％未満）ほてり、低血圧、潮紅、静脈炎、（１％未満）リンパ浮腫、血管痛、静脈瘤、血管脆弱化、蒼白、充血、血腫。
１８）．　その他：（１％以上５％未満）体重増加、体重減少、ＬＤＨ増加、（１％未満）挫傷、骨折、急性骨髄性白血病、結腸腺癌、基底細胞癌、骨髄異形成症候群、良性副甲状腺腫瘍、扁平上皮癌、膵新生物、皮膚血管腫、ＣＲＰ増加、血中ＣＫ増加。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠ウサギの器官形成期に臨床用量を下回る用量のカルフィルゾミブ０．８ｍｇ／ｋｇ（９．６ｍｇ／㎡）を投与したところ、胚死亡率増加・胎仔死亡率増加及び生存胎仔体重減少が認められた〔２．２、９．４．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　使用直前にバイアルを冷蔵庫から取り出すこと。
１４．１．２．　溶解時は泡立つため、注射用水をバイアルの内壁に当てながら緩徐に注入し、２０ｍＬの注射用水で２ｍｇ／ｍＬの濃度にて溶解すること。
１４．１．３．　バイアルを緩やかに転倒混和し、泡立ちが生じた場合には、泡が消えるまで約２～５分間バイアルを静置すること。
１４．１．４．　体表面積から計算した必要量を５％ブドウ糖液にて希釈すること。
１４．１．５．　他剤＜注射用水・５％ブドウ糖液を除く＞との混注はしないこと。
１４．１．６．　バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ヒトリンパ球を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ染色体異常試験において、４０ｎｇ／ｍＬ以上で染色体異常誘発性（構造的染色体異常）を示した〔９．４．１、９．４．２参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単独投与
（１）１０分間点滴静注時
日本人の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に、カルフィルゾミブ１５ｍｇ／ｍ２注１）、２０ｍｇ／ｍ２又は２０／２７ｍｇ／ｍ２を１０分かけて点滴静注した注２）ときの１日目と１６日目の薬物動態パラメータを次に示す。また、２０ｍｇ／ｍ２における１日目と１６日目の血漿中濃度推移を次に示す。血漿中カルフィルゾミブ濃度は点滴静注後速やかに低下し、消失半減期（Ｔ１／２）は１時間以内であった。反復投与による蓄積性は認められず、１６日目のＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔは用量に比例して増加した。

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（２）３０分間点滴静注時
日本人の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に、カルフィルゾミブ２０／４５ｍｇ／ｍ２注１）又は２０／５６ｍｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注した注３）ときの１日目と１６日目の薬物動態パラメータを次に示す。また、２０ｍｇ／ｍ２（１日目）及び５６ｍｇ／ｍ２（１６日目）における血漿中濃度推移を次に示す。血漿中カルフィルゾミブ濃度は点滴静注後速やかに低下し、消失半減期（Ｔ１／２）は１時間以内であった。

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１６．１．２　レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用投与
日本人の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に、カルフィルゾミブを１、２日目は２０ｍｇ／ｍ２、８、９、１５、１６日目は２７ｍｇ／ｍ２で１日１回、１０分かけて点滴静注し、レナリドミド２５ｍｇを１～２１日目に経口投与し、デキサメタゾン４０ｍｇを１、８、１５、２２日目に経口又は静脈内投与したとき、カルフィルゾミブの１日目と１６日目の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを次に示す。薬物動態パラメータの値は単独投与時と同様であった。

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１６．１．３　デキサメタゾンとの併用投与
日本人の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に、カルフィルゾミブを１日目は２０ｍｇ／ｍ２、８及び１５日目は７０ｍｇ／ｍ２で１日１回、３０分かけて点滴静注し、デキサメタゾン４０ｍｇを１、８、１５、２２日目に経口又は静脈内投与したとき、カルフィルゾミブの１日目と１５日目の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを次に示す。

