イミフィンジ点滴静注５００ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）があらわれ、死亡に至った症例も報告されているので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行い、また、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法。
２）．　切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。
３）．　進展型小細胞肺癌。
４）．　切除不能な肝細胞癌。
５）．　治癒切除不能な胆道癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．３．　〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉臨床試験に組み入れられた患者のＥＧＦＲ遺伝子変異又はＡＬＫ融合遺伝子の有無等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２参照〕。
５．４．　〈進展型小細胞肺癌〉臨床試験に組み入れられた患者の進展型の基準等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．３参照〕。
５．５．　〈切除不能な肝細胞癌〉局所療法の適応となる肝細胞癌（経皮的エタノール注入療法の適応となる肝細胞癌、ラジオ波焼灼療法の適応となる肝細胞癌、マイクロ波凝固療法の適応となる肝細胞癌、肝動脈塞栓療法の適応となる肝細胞癌／肝動脈化学塞栓療法の適応となる肝細胞癌、放射線療法の適応となる肝細胞癌等）患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
５．６．　〈切除不能な肝細胞癌〉臨床試験に組み入れられた患者の肝機能障害の程度等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．４参照〕。
５．７．　〈治癒切除不能な胆道癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

〈切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法〉
通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、１回１５００ｍｇを４週間間隔で６０分間以上かけて点滴静注する。切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法の場合、投与期間は１２カ月間までとする。ただし、体重３０ｋｇ以下の場合の１回投与量は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）とする。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
トレメリムマブ（遺伝子組換え）及び白金系抗悪性腫瘍剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、１回１５００ｍｇを３週間間隔で４回、６０分間以上かけて点滴静注する。その後、デュルバルマブ（遺伝子組換え）として、１回１５００ｍｇを４週間間隔で６０分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重３０ｋｇ以下の場合の１回投与量は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）とする。
〈進展型小細胞肺癌〉
白金系抗悪性腫瘍剤及びエトポシドとの併用において、通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、１回１５００ｍｇを３週間間隔で４回、６０分間以上かけて点滴静注する。その後、デュルバルマブ（遺伝子組換え）として、１回１５００ｍｇを４週間間隔で６０分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重３０ｋｇ以下の場合の１回投与量は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）とする。
〈切除不能な肝細胞癌〉
通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、１回１５００ｍｇを４週間間隔で６０分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重３０ｋｇ以下の場合の１回投与量は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）とする。
〈治癒切除不能な胆道癌〉
ゲムシタビン塩酸塩及びシスプラチンとの併用において、通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、３週間間隔で、１回１５００ｍｇを６０分間以上かけて点滴静注する。３週間間隔での繰り返し投与後、デュルバルマブ（遺伝子組換え）として、１回１５００ｍｇを４週間間隔で６０分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重３０ｋｇ以下の場合の１回投与量は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉本剤投与により副作用が発現した場合には、次を参考に、本剤の休薬等を考慮すること。
