イストダックス点滴静注用１０ｍｇ

警告

本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤投与の適応となる疾患の診断は、病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと。
５．２．　臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

用法・用量

通常、成人にはロミデプシンとして１４ｍｇ／㎡（体表面積）を１、８、１５日目に４時間かけて点滴静注した後、休薬（１６～２８日目）する。この２８日間を１サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　本剤の投与により副作用が発現した場合には、次の基準を目安に、休薬、減量又は投与中止を考慮すること。
［副作用発現時の休薬・減量・投与中止基準］
１）．　血小板減少：
①．　血小板数５００００／μＬ未満に減少；血小板数が７５０００／μＬ以上又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後は同一用量で再開してもよい。
②．　血小板数５００００／μＬ未満に再び減少又は血小板数２５０００／μＬ未満に減少し血小板輸血が必要；血小板数が７５０００／μＬ以上又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後に再開する場合の用量は１０ｍｇ／㎡とし、減量後再発した場合には、本剤の投与を中止する。
２）．　好中球減少：
①．　好中球数１０００／μＬ未満に減少；好中球数が１５００／μＬ以上又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後は同一用量で再開してもよい。
②．　好中球数１０００／μＬ未満に再び減少又は好中球数５００／μＬ未満に減少しかつ３８．５℃以上の発熱を伴う；好中球数が１５００／μＬ以上又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後に再開する場合の用量は１０ｍｇ／㎡とし、減量後再発した場合には、本剤の投与を中止する。
３）．　非血液毒性＊：
①．　Ｇｒａｄｅ３の非血液毒性；Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後は同一用量で再開してもよい。
②．　Ｇｒａｄｅ３の非血液毒性の再発又はＧｒａｄｅ４の非血液毒性；Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後に再開する場合の用量は１０ｍｇ／㎡とし、減量後再発した場合には、本剤の投与を中止する。
４）．　ＱＴｃ間隔：ＱＴｃ間隔が５００ｍｓを超える；本剤を休薬し、回復後に再開する場合の用量は１０ｍｇ／㎡とし、減量後再発した場合には、本剤の投与を中止する。
５）．　不整脈：洞性頻脈＜１４０／分を超える＞、心房性律動異常（上室性頻脈、心房細動、心房粗動）、心拍数＜１２０／分を超えかつ前回評価時から２０／分を超えて増加＞、心室頻脈＜３連発以上＞；本剤を休薬し、回復後に再開する場合の用量は１０ｍｇ／㎡とし、減量後再発した場合には、本剤の投与を中止する。
＊）ＧｒａｄｅはＣＴＣＡＥに基づく。