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１６．３　分布
カルフィルゾミブのヒト血漿中蛋白結合率は９６．９～９７．３％、ヒト血液／血漿中濃度比は０．４０８～０．６２１であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
カルフィルゾミブの主な代謝経路はエポキシド及びペプチド結合の加水分解であり、ＣＹＰの関与は少ない。
１６．５　排泄
固形がん患者（１５例）にカルフィルゾミブ２７ｍｇ／ｍ２を点滴静注したとき、未変化体の尿中への排泄は投与量の１％未満であった。投与量の約３０％がペプチド結合の開裂した代謝物であるＭ１４及びＭ１５として尿中に排泄された。未変化体及び代謝物の糞中への排泄は１％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
（１）正常腎機能（Ｃｃｒ：＞８０ｍＬ／分、８例）、軽度腎機能障害（Ｃｃｒ：５０～８０ｍＬ／分、９例）、中等度腎機能障害（Ｃｃｒ：３０～＜５０ｍＬ／分、５例）、重度腎機能障害（Ｃｃｒ：＜３０ｍＬ／分、５例）、血液透析が必要な腎機能障害（８例）を有する多発性骨髄腫患者にカルフィルゾミブ１５ｍｇ／ｍ２注１）を点滴静注したとき、カルフィルゾミブのＣｍａｘ及びＡＵＣは腎機能低下の影響を受けなかった。ペプチド結合の開裂した代謝物であるＭ１４及びＭ１５のＡＵＣは腎機能障害の重症度に応じて上昇した（外国人データ）。
（２）正常腎機能（Ｃｃｒ：≧７５ｍＬ／分、１３例）、血液透析が必要な腎機能障害（１０例）を有する多発性骨髄腫患者にカルフィルゾミブ２０ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２又は５６ｍｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注したとき、正常腎機能患者と比較して、血液透析が必要な腎機能障害患者におけるＡＵＣｌａｓｔは約３３～４０％高値を示したものの、腎機能障害によるＡＵＣｌａｓｔの上昇は概ね変動係数（２４．８～１４３．９％）の範囲内であった。ペプチド結合の開裂した代謝物であるＭ１４及びＭ１５のＡＵＣは腎機能障害患者において上昇した（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
正常肝機能、軽度、中等度、重度肝機能障害注）を有する進行性悪性腫瘍患者に２８日間を１サイクルとし、１サイクル目の１、２日目は２０ｍｇ／ｍ２、８、９、１５及び１６日目は２７ｍｇ／ｍ２、２サイクル目の１、２、８、９、１５及び１６日目は５６ｍｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注したときの１サイクル目の１６日目及び２サイクル目の１日目における薬物動態パラメータを次に示す。正常肝機能患者と比較して、軽度及び中等度肝機能障害患者におけるＡＵＣｌａｓｔは、それぞれ約４０～４４及び５．５～２３％高値を示したものの、肝機能障害によるＡＵＣｌａｓｔの上昇は概ね変動係数（３３．１～１００．５％）の範囲内であり、肝機能障害の重症度に応じたＡＵＣｌａｓｔの上昇は認められなかった。なお、重度肝機能障害患者では薬物動態データは得られなかった（外国人データ）。
注）ＮＣＩ‐ＯＤＷＧ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ‐Ｏｒｇａｎ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ）基準による分類
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１６．７　薬物相互作用
カルフィルゾミブはＣＹＰ３Ａを阻害し、Ｋｉ値は１．７μｍｏｌ／Ｌであった。その他のＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９及び２Ｄ６）を阻害せず、ＣＹＰ１Ａ２及び３Ａを誘導しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
固形がん患者（１７例）にＣＹＰ３Ａの基質であるミダゾラム２ｍｇとカルフィルゾミブ２７ｍｇ／ｍ２を併用投与したとき、カルフィルゾミブはミダゾラムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
注１）本剤の承認された用法及び用量は、次記の通りである。
〈レナリドミド及びデキサメタゾン併用〉
通常、成人には１日１回、本剤を１、２、８、９、１５及び１６日目に点滴静注し、１２日間休薬する。この２８日間を１サイクルとし、１２サイクルまで投与を繰り返す。１３サイクル以降は、１日１回、１、２、１５及び１６日目に本剤を点滴静注し、１２日間休薬する。本剤の投与量はカルフィルゾミブとして、１サイクル目の１及び２日目のみ２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、それ以降は２７ｍｇ／ｍ２（体表面積）とし、１０分かけて点滴静注する。
〈デキサメタゾン併用〉
週２回投与の場合：
通常、成人には１日１回、本剤を１、２、８、９、１５及び１６日目に点滴静注し、１２日間休薬する。この２８日間を１サイクルとし、投与を繰り返す。本剤の投与量はカルフィルゾミブとして、１サイクル目の１及び２日目のみ２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、それ以降は５６ｍｇ／ｍ２（体表面積）とし、３０分かけて点滴静注する。
週１回投与の場合：
通常、成人には１日１回、本剤を１、８及び１５日目に点滴静注し、１３日間休薬する。この２８日間を１サイクルとし、投与を繰り返す。本剤の投与量はカルフィルゾミブとして、１サイクル目の１日目のみ２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、それ以降は７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）とし、３０分かけて点滴静注する。
注２）１５、２０ｍｇ／ｍ２は１、２、８、９、１５、１６日目に１５又は２０ｍｇ／ｍ２を１日１回、１０分かけて点滴静注した。２０／２７ｍｇ／ｍ２は１、２日目は２０ｍｇ／ｍ２、８、９、１５、１６日目は２７ｍｇ／ｍ２を１日１回、１０分かけて点滴静注した。
注３）２０／４５、２０／５６ｍｇ／ｍ２は１、２日目は２０ｍｇ／ｍ２、８、９、１５、１６日目は４５又は５６ｍｇ／ｍ２を１日１回、３０分かけて点滴静注した。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈レナリドミド及びデキサメタゾン併用〉
１７．１．１　国内第Ｉ相試験（ＯＮＯ‐７０５７‐０５試験）
前治療歴が１回以上の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者２６例に、本剤注１）、レナリドミド注２）及びデキサメタゾン注３）を併用投与した。奏効率は、８８．５％［９０％信頼区間：７２．８～９６．８％］（完全奏効１例、最良部分奏効５例、部分奏効１７例（国際骨髄腫ワーキンググループ基準に基づく治験責任医師判定））であった。なお、事前に設定した閾値は６６．７％であった。また、安全性評価対象となった２６例中２６例（１００％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用（１０％以上）は、血小板減少１２例（４６．２％）、リンパ球減少１１例（４２．３％）、高血糖１０例（３８．５％）、ＡＬＴ増加７例（２６．９％）、発疹７例（２６．９％）、便秘６例（２３．１％）、筋痙縮６例（２３．１％）、低リン酸血症５例（１９．２％）、白血球増加５例（１９．２％）、ＡＳＴ増加４例（１５．４％）、好中球減少４例（１５．４％）、好中球増加４例（１５．４％）、発熱４例（１５．４％）、末梢性ニューロパチー４例（１５．４％）、血中ビリルビン増加４例（１５．４％）、白血球減少４例（１５．４％）、高カリウム血症３例（１１．５％）、低カリウム血症３例（１１．５％）、悪心３例（１１．５％）、高血圧３例（１１．５％）、下痢３例（１１．５％）、肺炎３例（１１．５％）、上気道の炎症３例（１１．５％）、味覚異常３例（１１．５％）、紅斑３例（１１．５％）、血中コレステロール増加３例（１１．５％）、ヘモグロビン減少３例（１１．５％）及び低ナトリウム血症３例（１１．５％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＰＸ‐１７１‐００９試験）
前治療歴が１～３回の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者注４）７９２例（各群３９６例）に対して、レナリドミド注２）及びデキサメタゾン注３）の併用（Ｌｄレジメン）とＬｄレジメンに本剤注１）を上乗せしたＣＬｄレジメンを比較した。主要評価項目である無増悪生存期間の結果（中央値［９５％信頼区間］）は、ＣＬｄ群で２６．３［２３．３～３０．５］ヵ月、Ｌｄ群で１７．６［１５．０～２０．６］ヵ月であり、Ｌｄ群に対してＣＬｄ群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．６９［９５％信頼区間：０．５７～０．８３］、ｐ＜０．０００１［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定］、２０１４年６月１６日データカットオフ）。

