エムプリシティ点滴静注用４００ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

再発又は難治性の多発性骨髄腫。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤による治療は、少なくとも１つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること。
５．２．　臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。特に、少なくとも２つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者へのポマリドミド及びデキサメタゾン併用による投与については、他の治療の実施についても慎重に検討すること。

用法・用量

〈レナリドミド及びデキサメタゾン併用〉
通常、成人にはエロツズマブ（遺伝子組換え）として１回１０ｍｇ／ｋｇを点滴静注する。２８日間を１サイクルとし、最初の２サイクルは１週間間隔で４回（１、８、１５、２２日目）、３サイクル以降は２週間間隔で２回（１、１５日目）点滴静注する。
〈ポマリドミド及びデキサメタゾン併用〉
通常、成人にはエロツズマブ（遺伝子組換え）として、２８日間を１サイクルとし、最初の２サイクルは１回１０ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で４回（１、８、１５、２２日目）、３サイクル以降は１回２０ｍｇ／ｋｇを４週間間隔（１日目）で点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤と併用する抗悪性腫瘍剤の投与に際しては、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、投与すること。
７．２．　本剤単独投与での有効性及び安全性は確立していない。
７．３．　本剤投与時にあらわれることがあるｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、本剤の投与前に、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン等）、Ｈ２受容体拮抗剤（ラニチジン等）及び解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン等）を投与し、また、本剤と併用するデキサメタゾンは、経口投与（２８ｍｇを本剤投与の３～２４時間前に投与）と静脈内投与（デキサメタゾンリン酸エステル８ｍｇ（デキサメタゾンとして６．６ｍｇ）を本剤投与の４５分前までに投与完了）に分割して投与すること〔８．１、１１．１．１、１７．１．１、１７．１．２参照〕。
７．４．　本剤は０．５ｍＬ／分の投与速度で点滴静注を開始し、患者の忍容性が良好な場合は、患者の状態を観察しながら、投与速度を段階的に上げることができる（ただし、投与速度は５ｍＬ／分を超えないこと）。
［１０ｍｇ／ｋｇ投与時の投与速度］
１）．　１０ｍｇ／ｋｇ投与時の第１サイクル（初回投与）：投与開始０～３０分は投与速度０．５ｍＬ／分、投与開始３０～６０分は投与速度１ｍＬ／分、投与開始６０分以降は投与速度２ｍＬ／分。
２）．　１０ｍｇ／ｋｇ投与時の第１サイクル（２回目投与）：投与開始０～３０分は投与速度３ｍＬ／分、投与開始３０分以降は投与速度４ｍＬ／分。
３）．　１０ｍｇ／ｋｇ投与時の第１サイクル（３及び４回目投与）：投与速度５ｍＬ／分。
４）．　１０ｍｇ／ｋｇ投与時の第２サイクル以降：投与速度５ｍＬ／分。
［２０ｍｇ／ｋｇ投与時の投与速度（ポマリドミド及びデキサメタゾン併用時、第３サイクル以降）］
１）．　２０ｍｇ／ｋｇ投与時の投与速度（ポマリドミド及びデキサメタゾン併用時、第３サイクル以降）１回目投与：投与開始０～３０分は投与速度３ｍＬ／分、投与開始３０分以降は投与速度４ｍＬ／分。
２）．　２０ｍｇ／ｋｇ投与時の投与速度（ポマリドミド及びデキサメタゾン併用時、第３サイクル以降）２回目投与以降：投与速度５ｍＬ／分。
７．５．　本剤投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、次のように、本剤の投与中止、中断、投与速度の変更等を行うこと〔８．１、１１．１．１参照〕。
１）．　＊Ｇｒａｄｅ４のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：直ちに本剤の投与を中止すること。
２）．　＊Ｇｒａｄｅ３のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：直ちに本剤の投与を中断し、原則、再投与しないこと。
３）．　＊Ｇｒａｄｅ２のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：直ちに本剤の投与を中断し、Ｇｒａｄｅ１以下に回復の場合は投与速度０．５ｍＬ／分とし再投与でき、患者の忍容性が十分確認された場合は３０分ごとに０．５ｍＬ／分ずつ本剤の投与速度を上げることができるが、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した投与回では発現した投与速度を超えないこと（本剤の再投与後に、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが再発現した場合には、直ちに本剤の投与を再中断し、中断日に再投与しないこと）。
４）．　＊Ｇｒａｄｅ１のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：回復するまで本剤の投与速度を０．５ｍＬ／分とすること（本剤の投与速度を０．５ｍＬ／分とし、患者の忍容性が十分に確認された場合には、３０分ごとに０．５ｍＬ／分ずつ本剤の投与速度を上げることができる）。
＊：ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０によりＧｒａｄｅを判定。
７．６．　デキサメタゾンの投与を延期又は中止した場合には、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎのリスクを考慮した上で、本剤の投与の可否を判断すること〔１１．１．１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、本剤の投与は、重度ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎは、本剤の初回投与時に多く報告されているが、２回目以降の本剤投与時にもあらわれることがあるので、本剤投与中は患者の状態を十分に観察すること〔７．３、７．５、１１．１．１参照〕。
８．２．　リンパ球減少等があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。
妊娠する可能性のある女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性：妊娠する可能性のある女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び本剤投与後一定期間、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（４２．９％）：発熱、悪寒、高血圧等のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔７．３、７．５、７．６、８．１参照〕。
１１．１．２．　感染症：肺炎（７．９％）等の重篤な感染症があらわれることがある。
１１．１．３．　リンパ球減少（９．８％）〔８．２参照〕。
１１．１．４．　間質性肺疾患（０．８％）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　全身：（１０％以上）疲労（２５．９％）、末梢性浮腫、発熱、無力症、（１０％未満）胸痛。
２）．　消化器：（１０％以上）下痢、便秘、悪心。
３）．　免疫系：（１０％未満）過敏症。
４）．　血液：（１０％以上）好中球減少（２７．２％）、血小板減少、貧血。
５）．　眼：（１０％未満）白内障。
６）．　精神・神経系：（１０％以上）不眠症、（１０％未満）気分変化、感覚鈍麻。
７）．　感染症：（１０％未満）帯状疱疹、鼻咽頭炎、上気道感染。
８）．　代謝：（１０％以上）高血糖。
９）．　皮膚：（１０％未満）寝汗。
１０）．　筋骨格：（１０％以上）筋痙縮。
１１）．　呼吸器：（１０％未満）咳嗽、湿性咳嗽。
１２）．　その他：（１０％未満）体重減少、皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（生殖発生毒性試験は実施されていない（本剤がヒトＳＬＡＭＦ７特異的で動物実験が実施できないため））〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが知られている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　１８Ｇ以下の注射針を装着した注射筒を用いて、１７ｍＬの注射用水で溶解し、２５ｍｇ／ｍＬの濃度とすること。
１４．１．２．　バイアルを立てた状態でゆっくりと溶液を回転させて溶解し、穏やかに数回反転させる（バイアルは振とうせず、激しく撹拌しないこと）。
１４．１．３．　完全に溶解した後、５～１０分間静置する。溶解液は無色～微黄色の澄明～乳白光を呈する液であり、溶解液に微粒子や変色がないか目視で確認すること（微粒子又は変色が認められた場合には使用しないこと）。
１４．１．４．　患者の体重から計算した必要量をバイアルから抜き取り、通常、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液で希釈すること。
１）．　体重５０ｋｇ未満：希釈液量１５０ｍＬ。
２）．　体重５０ｋｇ～９０ｋｇ：希釈液量２５０ｍＬ。
３）．　体重９０ｋｇ超：希釈液量３５０ｍＬ。
１４．１．５．　用時調製し、調製後は速やかに使用すること（また、残液は廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　希釈液の全量を、輸液ポンプを用いて、０．２２ミクロン以下のメンブランフィルターを用いたインラインフィルターを通して投与すること。
１４．２．２．　他の薬剤＜注射用水・生理食塩液・５％ブドウ糖注射液を除く＞等との配合又は混注はしないこと。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした国際共同第３相試験（ＣＡ２０４００４試験）及び国際共同第２相試験（ＣＡ２０４１２５試験）において、本剤に対する結合抗体がそれぞれ２９９例中４５例（１５．１％）、５３例中１９例（３５．８％）で検出され、そのうち中和抗体発現がそれぞれ１９例、２例で認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
多発性骨髄腫患者８例に本剤１０ｍｇ／ｋｇをレナリドミド及びデキサメタゾンと併用投与したときの血清中濃度推移及び血清中濃度から算出した薬物動態パラメータを次に示す（外国人における成績）。
図１：単回投与時の血清中エロツズマブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