１）．　〈効能共通〉間質性肺疾患：
①．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の間質性肺疾患の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３の間質性肺疾患又はＧｒａｄｅ４の間質性肺疾患の場合：本剤の投与を中止する。
２）．　〈効能共通〉肝機能障害：
①．　〈効能共通〉ＡＳＴが基準値上限の３～１０倍若しくはＡＬＴが基準値上限の３～１０倍、又は総ビリルビンが基準値上限の１．５～３倍まで増加した場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　〈効能共通〉ＡＳＴが基準値上限の１０倍超若しくはＡＬＴが基準値上限の１０倍超、又は総ビリルビンが基準値上限の３倍超まで増加した場合：本剤の投与を中止する。
③．　〈効能共通〉ＡＳＴが基準値上限の３倍超かつ総ビリルビンが基準値上限の２倍超若しくはＡＬＴが基準値上限の３倍超かつ総ビリルビンが基準値上限の２倍超まで増加し、本剤以外に原因がない場合：本剤の投与を中止する。
３）．　〈効能共通〉肝機能障害（ベースラインのＡＳＴ若しくはＡＬＴが基準値上限を超えている肝悪性腫瘍を有する患者）：
①．　〈効能共通〉ＡＳＴがベースラインの２．５～７倍かつ基準値上限の２０倍以下若しくはＡＬＴがベースラインの２．５～７倍かつ基準値上限の２０倍以下（ベースラインのＡＳＴが基準値上限を超えている肝悪性腫瘍若しくはベースラインのＡＬＴが基準値上限を超えている肝悪性腫瘍を有する患者）に増加した場合：ベースラインの２．５倍未満に回復するまで本剤を休薬する。
②．　〈効能共通〉ＡＳＴがＢＳ２．５～５倍でＵＬＮ２０倍以下・総ＢｉｌがＵＬＮ１．５～２倍若しくはＡＬＴがＢＳ２．５～５倍でＵＬＮ２０倍以下・総ＢｉｌがＵＬＮ１．５～２倍（ベースラインのＡＳＴが基準値上限を超えている肝悪性腫瘍若しくはベースラインのＡＬＴが基準値上限を超えている肝悪性腫瘍を有する患者）に増加し、本剤以外に原因がない場合：ベースラインの２．５倍未満に回復するまで本剤を休薬する（ＢＳ：ベースライン、ＵＬＮ：基準値上限、Ｂｉｌ：ビリルビン）。
③．　〈効能共通〉ＡＳＴがベースラインの７倍超若しくはＡＬＴがベースラインの７倍超、又はＡＳＴが基準値上限の２０倍超若しくはＡＬＴが基準値上限の２０倍超、総ビリルビンが基準値上限の３倍超（ベースラインのＡＳＴが基準値上限を超えている肝悪性腫瘍若しくはベースラインのＡＬＴが基準値上限を超えている肝悪性腫瘍を有する患者）まで増加した場合：本剤の投与を中止する。
④．　〈効能共通〉ＡＳＴがベースラインの２．５倍超かつ総ビリルビンが基準値上限の２倍超若しくはＡＬＴがベースラインの２．５倍超かつ総ビリルビンが基準値上限の２倍超（ベースラインのＡＳＴが基準値上限を超えている肝悪性腫瘍若しくはベースラインのＡＬＴが基準値上限を超えている肝悪性腫瘍を有する患者）まで増加し、本剤以外に原因がない場合：本剤の投与を中止する。
４）．　〈効能共通〉大腸炎・下痢：
①．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の大腸炎・Ｇｒａｄｅ２の下痢の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３の大腸炎・Ｇｒａｄｅ３の下痢の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
③．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３の大腸炎・Ｇｒａｄｅ３の下痢の場合：トレメリムマブ（遺伝子組換え）との併用の場合は、本剤の投与を中止する。
④．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ４の大腸炎・Ｇｒａｄｅ４の下痢の場合：本剤の投与を中止する。
５）．　〈効能共通〉消化管穿孔：全Ｇｒａｄｅ：本剤の投与を中止する。
６）．　〈効能共通〉甲状腺機能亢進症、副腎機能不全、下垂体機能低下症：Ｇｒａｄｅ２～４の甲状腺機能亢進症、Ｇｒａｄｅ２～４の副腎機能不全、Ｇｒａｄｅ２～４の下垂体機能低下症の場合：症状が安定するまで本剤を休薬する。
７）．　〈効能共通〉腎機能障害：
①．　〈効能共通〉血清クレアチニンが基準値上限の１．５～３倍又は血清クレアチニンがベースラインの１．５～３倍まで増加した場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　〈効能共通〉血清クレアチニンが基準値上限の３倍超又は血清クレアチニンがベースラインの３倍超まで増加した場合：本剤の投与を中止する。
８）．　〈効能共通〉筋炎：
①．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の筋炎又はＧｒａｄｅ３の筋炎の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬し、３０日以内にＧｒａｄｅ１以下まで回復しない場合又は呼吸機能不全の徴候があらわれた場合は、本剤の投与を中止する。