また、副次評価項目である全生存期間の中間解析結果（中央値）は、ＣＬｄ群、Ｌｄ群いずれも未到達であり、統計学的に有意な延長は認められていない（ハザード比０．７８７［９５％信頼区間：０．６２８～０．９８５］、ｐ＝０．０１８２［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定］、２０１４年６月１６日データカットオフ）。また、安全性評価対象となった３９２例中３３２例（８４．７％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用（１０％以上）は、好中球減少１４２例（３６．２％）、貧血１０４例（２６．５％）、血小板減少９９例（２５．３％）、疲労８８例（２２．４％）、下痢７４例（１８．９％）、筋痙縮７２例（１８．４％）、不眠症５６例（１４．３％）、気道感染５０例（１２．８％）、低カリウム血症４３例（１１．０％）、高血糖４１例（１０．５％）及び無力症４１例（１０．５％）であった。
注１）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１日１回、１、２、８、９、１５、１６日目に点滴静注した。投与量は、１サイクル目の１、２日目のみ２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、それ以降は２７ｍｇ／ｍ２（体表面積）で点滴静注し１２サイクルまで繰り返した。１３サイクル目以降は、２７ｍｇ／ｍ２を１日１回、１、２、１５、１６日目に点滴静注した。なお、１８サイクルを超える投与は許容されなかった。
注２）レナリドミドの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、２５ｍｇを１日１回、２１日間経口投与した。
注３）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、４０ｍｇを１日１回、１、８、１５、２２日目に経口投与した。デキサメタゾンの投与日が本剤と同日の場合、本剤投与の４時間～３０分前に投与した。
なお、国内第Ｉ相試験（ＯＮＯ‐７０５７‐０５試験）では、第１サイクルのカルフィルゾミブの投与日のうち、デキサメタゾン４０ｍｇを投与しない投与日については、カルフィルゾミブの投与前にデキサメタゾン４ｍｇを経口又は静脈内投与した。また、第１サイクルにカルフィルゾミブに関連する発熱、悪寒、寒気又は息切れなどが認められた場合は、原則としてデキサメタゾン４ｍｇの投与を第２サイクル以降も継続することとし、第２サイクル以降で、デキサメタゾンを使用していない間にこれらの症状が発現した場合は、原則としてデキサメタゾン４ｍｇの投与を再開することとした。
注４）①ボルテゾミブによる治療中に疾患進行が認められた患者、②レナリドミド及びデキサメタゾンの併用投与による治療開始後３ヵ月以内に疾患進行が認められた患者並びに③レナリドミド及びデキサメタゾンの併用投与による直近の治療中に疾患進行が認められた患者は除外された。
〈デキサメタゾン併用〉
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験（２０１１‐００３試験）
前治療歴が１～３回の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者注５）９２９例（日本人患者４４例を含む。Ｃｄ群４６４例、Ｂｄ群４６５例）に対して、ボルテゾミブ注６）及びデキサメタゾン注７）の併用（Ｂｄレジメン）と本剤注８）及びデキサメタゾン注９）の併用（Ｃｄレジメン）を比較した。主要評価項目である無増悪生存期間の結果（中央値［９５％信頼区間］）は、Ｃｄ群で１８．７［１５．６～ＮＥ注１０）］ヵ月、Ｂｄ群で９．４［８．４～１０．４］ヵ月であり、Ｂｄ群に対してＣｄ群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．５３［９５％信頼区間：０．４３７～０．６５１］、ｐ＜０．０００１［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定］、２０１４年１１月１０日データカットオフ）。

