ビーリンサイト点滴静注用３５μｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

再発又は難治性のＢ細胞性急性リンパ性白血病。
（効能又は効果に関連する注意）
臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

用法・用量

通常、ブリナツモマブ（遺伝子組換え）として次の投与量を２８日間持続点滴静注した後、１４日間休薬する。これを１サイクルとし、最大５サイクル繰り返す。その後、ブリナツモマブ（遺伝子組換え）として次の投与量を２８日間持続点滴静注した後、５６日間休薬する。これを１サイクルとし、最大４サイクル繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
・　体重が４５ｋｇ以上の場合：１サイクル目の１～７日目は１日９μｇ、それ以降は１日２８μｇとする。
・　体重が４５ｋｇ未満の場合：１サイクル目の１～７日目は１日５μｇ／㎡（体表面積）、それ以降は１日１５μｇ／㎡（体表面積）とする。ただし、体重が４５ｋｇ以上の場合の投与量を超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤投与によりサイトカイン放出症候群が発現する可能性があるため、本剤投与前及び増量前はデキサメタゾンを投与すること。
７．２．　副作用が発現した場合は、次を参考に本剤の投与中止、中断又は用量調節を行うこと。副作用により投与を中断した後、投与再開する場合は、投与中断期間が７日以内のときは投与中断期間を含め２８日間を同一サイクルとして投与し、投与中断期間が７日を超えたときは、新たなサイクルとして投与すること（投与中断期間が１４日を超えた場合は、投与を中止すること）。
１）．　サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）：
①．　グレード３のサイトカイン放出症候群（グレード３のＣＲＳ）：体重４５ｋｇ以上の成人患者；回復するまで投与を中断し、投与再開する場合は、１日９μｇから開始し、ＣＲＳの所見が再度認められなかった場合には、８日目以降に１日２８μｇに増量できる。
②．　グレード３のサイトカイン放出症候群（グレード３のＣＲＳ）：体重４５ｋｇ未満の成人患者；回復するまで投与を中断し、投与再開する場合は、１日５μｇ／㎡（体表面積）から開始し、ＣＲＳの所見が再度認められなかった場合には、８日目以降に１日１５μｇ／㎡（体表面積）に増量できる。
③．　グレード２のサイトカイン放出症候群又はグレード３のサイトカイン放出症候群（グレード２のＣＲＳ又はグレード３のＣＲＳ）：体重４５ｋｇ以上の小児患者；回復するまで投与を中断し、投与再開する場合は、１日９μｇから開始し、ＣＲＳの所見が再度認められなかった場合には、８日目以降に１日２８μｇに増量できる。
④．　グレード２のサイトカイン放出症候群又はグレード３のサイトカイン放出症候群（グレード２のＣＲＳ又はグレード３のＣＲＳ）：体重４５ｋｇ未満の小児患者；回復するまで投与を中断し、投与再開する場合は、１日５μｇ／㎡（体表面積）から開始し、ＣＲＳの所見が再度認められなかった場合には、８日目以降に１日１５μｇ／㎡（体表面積）に増量できる。
⑤．　グレード４のサイトカイン放出症候群（グレード４のＣＲＳ）：投与を中止すること。
２）．　神経学的事象：
①．　痙攣発作：痙攣発作が２回以上発現した場合には投与を中止すること。
②．　グレード３の神経学的事象：体重４５ｋｇ以上の成人患者；グレード１以下が３日間継続するまで投与を中断し、投与再開する場合は、１日９μｇで投与し、増量しないこと（１日９μｇで投与中にグレード３以上の神経学的事象が発現した場合、又は回復までに８日間以上要した場合には投与を中止すること）。
③．　グレード３の神経学的事象：体重４５ｋｇ未満の成人患者；グレード１以下が３日間継続するまで投与を中断し、投与再開する場合は、１日５μｇ／㎡（体表面積）で投与し、増量しないこと（１日５μｇ／㎡（体表面積）で投与中にグレード３以上の神経学的事象が発現した場合、又は回復までに８日間以上要した場合には投与を中止すること）。