②．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ４の筋炎の場合：本剤の投与を中止する。
９）．　〈効能共通〉心筋炎：Ｇｒａｄｅ２～４の心筋炎の場合：本剤の投与を中止する。
１０）．　〈効能共通〉重症筋無力症：Ｇｒａｄｅ２～４の重症筋無力症の場合：本剤の投与を中止する。
１１）．　〈効能共通〉脳炎：Ｇｒａｄｅ２～４の脳炎の場合：本剤の投与を中止する。
１２）．　〈効能共通〉神経障害：
①．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の神経障害の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬し、３０日以内にＧｒａｄｅ１以下まで回復しない場合又は呼吸機能不全の徴候があらわれた場合は、本剤の投与を中止する。
②．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３の神経障害又はＧｒａｄｅ４の神経障害の場合：本剤の投与を中止する。
１３）．　〈効能共通〉皮膚障害：
①．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の皮膚障害で１週間以上継続した場合、Ｇｒａｄｅ３の皮膚障害の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ４の皮膚障害の場合、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）又は中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）の場合：本剤の投与を中止する。
１４）．　〈効能共通〉Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：
①．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ１のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ又はＧｒａｄｅ２のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの場合：本剤の投与を中断又は投与速度を５０％減速する。
②．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ又はＧｒａｄｅ４のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの場合：本剤の投与を中止する。
１５）．　〈効能共通〉前記以外の副作用（甲状腺機能低下症、１型糖尿病を除く）：
①．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の副作用＜甲状腺機能低下症・１型糖尿病を除く＞又はＧｒａｄｅ３の副作用＜甲状腺機能低下症・１型糖尿病を除く＞の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ４の副作用＜甲状腺機能低下症・１型糖尿病を除く＞の場合：本剤の投与を中止する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（Ｃｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ）ｖ４．０３に準じる。
７．２．　〈切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．３．　〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること〔１７．１．２参照〕。
７．４．　〈切除不能な肝細胞癌〉本剤の用法及び用量は「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、併用投与及び単独投与の有効性及び安全性を十分に理解した上で、選択すること〔１７．１．４参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　本剤のＴ細胞活性化作用により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し、適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること（また、本剤投与終了後に重篤な副作用があらわれることがあるので、本剤投与終了後も観察を十分に行うこと）。
８．２．　間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行い、また、必要に応じて胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施すること〔１．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．３．　甲状腺機能障害、副腎機能障害及び下垂体機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（ＴＳＨ、遊離Ｔ３、遊離Ｔ４、ＡＣＴＨ、血中コルチゾール等の測定）を行い、患者の状態を十分に観察すること（また、必要に応じて画像検査等の実施も考慮すること）〔１１．１．３－１１．１．５参照〕。