また、副次評価項目である全生存期間の中間解析結果（中央値）は、Ｃｄ群で未到達、Ｂｄ群で２４．３［２４．３４～ＮＥ注１０）］ヵ月であり、統計学的に有意な延長は認められていない（ハザード比０．７８６［９５％信頼区間：０．５７５～１．０７５］、ｐ＝０．０６５［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定］、２０１４年１１月１０日データカットオフ）。また、安全性評価対象となった４６３例（日本人２２例含む）中４０４例（８７．３％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用（１０％以上）は、血小板減少１２６例（２７．２％）、貧血１０７例（２３．１％）、疲労９７例（２１．０％）、不眠症９３例（２０．１％）、呼吸困難７４例（１６．０％）、下痢６９例（１４．９％）、高血圧６２例（１３．４％）、悪心５７例（１２．３％）、無力症５５例（１１．９％）、末梢性ニューロパチー４９例（１０．６％）、リンパ球減少４８例（１０．４％）、発熱４８例（１０．４％）及び高血糖４７例（１０．２％）であった。
注５）①ボルテゾミブによる治療中に奏効が認められなかった患者、②ボルテゾミブによる治療に不耐容であった患者並びに③ボルテゾミブの最終投与から治験薬の初回投与までの期間が６ヵ月未満の患者は除外された。
注６）ボルテゾミブの用法及び用量：２１日間を１サイクルとし、１．３ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日１回、１、４、８、１１日目に静脈内又は皮下投与した。
注７）デキサメタゾンの用法及び用量：２１日間を１サイクルとし、２０ｍｇを１日１回、１、２、４、５、８、９、１１、１２日目に経口投与した。デキサメタゾンの投与日がボルテゾミブと同日の場合、ボルテゾミブ投与の４時間～３０分前に投与した。
注８）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１日１回、１、２、８、９、１５、１６日目に点滴静注した。投与量は、１サイクル目の１、２日目のみ２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、それ以降は５６ｍｇ／ｍ２（体表面積）で点滴静注した。
注９）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、２０ｍｇを１日１回、１、２、８、９、１５、１６、２２、２３日目に経口投与した。デキサメタゾンの投与日が本剤と同日の場合、本剤投与の４時間～３０分前に投与した。
注１０）ＮＥは推定不能
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相試験（２０１４０３５５試験）
前治療歴が２～３回の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者４７８例（日本人患者４０例を含む。週１回投与群２４０例、週２回投与群２３８例）に対して、本剤及びデキサメタゾン注１１）の併用（Ｃｄレジメン）における週１回投与注１２）と週２回投与注１３、１４）を比較した。主要評価項目である無増悪生存期間の結果（中央値［９５％信頼区間］）は、週１回投与群で１１．２［８．６～１３．０］ヵ月、週２回投与群で７．６［５．８～９．２］ヵ月であり、週２回投与群に対して週１回投与群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．６９３［９５％信頼区間：０．５４４～０．８８３］、ｐ＝０．００１４［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定］、２０１７年６月１５日データカットオフ）。