生殖能を有する者

８．１．　本剤の投与により、細菌、真菌、ウイルス又は原虫による感染症が発現又は感染症悪化や日和見感染が発現又は日和見感染悪化することがあるので、本剤の投与中は、感染症の発現又は悪化に十分注意し、また、Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）においてＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立ってＢ型肝炎ウイルスの感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと（本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること）〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．２．　節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫・鼻型患者を対象とした外国臨床試験において、エプスタイン・バーウイルス再活性化による肝不全（ＥＢウイルス再活性化による肝不全）があらわれ、死亡に至った例も報告されている（本剤の投与中は、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること）〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．３．　本剤の投与により、血小板減少症、リンパ球減少症、白血球減少症及び好中球減少症等があらわれることがあるので、定期的に血液学的検査を行うこと〔９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．４．　本剤の投与により、ＱＴ間隔延長等の心電図異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、患者の状態を十分に観察すること（また、必要に応じて、電解質を補正するなどの適切な処置を行うこと）〔９．１．３、１１．１．３参照〕。
８．５．　本剤の投与により、腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
９．１．１．　骨髄抑制のある患者：重篤な血小板減少症、重篤な好中球減少症、重篤なリンパ球減少症及び重篤な貧血が発現することがある〔８．３、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　感染症を合併している患者：感染症が悪化するおそれがある〔８．１、８．２、１１．１．２参照〕。
９．１．３．　ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長を起こすおそれがある〔８．４、１１．１．３参照〕。
肝機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔１６．６．１参照〕。
妊娠する可能性のある女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性：妊娠する可能性のある女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること（ラット及びイヌにおいて、ＡＵＣ比較で臨床曝露量未満に相当する用量で、精巣萎縮等が認められている）〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール等）、クラリスロマイシン、アタザナビル硫酸塩、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　リファンピシン〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（機序不明）］。
３）．　抗不整脈剤（アミオダロン塩酸塩、ジソピラミド、プロカインアミド塩酸塩、キニジン硫酸塩水和物、ソタロール塩酸塩等）、ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている他の薬剤（クラリスロマイシン、オンダンセトロン塩酸塩水和物、メサドン塩酸塩、モキシフロキサシン塩酸塩、ベプリジル塩酸塩水和物、ピモジド等）［ＱＴ間隔延長等の重篤な心電図異常を起こすおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあり、併用により増強する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：血小板減少症（９７．９％）、リンパ球減少症（８３．３％）、白血球減少症（８１．３％）、好中球減少症（８１．３％）、貧血（３３．３％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔８．３、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　感染症：サイトメガロウイルス感染（４．２％）、肺炎（２．１％）、敗血症（２．１％）等の重篤な感染症（Ｂ型肝炎ウイルス再活性化及びＥＢウイルス再活性化を含む）があらわれることがある〔８．１、８．２、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　ＱＴ間隔延長（４．２％）〔８．４、９．１．３参照〕。
１１．１．４．　腫瘍崩壊症候群（６．３％）：異常が認められた場合には、生理食塩水、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等の適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．５参照〕。
１１．１．５．　過敏症：呼吸困難（頻度不明）、低血圧（頻度不明）等の過敏症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、便秘、下痢、口内炎、（頻度不明）腹痛。
２）．　心臓：（５～１０％未満）心房細動、（５％未満）心電図ＳＴ－Ｔ変化、心電図ＳＴ－Ｔ部分上昇、心電図Ｔ波逆転、（頻度不明）頻脈。
３）．　呼吸器：（５～１０％未満）上気道炎症、低酸素症、（頻度不明）咳嗽。
４）．　肝：（１０％以上）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加。
５）．　代謝：（１０％以上）食欲減退、低リン酸血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、（５～１０％未満）体重減少、低ナトリウム血症、低アルブミン血症、低マグネシウム血症。
６）．　精神・神経系：（１０％以上）味覚異常、頭痛、（５～１０％未満）末梢性感覚ニューロパチー。
７）．　全身症状：（１０％以上）発熱、疲労、倦怠感、（５％未満）悪寒。
８）．　血管：（５～１０％未満）静脈炎、（頻度不明）深部静脈血栓症、肺塞栓症。
９）．　その他：（１０％以上）ヘモグロビン減少、注射部位反応、発疹、（５％未満）末梢性浮腫、（頻度不明）出血。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラットにおいて、ＡＵＣ比較で臨床曝露量未満に相当する用量で、胎仔死亡、胎仔催奇形性及び胎仔発育遅延が認められている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は専用溶解用液に溶解して使用すること。
１４．１．２．　溶解方法：本剤は専用溶解用液２．２ｍＬで溶解したときに５ｍｇ／ｍＬとなる。
（１）．　専用溶解用液はシリンジを用いて無菌的に必ず２．２ｍＬ抜き取り、その全量をゆっくりとバイアル内に注入する。
（２）．　専用溶解用液を注入した後、直ちにバイアルを澄明で均一になるまで、ゆっくりと泡立てないように静かに円を描くように回して十分に溶解させる（振り混ぜないこと）。
（３）．　専用溶解用液で溶解後、８時間以内に使用すること。
（４）．　本剤投与時には投与量に合わせ、無菌的に必要量をシリンジで抜き取り、日局生理食塩液５００ｍＬで希釈し、希釈後は速やかに使用すること（なお、やむを得ず保存を必要とする場合でも、２４時間以内に使用すること）。未使用の調製後溶液及び使用後の残液は廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は点滴静注用としてのみ用い、急速静注は行わないこと。
１４．２．２．　本剤は４時間かけて点滴静注すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報反復投与毒性試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量未満に相当する用量で、ラット及びイヌでは精巣への影響（精細管変性又は精細管萎縮、精子減少等）、ラットでは卵巣への影響（卵胞減少等）、子宮萎縮、膣萎縮及び乳腺萎縮が認められ、精巣及び卵巣への影響については、休薬後においても回復性は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
再発又は難治性のＰＴＣＬ患者又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫患者に本剤９又は１４ｍｇ／ｍ２を１、８、１５日目に４時間点滴静注したとき注）の投与１日目（単回投与時）及び１５日目（反復投与時）の薬物動態パラメータを示す。また、本剤１４ｍｇ／ｍ２単回及び反復投与時の血漿中濃度推移を示す。なお、反復投与による本剤の蓄積性は認められなかった。
薬物動態パラメータ
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血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