８．４．　１型糖尿病があらわれることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の発現や血糖値上昇に十分注意すること〔１１．１．６参照〕。
８．５．　肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．７参照〕。
８．６．　腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．８参照〕。
８．７．　筋炎、横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行うこと〔１１．１．９参照〕。
８．８．　心筋炎があらわれることがあるので、胸痛、ＣＫ上昇、心電図異常等の観察を十分に行うこと〔１１．１．１０参照〕。
８．９．　重症筋無力症があらわれることがあるので、筋力低下、眼瞼下垂、呼吸困難、嚥下障害等の観察を十分に行うこと〔１１．１．１１参照〕。
８．１０．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあり、２回目以降の本剤投与時にもＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、本剤投与時には毎回患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１４参照〕。
９．１．１．　自己免疫疾患の合併又は慢性的自己免疫疾患若しくは再発性自己免疫疾患の既往歴のある患者：自己免疫疾患が増悪するおそれがある。
９．１．２．　間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．１参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）（４．９％）〔１．２、８．２、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　大腸炎（１．３％）、重度下痢（１．１％）：持続する下痢、腹痛、血便等の症状が認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　甲状腺機能障害：甲状腺機能低下症（８．６％）、甲状腺機能亢進症（６．３％）等の甲状腺機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．４．　副腎機能障害：副腎機能不全（１．１％）等の副腎機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．５．　下垂体機能障害：下垂体機能低下症（０．３％）等の下垂体機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．６．　１型糖尿病：１型糖尿病（０．３％）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがあるので、１型糖尿病が疑われた場合には、インスリン製剤を投与する等の適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。
１１．１．７．　肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害（７．８％）、肝炎（２．６％）、硬化性胆管炎（頻度不明）があらわれることがある〔８．５参照〕。
１１．１．８．　腎障害：尿細管間質性腎炎（頻度不明）、糸球体腎炎（０．１％未満）、腎炎（０．２％）等の腎障害があらわれることがある〔８．６参照〕。
１１．１．９．　筋炎（０．３％）、横紋筋融解症（頻度不明）〔８．７参照〕。
１１．１．１０．　心筋炎（０．２％）〔８．８参照〕。
１１．１．１１．　重症筋無力症（０．１％）：重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態悪化に十分注意すること〔８．９参照〕。
１１．１．１２．　免疫性血小板減少性紫斑病（０．１％未満）。
１１．１．１３．　脳炎（０．１％未満）。
１１．１．１４．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（１．７％）：Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に確認すること〔８．１０参照〕。
１１．１．１５．　重度皮膚障害：皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．１％未満）等があらわれることがあり、また、類天疱瘡（０．１％）があらわれることがあるので、水疱、びらん等が認められた場合には皮膚科医と相談すること。
１１．１．１６．　神経障害：末梢性ニューロパチー（１．０％）、多発ニューロパチー（０．１％）、ギラン・バレー症候群（頻度不明）等の神経障害があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（１０％以上）発疹、（１～１０％未満）皮膚そう痒症、（１％未満）皮膚炎。
２）．　呼吸器：（１～１０％未満）咳嗽・湿性咳嗽、肺炎、（１％未満）発声障害、インフルエンザ、上気道感染。
３）．　血液：（１％未満）発熱性好中球減少症。
４）．　口腔内：（１％未満）口腔カンジダ、（頻度不明）口腔感染、歯周病（歯肉炎、歯周炎、歯感染）。