④．　グレード２の神経学的事象又はグレード３の神経学的事象：体重４５ｋｇ以上の小児患者；グレード１以下が３日間継続するまで投与を中断し、投与再開する場合は、１日９μｇで投与し、増量しないこと（１日９μｇで投与中にグレード３以上の神経学的事象が発現した場合、又は回復までに８日間以上要した場合には投与を中止すること）。
⑤．　グレード２の神経学的事象又はグレード３の神経学的事象：体重４５ｋｇ未満の小児患者；グレード１以下が３日間継続するまで投与を中断し、投与再開する場合は、１日５μｇ／㎡（体表面積）で投与し、増量しないこと（１日５μｇ／㎡（体表面積）で投与中にグレード３以上の神経学的事象が発現した場合、又は回復までに８日間以上要した場合には投与を中止すること）。
⑥．　グレード４の神経学的事象：投与を中止すること。
３）．　その他の副作用：
①．　グレード３の副作用：体重４５ｋｇ以上の患者；グレード１以下になるまで投与を中断し、投与再開する場合は、１日９μｇから開始し、副作用が再度認められなかった場合には、８日目以降に１日２８μｇに増量できる。
②．　グレード３の副作用：体重４５ｋｇ未満の患者；グレード１以下になるまで投与を中断し、投与再開する場合は、１日５μｇ／㎡（体表面積）から開始し、副作用が再度認められなかった場合には、８日目以降に１日１５μｇ／㎡（体表面積）に増量できる。
③．　グレード４の副作用：投与を中止すること。
グレードはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥに準じる。
７．３．　本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

生殖能を有する者

８．１．　神経学的事象として痙攣発作があらわれることがある。痙攣発作の発現後、投与再開する場合は、抗痙攣薬の投与を考慮すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　神経学的事象として痙攣発作、意識障害等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．３．　サイトカイン放出症候群があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に血液検査等を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。
８．４．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
８．５．　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．２、１１．１．５参照〕。
９．１．１．　急性リンパ性白血病の活動性中枢神経系病変を有する患者、及びてんかん、痙攣発作等の中枢神経系疾患を有する患者又はその既往歴のある患者：神経学的事象の症状が悪化する又はあらわれるおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　感染症を合併している患者：骨髄抑制により感染症が悪化するおそれがある〔８．５、１１．１．５参照〕。
９．１．３．　治療前に骨髄中の白血病性芽球の割合が５０％超又は治療前に末梢血中の白血病性芽球数が１５０００／μＬ以上の患者：副作用の発現を軽減するため、治療前にデキサメタゾンによる治療を行った後、本剤を投与することが望ましい。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：生ワクチン又は弱毒生ワクチン［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には、適切な処置を行う（本剤のＢリンパ球傷害作用により発病するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　神経学的事象：脳神経障害、脳症、痙攣発作、錯乱状態、失語症等の神経学的事象（２９．３％）があらわれることがある。痙攣発作の発現後、投与再開する場合は、抗痙攣薬の投与を考慮すること〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　感染症：サイトメガロウイルス感染（１．１％）、肺炎（１．１％）、敗血症（０．９％）等の感染症（１４．１％）があらわれることがある〔９．１．２参照〕。