１６．３　分布
本剤のヒト血漿中での蛋白結合率は５０～１０００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲で９２％～９４％と高く、主な結合蛋白はα１‐酸性糖蛋白であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
本剤は主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｃ１９による代謝はわずかであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。［１０．参照］
１６．５　排泄
進行性悪性腫瘍患者に本剤１４ｍｇ／ｍ２を４時間点滴静注したときの投与２４時間後までの本剤の尿中排泄率は０．５％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
肝機能正常患者、軽度障害患者、中等度障害患者、重度障害患者にそれぞれ本剤１４ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２を４時間点滴静注したとき注）の本剤の薬物動態パラメータを示す（外国人データ）。［９．３参照］
肝機能障害患者での薬物動態パラメータ
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肝機能障害の定義は次のとおりとした。
・正常：ビリルビン値、ＡＳＴ値がともに正常範囲内
・軽度障害：ビリルビン値は正常範囲内だがＡＳＴ値が正常上限値を超える、又はビリルビン値が正常上限値を超えるが１．５倍以下（ＡＳＴ値は問わない）
・中等度障害：ビリルビン値が正常上限値の１．５倍を超えるが３倍以下（ＡＳＴ値は問わない）
・重度障害：ビリルビン値が正常上限値の３倍を超える（ＡＳＴ値は問わない）
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ＣＹＰ３Ａ阻害剤
進行性悪性腫瘍患者１５例に単独又はＣＹＰ３Ａ阻害剤であるケトコナゾール（４００ｍｇ、国内未承認の経口剤）との併用で本剤８ｍｇ／ｍ２注）を４時間点滴静注したとき、本剤のＡＵＣ∞及びＣｍａｘは単独投与時と比べて併用投与時でそれぞれ約２５％及び約１０％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　リファンピシン
進行性悪性腫瘍患者１４例に単独又はリファンピシン（６００ｍｇ）との併用で本剤１４ｍｇ／ｍ２を４時間点滴静注したとき、本剤のＡＵＣ∞及びＣｍａｘは単独投与時と比べて併用投与時でそれぞれ約８０％及び約６０％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　その他
本剤はＰ糖蛋白の基質であることが示されている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
注）本剤の承認用法・用量は「１４ｍｇ／ｍ２を４時間点滴静注」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第Ｉ／ＩＩ相試験
再発又は難治性注１）のＰＴＣＬ患者注２）４６例（第Ｉ相部分６例、第ＩＩ相部分４０例）を対象に、１サイクルを２８日間として各サイクルの１、８、１５日目に本剤１４ｍｇ／ｍ２を４時間点滴静注した。第ＩＩ相部分の有効性の解析対象４０例における奏効率（部分寛解以上）は４２．５％［９５％信頼区間：２７．２～５７．８％］であった。また、病理中央診断でＰＴＣＬと診断されなかった２例を除く、病理組織型別の奏効率は次表のとおりであった。
注１）１つ以上の化学療法歴を有し、①直近の化学療法で部分寛解以上の奏効が得られた後に病勢進行した再発患者、②部分寛解以上の奏効が得られず病勢進行した難治性患者又は③直近の化学療法の評価結果はないもののその後病勢進行した患者が対象とされた
注２）対象とされた病理組織型は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、非特定型（ＰＴＣＬ‐ＮＯＳ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型（ただし、試験途中で対象とする病理組織型から除外）、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、皮膚原発γδＴ細胞リンパ腫（菌状息肉症、セザリー症候群を除く）、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陰性未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、自家造血幹細胞移植後に再発したＡＬＫ陽性ＡＬＣＬ、形質転換菌状息肉症
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安全性評価症例４８例中４８例（１００％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、血小板減少症４７例（９７．９％）、リンパ球減少症４０例（８３．３％）、白血球減少症３９例（８１．３％）、好中球減少症３９例（８１．３％）、味覚異常２９例（６０．４％）、悪心２６例（５４．２％）、食欲減退２３例（４７．９％）、発熱２２例（４５．８％）、嘔吐１９例（３９．６％）、貧血１６例（３３．３％）、疲労１５例（３１．３％）であった。

１８．１　作用機序
ロミデプシンは、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性を阻害する。ＨＤＡＣ活性阻害によりヒストン等の脱アセチル化が阻害され、細胞周期停止及びアポトーシス誘導が生じることにより、腫瘍増殖が抑制されると推測されている。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。

製造販売会社

ＢＭＳ

販売会社