表１：単回投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
再発又は難治性の日本人多発性骨髄腫患者３例に本剤１０ｍｇ／ｋｇをレナリドミド及びデキサメタゾンと併用で毎週投与したときの静脈内投与後の血清中濃度と血清中トラフ濃度推移を次に示す。
図２：反復投与時の血清中エロツズマブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
多発性骨髄腫患者で腎機能が正常（ＣｒＣＬ９０ｍＬ／ｍｉｎ以上）な患者８例、重度腎機能障害（ＣｒＣＬ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）患者７例及び末期腎不全（ＣｒＣＬ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満で血液透析を実施）患者８例に、本剤１０ｍｇ／ｋｇをレナリドミド及びデキサメタゾンと併用投与したときの本剤の薬物動態を評価した結果、腎機能が正常な患者と、重度腎機能障害及び末期腎不全患者との間に、臨床的に重要な薬物動態の違いは認められなかった（外国人における成績）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第３相試験（ＣＡ２０４００４試験）
１～３レジメンの前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者注１）６４６例（日本人患者６０例を含む）を対象とし、本剤注２）及びレナリドミド注３）＋デキサメタゾン注４）（Ｅ－Ｌｄ群）とレナリドミド注３）＋デキサメタゾン注４）（Ｌｄ群）との有効性及び安全性を比較検討する、ランダム化非盲検国際共同第３相試験を実施した。主要評価項目は無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び奏効割合［修正ＥＢＭＴ（欧州血液骨髄移植グループ）基準により部分奏効以上の効果を示した患者の割合］であり、独立評価委員会による評価を行った。その結果、ＰＦＳの中央値は、Ｅ－Ｌｄ群で１９．４ヵ月、Ｌｄ群で１４．９ヵ月であり、Ｅ－Ｌｄ群はＬｄ群に比べてＰＦＳが有意に延長した［ハザード比０．７０、９７．６１％信頼区間：０．５５、０．８８、層別ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定ｐ＝０．０００４（有意水準０．０２３９）］。奏効割合は、Ｅ－Ｌｄ群で７８．５％（２５２／３２１例、９５％信頼区間：７３．６、８２．９）、Ｌｄ群で６５．５％（２１３／３２５例、９５％信頼区間：６０．１、７０．７）であり、Ｅ－Ｌｄ群はＬｄ群に比べて奏効割合が有意に改善した［共通オッズ比１．９４（９９．５％信頼区間：１．１７、３．２３）、Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定ｐ＝０．０００２（有意水準０．００５）］。（２０１４年１０月２９日データカットオフ）
また、副次評価項目である全生存期間（ＯＳ）の中間解析の結果、ＯＳの中央値はＥ－Ｌｄ群で４３．７ヵ月（９５％信頼区間：４０．３、推定不可）、Ｌｄ群で３９．６ヵ月（９５％信頼区間：３３．３、推定不可）であり、統計学的に有意な延長は認められていない［ハザード比：０．７７、９８．６％信頼区間：０．５８、１．０３、層別ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定ｐ＝０．０２５７（有意水準＝０．０１４）］。（２０１５年１０月２９日データカットオフ）
図１：ＣＡ２０４００４試験での無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線