１１．１．３．　サイトカイン放出症候群：サイトカイン放出症候群（１８．２％）があらわれることがあり、随伴徴候として、発熱、無力症、頭痛、低血圧、悪心、肝酵素上昇、播種性血管内凝固等があらわれることがあり、また、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（６３．６％）やアナフィラキシーショック（０．２％）があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．４．　腫瘍崩壊症候群（２．３％）：異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．４参照〕。
１１．１．５．　骨髄抑制：好中球減少（１５．５％）、血小板減少（１２．７％）、貧血（１２．３％）、発熱性好中球減少症（１２．３％）等があらわれることがある〔８．５、９．１．２参照〕。
１１．１．６．　膵炎：膵炎（１．６％）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、腹痛、血清アミラーゼ値上昇等の異常が認められた場合には、投与中止、中断、減量等の適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）：（１％未満）白血病髄外浸潤。
２）．　血液およびリンパ系障害：（１～５％未満）凝血異常、国際標準比増加（ＩＮＲ増加）、（１％未満）好酸球増加。
３）．　免疫系障害：（５％以上）免疫グロブリン減少、（１％未満）移植片対宿主病、過敏症。
４）．　代謝および栄養障害：（１～５％未満）低カリウム血症、低リン酸血症、低アルブミン血症、食欲減退、低マグネシウム血症、体重増加、低カルシウム血症、水分過負荷、高カリウム血症、低ナトリウム血症、（１％未満）高血糖、高尿酸血症、悪液質、体液貯留、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、血中ブドウ糖減少、総蛋白減少、血清フェリチン増加。
５）．　神経系障害：（１～５％未満）末梢性ニューロパチー、（１％未満）筋緊張低下、脳虚血、頭蓋内出血、錐体路症候群、一過性脳虚血発作、ＣＳＦ細胞数異常、ＣＳＦリンパ球数異常、ＣＳＦ蛋白増加、脳波異常、神経学的検査異常。
６）．　眼障害：（１％未満）眼瞼浮腫、結膜出血、眼痛、緑内障、眼充血、眼窩周囲浮腫、羞明、光視症、視力障害。
７）．　耳および迷路障害：（１％未満）回転性めまい、耳鳴。
８）．　心臓障害：（１～５％未満）頻脈、（１％未満）徐脈、心室機能不全、急性心筋梗塞、心房細動、心房粗動、心停止、うっ血性心不全、心電図ＱＴ延長。
９）．　血管障害：（１～５％未満）潮紅、高血圧、（１％未満）ほてり、出血。
１０）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１～５％未満）呼吸困難、咳嗽、鼻出血、（１％未満）胸水、しゃっくり、低酸素症、肺水腫、頻呼吸、肺障害、胸膜痛、肺高血圧症、鼻漏、胸骨炎症。
１１）．　胃腸障害：（１～５％未満）下痢、嘔吐、腹痛、口内炎、便秘、（１％未満）腹水、腹部膨満、胃炎、イレウス、大腸炎、口内乾燥、心窩部不快感、鼓腸、吐血、口の感覚鈍麻、口腔内出血、口腔知覚不全、腸壁気腫症。
１２）．　肝胆道系障害：（５％以上）高ビリルビン血症、（１～５％未満）肝障害、（１％未満）肝炎、胆汁うっ滞。