５）．　内分泌：（１～１０％未満）ＴＳＨ上昇、ＴＳＨ低下、（頻度不明）尿崩症。
６）．　腎・泌尿器：（１％未満）排尿困難。
７）．　消化器：（１～１０％未満）下痢、腹痛、（１％未満）膵炎、消化管穿孔。
８）．　その他：（１～１０％未満）発熱、筋肉痛、（１％未満）寝汗、末梢性浮腫。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤の生殖発生毒性試験において、妊娠カニクイザルに妊娠成立時から分娩まで本剤を投与したときに、ＡＵＣ比較で臨床用量（１５００ｍｇを３週間間隔又は４週間間隔で投与）における曝露量の約３．４倍に相当する曝露量で、対照群と比較して妊娠後期における胎仔死亡増加及び新生仔死亡増加が認められた（ヒトＩｇＧ１は胎盤を通過することが知られている）、また、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路は母体胎児間免疫寛容による妊娠維持に重要であり、同種異系妊娠マウスにおいてＰＤ－Ｌ１経路の阻害により流産率増加することが報告されている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが知られており、また、妊娠カニクイザルを用いた実験において用量依存的な本剤の乳汁への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤のバイアルは１回使い切りであり、保存剤を含まない。本剤は、無菌的に希釈調製を行うこと。
１４．１．２．　調製前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること（本剤は、無色～微黄色の澄明～乳白光を呈する液であり、濁り、変色又は不溶性異物が認められる場合は使用しないこと）。
１４．１．３．　バイアルは振盪せず、激しく攪拌しないこと。
１４．１．４．　必要量をバイアルから抜き取り、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液の点滴バッグに注入し、最終濃度を１～１５ｍｇ／ｍＬとする。点滴バッグをゆっくり反転させて混和すること。希釈液を凍結又は振盪させないこと。
１４．１．５．　調製後は速やかに使用すること（希釈液をすぐに使用せず保存する場合、２～８℃では３０日以内、室温保存では１２時間以内に投与を開始すること）。
１４．１．６．　本剤は１回使用の製剤であり、再使用しないこと。
１４．１．７．　バイアル中の残液は廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は、無菌の蛋白結合性の低い０．２又は０．２２μｍインラインフィルター（ポリエーテルスルホン製等）を使用して点滴静注すること。
１４．２．２．　同一の点滴ラインを使用して他剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞を併用同時投与しないこと。
２０．１．　凍結を避けて保存すること。
２０．２．　外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
第Ｉ相試験（Ｄ４１９０Ｃ００００２試験）で日本人の進行性固形癌患者に本剤を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与注）したときの血清中濃度時間推移と薬物動態パラメータを示す。

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第Ｉ相試験（Ｄ４８８０Ｃ０００１０試験）で日本人の進行性固形癌患者に本剤１５００ｍｇとトレメリムマブ７５ｍｇを投与したときの本剤の薬物動態パラメータを示す。
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１６．１．２　反復投与
国際共同第ＩＩＩ相試験（ＰＡＣＩＦＩＣ試験）で切除不能な局所進行の非小細胞肺癌患者に、本剤１０ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で反復静脈内持続投与注）したときの血清中濃度を示す（日本人を含む）。
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国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＡＳＰＩＡＮ試験）で進展型小細胞肺癌患者に、本剤１５００ｍｇを３週間間隔で反復静脈内持続投与（併用療法としてエトポシド及び白金製剤を投与）したときの本剤の血清中濃度を示す（日本人を含む）。
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国際共同第ＩＩＩ相試験（ＨＩＭＡＬＡＹＡ試験）で切除不能な肝細胞癌患者に、本剤１５００ｍｇ及びトレメリムマブ３００ｍｇを１日目に、さらに４週後から本剤１５００ｍｇを４週間間隔で反復静脈内持続投与したとき、及び本剤単独で１５００ｍｇを４週間間隔で反復静脈内持続投与したときの本剤の血清中濃度を示す（日本人を含む）。