注１）レナリドミドの前治療歴を有する場合は、次の条件を満たす患者を対象とした。①最良総合効果が部分奏効以上であること、②レナリドミドと関連のあるＧｒａｄｅ３以上の有害事象によって投与中止となっていないこと、③レナリドミドの投与サイクル数が９サイクル以下、かつレナリドミド投与中又は投与終了後９ヵ月以内に疾患進行がないこと。
注２）本剤の用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１回１０ｍｇ／ｋｇを、最初の２サイクルは１週間間隔で４回（１、８、１５及び２２日目）、３サイクル以降は２週間間隔で２回（１及び１５日目）静脈内投与する。
注３）レナリドミドの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１日１回２５ｍｇを２１日間経口投与した後、７日間休薬する。
注４）デキサメタゾンの用法及び用量：Ｅ－Ｌｄ群では、２８日間を１サイクルとし、最初の２サイクルは分割投与（２８ｍｇの経口投与と８ｍｇの静脈内投与）を１、８、１５及び２２日目（本剤投与日）に行う。３サイクル以降は、分割投与を１及び１５日目（本剤投与日）に行い、１日１回４０ｍｇを８及び２２日目に経口投与する。
Ｌｄ群では、２８日間を１サイクルとし、１日１回４０ｍｇを１、８、１５及び２２日目に経口投与する。
副作用発現頻度は、Ｅ－Ｌｄ群で９２．１％（２９３／３１８例）であった。主な副作用は、疲労２８．９％（９２／３１８例）、好中球減少２８．３％（９０／３１８例）、血小板減少２０．８％（６６／３１８例）、下痢１８．６％（５９／３１８例）、筋痙縮１６．４％（５２／３１８例）、不眠症１６．０％（５１／３１８例）、貧血１５．１％（４８／３１８例）、便秘１４．５％（４６／３１８例）、末梢性浮腫１４．５％（４６／３１８例）、高血糖１３．８％（４４／３１８例）、発熱１２．６％（４０／３１８例）、悪心１２．３％（３９／３１８例）、無力症１１．６％（３７／３１８例）であった。
１７．１．２　国際共同第２相試験（ＣＡ２０４１２５試験）
レナリドミド及びプロテアソーム阻害剤を含む２レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者注５）１１７例（日本人患者２０例を含む）を対象とし、本剤注６）及びポマリドミド注７）＋デキサメタゾン注８）（Ｅ－Ｐｄ群）とポマリドミド注７）＋デキサメタゾン注８）（Ｐｄ群）との有効性及び安全性を比較検討する、ランダム化非盲検国際共同第２相試験を実施した。主要評価項目は治験責任医師の評価による無増悪生存期間（ＰＦＳ）とした。その結果、ＰＦＳの中央値は、Ｅ－Ｐｄ群で１０．２５ヵ月、Ｐｄ群で４．６７ヵ月であった［ハザード比：０．５４、９５％信頼区間：０．３４、０．８６、層別ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定ｐ＝０．００７８（有意水準０．２）］。（２０１８年２月２１日データカットオフ）
全生存期間（ＯＳ）の中間評価の結果では、ＯＳの中央値はＥ－Ｐｄ群で未到達（９５％信頼区間：２４．９４、推定不可）、Ｐｄ群で１７．４１ヵ月（９５％信頼区間：１３．８３、推定不可）であった（ハザード比：０．５４、９５％信頼区間：０．３０、０．９６）。（２０１８年１１月２９日データカットオフ）
図２：ＣＡ２０４１２５試験での無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線