１３）．　皮膚および皮下組織障害：（１～５％未満）発疹、皮膚そう痒症、（１％未満）皮膚乾燥、脱毛症、ざ瘡様皮膚炎、皮膚潰瘍、アレルギー性皮膚炎、多汗症、寝汗、点状出血、皮膚色素過剰、皮膚病変、中毒性皮疹。
１４）．　筋骨格系および結合組織障害：（５％以上）筋骨格痛、（１～５％未満）骨痛、四肢痛、（１％未満）筋力低下、筋痙縮、顎痛、脊椎痛、関節炎、高クレアチン血症、関節腫脹、運動性低下、筋緊張。
１５）．　腎および尿路障害：（１％未満）血中クレアチニン増加、乏尿、急性腎障害、高カルシウム血症性腎症、尿意切迫、ネフローゼ症候群、頻尿、蛋白尿、腎機能障害、尿閉。
１６）．　先天性、家族性および遺伝性障害：（１％未満）形成不全。
１７）．　生殖系および乳房障害：（１％未満）月経過多、性器浮腫、骨盤痛、腟出血。
１８）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）疲労、（１～５％未満）悪寒、浮腫、倦怠感、疼痛、（１％未満）胸痛、Ｃ－反応性蛋白増加、歩行障害、粘膜炎症、カテーテル留置部位関連反応、低体温、インフルエンザ様疾患、限局性浮腫、腋窩痛、活動性低下、不快感、熱感、高熱、多臓器機能不全症候群、穿刺部位紅斑、全身性炎症反応症候群。
１９）．　傷害、中毒および処置合併症：（１％未満）転倒、挫傷、肋骨骨折。
２０）．　その他：（１～５％未満）血中アルカリホスファターゼ増加、（１％未満）血中乳酸脱水素酵素増加。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般的に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、本剤の妊娠中の曝露により胎児リンパ球数減少する可能性がある）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトＩｇは母乳中に移行することが知られている）。

小児等

低出生体重児及び新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　注射用水３ｍＬを本剤のバイアルの内壁に沿って無菌的に注入し、振らずに内容物を緩徐に撹拌し、溶解すること（溶解後の容量：３．１ｍＬ、最終濃度：１２．５μｇ／ｍＬ）。
１４．１．２．　輸液安定化液を本剤の溶解に用いないこと（輸液安定化液は本剤が輸液バッグや輸液チューブに吸着するのを防ぐものである）。
１４．１．３．　本剤を溶解した溶液に粒子状物質及び溶解中の変色がないか目視確認を行うこと（本剤の溶液は無色～淡黄色の液であり、本剤の溶液が濁っている又は沈殿している場合は使用しないこと）。
１４．１．４．　本剤はフタル酸ジ（２－エチルヘキシル）（ＤＥＨＰ）と接触すると粒子を形成する可能性があるため、ＤＥＨＰを含有する輸液バッグ、輸液ポンプのカセット、及び輸液チューブの使用は避けること。また、インラインフィルターは無菌でパイロジェンフリーかつ低タンパク質結合性のものを用いること。
１４．１．５．　輸液バッグに生理食塩液を全量として２７０ｍＬとなるように調製する。
１４．１．６．　１４．１．５の輸液バッグに輸液安定化液５．５ｍＬを無菌的に加え、溶液が泡立たないよう緩徐に撹拌する。輸液安定化液の未使用残液は適切に廃棄すること。
１４．１．７．　［注射液の調製法の例示（体重４５ｋｇ以上の患者）］、［注射液の調製法の例示（体重４５ｋｇ未満の患者）］を参考に１４．１．１で本剤を溶解したバイアルから必要量を取り出し輸液バッグに無菌的に加え、溶液が泡立たないよう緩徐に撹拌する。未使用残液は適切に廃棄すること。
［注射液の調製法の例示（体重４５ｋｇ以上の患者）］生理食塩液２７０ｍＬ。
輸液安定化液５．５ｍＬ。
１）．　用量１日９μｇ：①．　投与時間２４時間、注入速度１０ｍＬ／時間；本剤溶解液注入量０．８３ｍＬ。
②．　投与時間４８時間、注入速度５ｍＬ／時間；本剤溶解液注入量１．７ｍＬ。
③．　投与時間７２時間、注入速度３．３ｍＬ／時間；本剤溶解液注入量２．５ｍＬ。