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注）本剤の承認された単独投与の用法及び用量は「通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、１回１，５００ｍｇを４週間間隔で６０分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重３０ｋｇ以下の場合の１回投与量は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）とする。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＰＡＣＩＦＩＣ試験）
少なくとも２サイクルの白金系抗悪性腫瘍剤を用いた根治的化学放射線療法後に疾患進行が認められなかった切除不能な局所進行の非小細胞肺癌患者（ＷＨＯ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｓｔａｔｕｓ　０又は１）７１３例（本剤群４７６例、プラセボ群２３７例）（日本人１１２例［本剤群７２例、プラセボ群４０例］を含む）を対象に、化学放射線療法終了後４２日以内に本剤１０ｍｇ／ｋｇまたはプラセボの投与注１）を開始し、２週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。
二つの主要評価項目の一つである全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）（２９９件のイベント）の結果は、本剤群でＮＥ注２）［３４．７～ＮＥ］カ月、プラセボ群で２８．７［２２．９～ＮＥ］カ月であり、本剤はプラセボに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．６８［０．５３～０．８７］、ｐ＝０．００２５１［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、有意水準（両側）０．００２７４］、２０１８年３月２２日データカットオフ）。
注１）切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法における本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、１回１，５００ｍｇを４週間間隔で６０分間以上かけて点滴静注する。投与期間は１２カ月間までとする。ただし、体重３０ｋｇ以下の場合の１回投与量は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）とする。」である。
注２）推定不能（以下、同様）

また、もう一つの主要評価項目である中央判定による無増悪生存期間（中央値［９５％信頼区間］）（３７１件のイベント）の結果は、本剤群で１６．８［１３．０～１８．１］カ月、プラセボ群で５．６［４．６～７．８］カ月であり、本剤はプラセボに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．５２［０．４２～０．６５］、ｐ＜０．０００１［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、有意水準（両側）０．０１１０４］、２０１７年２月１３日データカットオフ）。

治験薬が投与された患者のうち、本剤群の４７５例（日本人７２例を含む）中４６０例（９６．８％）に有害事象が認められた。本剤群でみられた主な有害事象は、咳嗽１６８例（３５．４％）、疲労１１３例（２３．８％）、呼吸困難１０６例（２２．３％）及び放射線性肺臓炎９６例（２０．２％）であった。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＰＯＳＥＩＤＯＮ試験）
化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者注３）（ＷＨＯ／ＥＣＯＧ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｓｔａｔｕｓ　０又は１）６７５例（本剤注４）＋トレメリムマブ注４）＋白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法注５）［本剤併用群３３８例］、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法注３）単独［対照群３３７例］）（日本人４９例［本剤併用群２１例、対照群２８例］を含む）を対象に、本剤、トレメリムマブ及び白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法を併用投与した場合の有効性及び安全性を検討した。
全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）（５３６件のイベント）の結果は、本剤併用群で１４．０［１１．７～１６．１］カ月、対照群で１１．７［１０．５～１３．１］カ月であり、本剤併用群は対照群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．７７［０．６５０～０．９１６］、ｐ＝０．００３０４［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、有意水準（両側）０．００７９７］、２０２１年３月１２日データカットオフ）。
注３）体重３０ｋｇ超であり、ＥＧＦＲ遺伝子変異陰性かつＡＬＫ融合遺伝子陰性の患者が対象とされた。ただし、扁平上皮癌患者又はＫＲＡＳ遺伝子変異陽性の患者はＥＧＦＲ遺伝子変異及びＡＬＫ融合遺伝子変異の検査を実施しないことが許容された。