注５）次の①及び②の条件を満たす患者を対象とした。①直近の治療中又は治療後６０日以内に疾患進行が認められた患者、②次のいずれかを満たす患者（ｉ）レナリドミドとプロテアソーム阻害剤の併用療法による治療中又は治療後６０日以内に疾患進行が認められた、（ｉｉ）レナリドミド若しくはプロテアソーム阻害剤の単独又は両薬剤の併用療法により少なくとも部分奏効を達成したものの、６カ月以内に疾患進行が認められた。
注６）本剤の用法及び用量：２８日を１サイクルとし、１回１０ｍｇ／ｋｇを最初の２サイクルは１週間間隔で４回（１、８、１５及び２２日目）、３サイクル以降は１回２０ｍｇ／ｋｇを１日目に静脈内投与する。
注７）ポマリドミドの用法及び用量：２８日間を１サイクルとし、１日１回４ｍｇを２１日間経口投与した後、７日間休薬する。
注８）デキサメタゾンの用法及び用量：Ｅ－Ｐｄ群では、２８日間を１サイクルとし、最初の２サイクルは分割投与（２８ｍｇの経口投与と８ｍｇの静脈内投与。７５歳を超える患者には８ｍｇの経口投与と８ｍｇの静脈内投与。）を１、８、１５及び２２日目（本剤投与日）に行う。３サイクル以降は、分割投与を１日目（本剤投与日）に行い、１日１回４０ｍｇ（７５歳を超える患者には２０ｍｇ）を８、１５及び２２日目に経口投与する。
Ｐｄ群では、２８日間を１サイクルとし、１日１回４０ｍｇ（７５歳を超える患者には２０ｍｇ）を１、８、１５及び２２日目に経口投与する。
副作用発現頻度は、Ｅ－Ｐｄ群で７８．３％（４７／６０例）であった。主な副作用は、好中球減少２１．７％（１３／６０例）、高血糖１８．３％（１１／６０例）、血小板減少１３．３％（８／６０例）、発熱１１．７％（７／６０例）、便秘１１．７％（７／６０例）、不眠症１１．７％（７／６０例）、疲労１０．０％（６／６０例）、無力症１０．０％（６／６０例）、貧血１０．０％（６／６０例）、リンパ球減少１０．０％（６／６０例）であった。

１８．１　作用機序
エロツズマブは、ヒトＳｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌｅ　Ｆａｍｉｌｙ　Ｍｅｍｂｅｒ　７（ＳＬＡＭＦ７）に結合するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＳＬＡＭＦ７は多発性骨髄腫細胞に高発現することが報告されている。
エロツズマブは骨髄腫細胞膜上のＳＬＡＭＦ７に結合し、Ｆｃ受容体を介したナチュラルキラー（ＮＫ）細胞との相互作用により抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられる。また、エロツズマブはＮＫ細胞に発現するＳＬＡＭＦ７との結合によりＮＫ細胞を直接活性化する作用を有することが報告されている。
１８．２　抗腫瘍作用
エロツズマブはヒト骨髄腫由来ＯＰＭ２細胞株を移植したマウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した。

製造販売会社

ＢＭＳ

販売会社