④．　投与時間９６時間、注入速度２．５ｍＬ／時間；本剤溶解液注入量３．３ｍＬ。
２）．　用量１日２８μｇ：①．　投与時間２４時間、注入速度１０ｍＬ／時間；本剤溶解液注入量２．６ｍＬ。
②．　投与時間４８時間、注入速度５ｍＬ／時間；本剤溶解液注入量５．２ｍＬ。
③．　投与時間７２時間、注入速度３．３ｍＬ／時間；本剤溶解液注入量８ｍＬ。
④．　投与時間９６時間、注入速度２．５ｍＬ／時間；本剤溶解液注入量１０．７ｍＬ。
［注射液の調製法の例示（体重４５ｋｇ未満の患者）］生理食塩液２７０ｍＬ。
輸液安定化液５．５ｍＬ。
１）．　用量１日５μｇ／㎡、投与時間２４時間、注入速度１０ｍＬ／時間：①．　体表面積１．５－１．５９㎡；本剤溶解液注入量０．７ｍＬ。
②．　体表面積１．４－１．４９㎡；本剤溶解液注入量０．６６ｍＬ。
③．　体表面積１．３－１．３９㎡；本剤溶解液注入量０．６１ｍＬ。
④．　体表面積１．２－１．２９㎡；本剤溶解液注入量０．５６ｍＬ。
⑤．　体表面積１．１－１．１９㎡；本剤溶解液注入量０．５２ｍＬ。
⑥．　体表面積１－１．０９㎡；本剤溶解液注入量０．４７ｍＬ。
⑦．　体表面積０．９－０．９９㎡；本剤溶解液注入量０．４３ｍＬ。
⑧．　体表面積０．８－０．８９㎡；本剤溶解液注入量０．３８ｍＬ。
⑨．　体表面積０．７－０．７９㎡；本剤溶解液注入量０．３３ｍＬ。
⑩．　体表面積０．６－０．６９㎡；本剤溶解液注入量０．２９ｍＬ。
⑪．　体表面積０．５－０．５９㎡；本剤溶解液注入量０．２４ｍＬ。
⑫．　体表面積０．４－０．４９㎡；本剤溶解液注入量０．２ｍＬ。
２）．　用量１日５μｇ／㎡、投与時間４８時間、注入速度５ｍＬ／時間：①．　体表面積１．５－１．５９㎡；本剤溶解液注入量１．４ｍＬ。
②．　体表面積１．４－１．４９㎡；本剤溶解液注入量１．３ｍＬ。
③．　体表面積１．３－１．３９㎡；本剤溶解液注入量１．２ｍＬ。
④．　体表面積１．２－１．２９㎡；本剤溶解液注入量１．１ｍＬ。
⑤．　体表面積１．１－１．１９㎡；本剤溶解液注入量１ｍＬ。
⑥．　体表面積１－１．０９㎡；本剤溶解液注入量０．９４ｍＬ。
⑦．　体表面積０．９－０．９９㎡；本剤溶解液注入量０．８５ｍＬ。
⑧．　体表面積０．８－０．８９㎡；本剤溶解液注入量０．７６ｍＬ。
⑨．　体表面積０．７－０．７９㎡；本剤溶解液注入量０．６７ｍＬ。
⑩．　体表面積０．６－０．６９㎡；本剤溶解液注入量０．５７ｍＬ。
⑪．　体表面積０．５－０．５９㎡；本剤溶解液注入量０．４８ｍＬ。
⑫．　体表面積０．４－０．４９㎡；本剤溶解液注入量０．３９ｍＬ。
３）．　用量１日５μｇ／㎡、投与時間７２時間、注入速度３．３ｍＬ／時間：①．　体表面積１．５－１．５９㎡；本剤溶解液注入量２．１ｍＬ。
②．　体表面積１．４－１．４９㎡；本剤溶解液注入量２ｍＬ。
③．　体表面積１．３－１．３９㎡；本剤溶解液注入量１．８ｍＬ。
④．　体表面積１．２－１．２９㎡；本剤溶解液注入量１．７ｍＬ。
⑤．　体表面積１．１－１．１９㎡；本剤溶解液注入量１．６ｍＬ。
⑥．　体表面積１－１．０９㎡；本剤溶解液注入量１．４ｍＬ。
⑦．　体表面積０．９－０．９９㎡；本剤溶解液注入量１．３ｍＬ。
⑧．　体表面積０．８－０．８９㎡；本剤溶解液注入量１．１ｍＬ。
⑨．　体表面積０．７－０．７９㎡；本剤溶解液注入量１ｍＬ。
⑩．　体表面積０．６－０．６９㎡；本剤溶解液注入量０．８６ｍＬ。
⑪．　体表面積０．５－０．５９㎡；本剤溶解液注入量０．７２ｍＬ。
⑫．　体表面積０．４－０．４９㎡；本剤溶解液注入量０．５９ｍＬ。
４）．　用量１日５μｇ／㎡、投与時間９６時間、注入速度２．５ｍＬ／時間：①．　体表面積１．５－１．５９㎡；本剤溶解液注入量２．８ｍＬ。
②．　体表面積１．４－１．４９㎡；本剤溶解液注入量２．６ｍＬ。
③．　体表面積１．３－１．３９㎡；本剤溶解液注入量２．４ｍＬ。
④．　体表面積１．２－１．２９㎡；本剤溶解液注入量２．３ｍＬ。
⑤．　体表面積１．１－１．１９㎡；本剤溶解液注入量２．１ｍＬ。
⑥．　体表面積１－１．０９㎡；本剤溶解液注入量１．９ｍＬ。