注４）本剤１，５００ｍｇ及びトレメリムマブ７５ｍｇを第０、３、６、９週目に各１回投与し、その後第１２週目から本剤１，５００ｍｇを４週間間隔で投与した。また、第１６週目にトレメリムマブ７５ｍｇを１回投与した。
注５）３週間を１サイクルとして、①パクリタキセル（アルブミン懸濁型）（第１、８、１５日目に１００ｍｇ／ｍ２を投与）＋カルボプラチン（第１日目にＡＵＣ５又は６を投与）、②ゲムシタビン（第１、８日目に１，０００ｍｇ／ｍ２又は１，２５０ｍｇ／ｍ２を投与）＋シスプラチン（第１日目に７５ｍｇ／ｍ２を投与）若しくはカルボプラチン（第１日目にＡＵＣ５又は６を投与）（扁平上皮癌のみ）、又は③ペメトレキセド（第１日目に５００ｍｇ／ｍ２を投与）＋シスプラチン（第１日目に７５ｍｇ／ｍ２を投与）若しくはカルボプラチン（第１日目にＡＵＣ５又は６を投与）（非扁平上皮癌のみ）のいずれかを４サイクル投与した。対照群では、必要と判断された場合さらに２サイクルまで追加可とした。③ペメトレキセド＋白金系抗悪性腫瘍剤投与後に病勢が進行していない患者は、ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）維持療法（本剤併用群では４週間間隔投与、対照群では３週間又は４週間間隔投与）に移行した。

本剤併用群で治験薬が投与された３３０例（日本人２０例を含む）中３２１例（９７．３％）に有害事象が認められた。本剤併用群でみられた主な有害事象は、貧血１６４例（４９．７％）、悪心１３７例（４１．５％）、好中球減少症９９例（３０．０％）、食欲減退９３例（２８．２％）、疲労８１例（２４．５％）及び下痢７１例（２１．５％）であった。［５．３、７．３参照］
〈進展型小細胞肺癌〉
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＡＳＰＩＡＮ試験）
化学療法歴のない進展型小細胞肺癌患者注６）（ＷＨＯ／ＥＣＯＧ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｓｔａｔｕｓ　０又は１）５３７例（本剤と白金系抗悪性腫瘍剤（カルボプラチン又はシスプラチン）＋エトポシド［本剤併用群注７）２６８例］、白金系抗悪性腫瘍剤（カルボプラチン又はシスプラチン）＋エトポシド［対照群注８）２６９例］）（日本人３４例［本剤併用群１８例、対照群１６例］を含む）を対象に、本剤、白金系抗悪性腫瘍剤（カルボプラチン又はシスプラチン）及びエトポシドを併用投与した場合の有効性及び安全性を検討した。
中間解析の結果、主要評価項目である全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）（３３６件のイベント）は、本剤併用群で１３．０［１１．５～１４．８］カ月、対照群で１０．３［９．３～１１．２］カ月であり、本剤併用群は対照群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．７３［０．５９１～０．９０９］、ｐ＝０．００４７［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、有意水準（両側）０．０１７８］、２０１９年３月１１日データカットオフ）。
注６）体重３０ｋｇ超かつ①Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｏｎ　Ｃａｎｃｅｒ（第７版）のＩＶ期又は②広範囲にわたる複数の肺結節がある若しくは腫瘍／結節量が大きいことにより耐容可能な放射線治療計画で単一照射野内に収まりきらないＴ３～４の患者が組み入れられた。
注７）本剤１，５００ｍｇ及びカルボプラチン（ＡＵＣ５～６）又はシスプラチン（７５～８０ｍｇ／ｍ２）のいずれかを各サイクルの１日目に、さらにエトポシド（８０～１００ｍｇ／ｍ２）を各サイクルの１、２、３日目に３週間間隔で最大４サイクル投与後、本剤１，５００ｍｇを単独で４週間間隔で投与した。
注８）カルボプラチン（ＡＵＣ５～６）又はシスプラチン（７５～８０ｍｇ／ｍ２）のいずれかを各サイクルの１日目に、さらにエトポシド（８０～１００ｍｇ／ｍ２）を各サイクルの１、２、３日目に３週間間隔で最大６サイクル投与した。

治験薬が投与された患者のうち、本剤併用群の２６５例（日本人１８例を含む）中２６０例（９８．１％）に有害事象が認められた。本剤併用群でみられた主な有害事象は、好中球減少症１１１例（４１．９％）、貧血１０２例（３８．５％）、悪心８９例（３３．６％）及び脱毛症８３例（３１．３％）であった。［５．４参照］
〈切除不能な肝細胞癌〉
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＨＩＭＡＬＡＹＡ試験）
全身化学療法歴のない切除不能な肝細胞癌患者注９）（ＥＣＯＧ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｓｔａｔｕｓ　０又は１）１，１７１例（本剤＋トレメリムマブ注１０）［本剤併用群３９３例］、本剤単独投与注１１）［本剤単独群３８９例］、ソラフェニブ［対照群３８９例］）（日本人１０８例［本剤併用群３４例、本剤単独群４５例、対照群２９例］を含む）を対象に、本剤とトレメリムマブを併用投与した場合及び本剤を単独投与した場合の有効性及び安全性を検討した。