また、副次評価項目である全生存期間の結果（中央値）は、週１回投与群、週２回投与群いずれも未到達であり、統計学的に有意な延長は認められていない（ハザード比０．８００［９５％信頼区間：０．５６３～１．１３８］、ｐ＝０．１０７０［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定］、２０１７年６月１５日データカットオフ）。また、安全性評価対象となった２３８例（日本人２６例含む）中１７３例（７２．７％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用（１０％以上）は、血小板減少３７例（１５．５％）、高血圧３５例（１４．７％）、不眠症２９例（１２．２％）、好中球減少２６例（１０．９％）、貧血２５例（１０．５％）、疲労２５例（１０．５％）及び悪心２４例（１０．１％）であった。
注１１）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、４０ｍｇを１日１回、１、８、１５、２２日目に経口又は静脈内投与し、９サイクルまで繰り返した。１０サイクル目以降は４０ｍｇを１日１回、１、８、１５日目に経口又は静脈内投与した。デキサメタゾンの投与日が本剤と同日の場合、本剤投与の４時間～３０分前に投与した。
注１２）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１日１回、１、８、１５日目に点滴静注した。投与量は、１サイクル目の１日目のみ２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、それ以降は７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で点滴静注した。
注１３）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１日１回、１、２、８、９、１５、１６日目に点滴静注した。投与量は、１サイクル目の１、２日目のみ２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、それ以降は２７ｍｇ／ｍ２（体表面積）で点滴静注した。
注１４）デキサメタゾン併用時における本剤の承認された用法及び用量とは異なる。
〈デキサメタゾン及びダラツムマブ（遺伝子組換え）併用〉
１７．１．５　国際共同第ＩＩＩ相試験（２０１６０２７５（ＣＡＮＤＯＲ）試験）
前治療歴が１～３回の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者４６６例（日本人患者３１例を含む。ＣｄＤ群３１２例、Ｃｄ群１５４例）に対して、本剤（週２回投与）注１５）及びデキサメタゾン注１６）の併用（Ｃｄレジメン）とＣｄレジメンにダラツムマブ（遺伝子組換え）注１７）を上乗せしたＣｄＤレジメンを比較した。主要評価項目である無増悪生存期間の結果（中央値［９５％信頼区間］）は、ＣｄＤ群でＮＥ注１８）［ＮＥ～ＮＥ］、Ｃｄ群で１５．８［１２．１～ＮＥ注１８）］ヵ月であり、Ｃｄ群に対してＣｄＤ群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．６３０［９５％信頼区間：０．４６４～０．８５４］、ｐ＝０．００１４［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定］、２０１９年７月１４日データカットオフ）。