主要評価項目である全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）（８３６件のイベント）は、本剤併用群で１６．４［１４．２～１９．６］カ月、本剤単独群で１６．６［１４．１～１９．１］カ月、対照群で１３．８［１２．３～１６．１］カ月であり、本剤併用群は対照群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．７８［０．６６～０．９２］、ｐ＝０．００３５［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、有意水準（両側）０．０３９８］）。また、本剤単独群について、ハザード比の有意水準に対応した信頼区間の上限が事前に規定した非劣性マージンである１．０８を下回ったことから、本剤単独群の対照群に対する非劣性が確認された（ハザード比［９５．６７％信頼区間］：０．８６［０．７３～１．０２］）（２０２１年８月２７日データカットオフ）。
注９）局所療法の適応とならない、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａの患者が組み入れられた。
注１０）本剤１，５００ｍｇ及びトレメリムマブ３００ｍｇを１回、その後４週間の間隔を空けて本剤１，５００ｍｇを４週間間隔で投与した。
注１１）本剤１，５００ｍｇを４週間間隔で投与した。


治験薬が投与された患者のうち、本剤併用群の３８８例（日本人３４例を含む）中３７８例（９７．４％）、及び本剤単独群の３８８例（日本人４５例を含む）中３４５例（８８．９％）に有害事象が認められた。本剤併用群でみられた主な有害事象は、下痢１０３例（２６．５％）、そう痒症８９例（２２．９％）、発疹８７例（２２．４％）、食欲減退６６例（１７．０％）、疲労６６例（１７．０％）、発熱５１例（１３．１％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加４８例（１２．４％）、甲状腺機能低下症４７例（１２．１％）、悪心４７例（１２．１％）、腹痛４６例（１１．９％）、不眠症４０例（１０．３％）、無力症３９例（１０．１％）であった。本剤単独群でみられた主な有害事象は、下痢５８例（１４．９％）、そう痒症５６例（１４．４％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加５６例（１４．４％）、食欲減退５３例（１３．７％）、無力症４９例（１２．６％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加４４例（１１．３％）、便秘４２例（１０．８％）、発疹４０例（１０．３％）であった。［５．６、７．４参照］
〈治癒切除不能な胆道癌〉
１７．１．５　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＴＯＰＡＺ‐１試験）
化学療法歴のない治癒切除不能な胆道癌患者注１２）（ＷＨＯ／ＥＣＯＧ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｓｔａｔｕｓ　０又は１）６８５例（本剤とゲムシタビン＋シスプラチン［本剤併用群３４１例］、プラセボとゲムシタビン＋シスプラチン［対照群３４４例］）（日本人７８例［本剤併用群３７例、対照群４１例］を含む）を対象に、本剤、ゲムシタビン及びシスプラチンを併用投与した場合注１３）の有効性及び安全性を検討した。
中間解析の結果、主要評価項目である全生存期間（中央値［９５％信頼区間］）（４２４件のイベント）は、本剤併用群で１２．８［１１．１～１４．０］カ月、対照群で１１．５［１０．１～１２．５］カ月であり、本剤併用群は対照群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．８０［０．６６～０．９７］、ｐ＝０．０２１［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、有意水準（両側）０．０３］、２０２１年８月１１日データカットオフ）。
注１２）治癒切除が行われた場合は、６カ月超を経過した後に再発した患者が対象とされた。また、術後補助化学療法又は術後補助放射線療法が行われた場合は、終了後６カ月超を経過した後に再発した患者が対象とされた。
注１３）３週間を１サイクルとして、本剤１，５００ｍｇ又はプラセボを第１日目に、ゲムシタビン１，０００ｍｇ／ｍ２とシスプラチン２５ｍｇ／ｍ２を第１、８日目に最大８サイクル投与後、本剤１，５００ｍｇ又はプラセボを単独で４週間間隔で投与した。

治験薬が投与された患者のうち、本剤併用群の３３８例（日本人３７例を含む）中３３６例（９９．４％）に有害事象が認められた。本剤併用群でみられた主な有害事象は、貧血１６３例（４８．２％）、悪心１３８例（４０．８％）、便秘１０９例（３２．２％）、好中球減少症１０７例（３１．７％）、疲労９１例（２６．９％）、好中球数減少９１例（２６．９％）、食欲減退８７例（２５．７％）、血小板数減少７０例（２０．７％）及び発熱７０例（２０．７％）であった。

１８．１　作用機序
デュルバルマブは、ヒトＰＤ‐Ｌ１に対するヒト型免疫グロブリンＧサブクラス１、κ型アイソタイプ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体であり、ＰＤ‐Ｌ１とその受容体であるＰＤ‐１との結合を阻害すること等により、抗腫瘍免疫応答を増強し、腫瘍増殖を抑制すると考えられる。

製造販売会社

アストラゼネカ

販売会社