また、副次評価項目である全生存期間の結果（中央値）は、ＣｄＤ群、Ｃｄ群いずれも未到達であり、統計学的に有意な延長は認められていない（ハザード比０．７４５［９５％信頼区間：０．４９１～１．１３１］、ｐ＝０．０８３６［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定］、２０１９年７月１４日データカットオフ）。また、安全性評価対象となった３０８例（日本人２０例含む）中２６０例（８４．４％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用（１０％以上）は、血小板減少１０３例（３３．４％）、高血圧７９例（２５．６％）、貧血５６例（１８．２％）、呼吸困難５２例（１６．９％）、不眠症５１例（１６．６％）、疲労４６例（１４．９％）、下痢４６例（１４．９％）、悪心３３例（１０．７％）及び好中球減少３１例（１０．１％）であった。
注１５）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１日１回、１、２、８、９、１５、１６日目に点滴静注した。投与量は、１サイクル目の１、２日目のみ２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、それ以降は５６ｍｇ／ｍ２（体表面積）で点滴静注した。
注１６）デキサメタゾンの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、２０ｍｇを１、２、８、９、１５、１６日目に４０ｍｇを２２日目（７５歳超の場合は１週ごとに２０ｍｇ）に経口又は静脈内投与した。デキサメタゾンの投与日が本剤と同日の場合、本剤投与の４時間～３０分前、ダラツムマブ投与の１～３時間前に投与した。
注１７）ダラツムマブ（遺伝子組換え）の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１回１６ｍｇ／ｋｇを、１週間間隔（１～８週目、初回のみ２日間に分割して８ｍｇ／ｋｇずつ投与）、２週間間隔（９～２４週目）、及び４週間間隔（２５週目以降）で点滴静注した。
注１８）ＮＥは推定不能

１８．１　作用機序
カルフィルゾミブは、プロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害することにより、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、腫瘍の増殖を抑制する。
１８．２　抗腫瘍効果
１８．２．１　カルフィルゾミブは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ヒト多発性骨髄腫由来ＭＭ．１Ｓ及びＲＰＭＩ‐８２２６細胞株の増殖を抑制した。また、デキサメタゾンに耐性となったＭＭ．１Ｓ及びメルファランに耐性となったＲＰＭＩ‐８２２６細胞株の増殖を抑制した。
１８．２．２　カルフィルゾミブは、ＭＭ．１Ｓ細胞株を皮下移植した免疫不全マウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した。

製造販売会社

小野薬品

販売会社