⑦．　体表面積０．９－０．９９㎡；本剤溶解液注入量１．７ｍＬ。
⑧．　体表面積０．８－０．８９㎡；本剤溶解液注入量１．５ｍＬ。
⑨．　体表面積０．７－０．７９㎡；本剤溶解液注入量１．３ｍＬ。
⑩．　体表面積０．６－０．６９㎡；本剤溶解液注入量１．２ｍＬ。
⑪．　体表面積０．５－０．５９㎡；本剤溶解液注入量０．９７ｍＬ。
⑫．　体表面積０．４－０．４９㎡；本剤溶解液注入量０．７８ｍＬ。
５）．　用量１日１５μｇ／㎡、投与時間２４時間、注入速度１０ｍＬ／時間：①．　体表面積１．５－１．５９㎡；本剤溶解液注入量２．１ｍＬ。
②．　体表面積１．４－１．４９㎡；本剤溶解液注入量２ｍＬ。
③．　体表面積１．３－１．３９㎡；本剤溶解液注入量１．８ｍＬ。
④．　体表面積１．２－１．２９㎡；本剤溶解液注入量１．７ｍＬ。
⑤．　体表面積１．１－１．１９㎡；本剤溶解液注入量１．６ｍＬ。
⑥．　体表面積１－１．０９㎡；本剤溶解液注入量１．４ｍＬ。
⑦．　体表面積０．９－０．９９㎡；本剤溶解液注入量１．３ｍＬ。
⑧．　体表面積０．８－０．８９㎡；本剤溶解液注入量１．１ｍＬ。
⑨．　体表面積０．７－０．７９㎡；本剤溶解液注入量１ｍＬ。
⑩．　体表面積０．６－０．６９㎡；本剤溶解液注入量０．８６ｍＬ。
⑪．　体表面積０．５－０．５９㎡；本剤溶解液注入量０．７２ｍＬ。
⑫．　体表面積０．４－０．４９㎡；本剤溶解液注入量０．５９ｍＬ。
６）．　用量１日１５μｇ／㎡、投与時間４８時間、注入速度５ｍＬ／時間：①．　体表面積１．５－１．５９㎡；本剤溶解液注入量４．２ｍＬ。
②．　体表面積１．４－１．４９㎡；本剤溶解液注入量３．９ｍＬ。
③．　体表面積１．３－１．３９㎡；本剤溶解液注入量３．７ｍＬ。
④．　体表面積１．２－１．２９㎡；本剤溶解液注入量３．４ｍＬ。
⑤．　体表面積１．１－１．１９㎡；本剤溶解液注入量３．１ｍＬ。
⑥．　体表面積１－１．０９㎡；本剤溶解液注入量２．８ｍＬ。
⑦．　体表面積０．９－０．９９㎡；本剤溶解液注入量２．６ｍＬ。
⑧．　体表面積０．８－０．８９㎡；本剤溶解液注入量２．３ｍＬ。
⑨．　体表面積０．７－０．７９㎡；本剤溶解液注入量２ｍＬ。
⑩．　体表面積０．６－０．６９㎡；本剤溶解液注入量１．７ｍＬ。
⑪．　体表面積０．５－０．５９㎡；本剤溶解液注入量１．４ｍＬ。
⑫．　体表面積０．４－０．４９㎡；本剤溶解液注入量１．２ｍＬ。
７）．　用量１日１５μｇ／㎡、投与時間７２時間、注入速度３．３ｍＬ／時間：①．　体表面積１．５－１．５９㎡；本剤溶解液注入量６．３ｍＬ。
②．　体表面積１．４－１．４９㎡；本剤溶解液注入量５．９ｍＬ。
③．　体表面積１．３－１．３９㎡；本剤溶解液注入量５．５ｍＬ。
④．　体表面積１．２－１．２９㎡；本剤溶解液注入量５．１ｍＬ。
⑤．　体表面積１．１－１．１９㎡；本剤溶解液注入量４．７ｍＬ。
⑥．　体表面積１－１．０９㎡；本剤溶解液注入量４．２ｍＬ。
⑦．　体表面積０．９－０．９９㎡；本剤溶解液注入量３．８ｍＬ。
⑧．　体表面積０．８－０．８９㎡；本剤溶解液注入量３．４ｍＬ。
⑨．　体表面積０．７－０．７９㎡；本剤溶解液注入量３ｍＬ。
⑩．　体表面積０．６－０．６９㎡；本剤溶解液注入量２．６ｍＬ。
⑪．　体表面積０．５－０．５９㎡；本剤溶解液注入量２．２ｍＬ。
⑫．　体表面積０．４－０．４９㎡；本剤溶解液注入量１．８ｍＬ。
８）．　用量１日１５μｇ／㎡、投与時間９６時間、注入速度２．５ｍＬ／時間：①．　体表面積１．５－１．５９㎡；本剤溶解液注入量８．４ｍＬ。
②．　体表面積１．４－１．４９㎡；本剤溶解液注入量７．９ｍＬ。
③．　体表面積１．３－１．３９㎡；本剤溶解液注入量７．３ｍＬ。
④．　体表面積１．２－１．２９㎡；本剤溶解液注入量６．８ｍＬ。
⑤．　体表面積１．１－１．１９㎡；本剤溶解液注入量６．２ｍＬ。
⑥．　体表面積１－１．０９㎡；本剤溶解液注入量５．７ｍＬ。
⑦．　体表面積０．９－０．９９㎡；本剤溶解液注入量５．１ｍＬ。
⑧．　体表面積０．８－０．８９㎡；本剤溶解液注入量４．６ｍＬ。
⑨．　体表面積０．７－０．７９㎡；本剤溶解液注入量４ｍＬ。
⑩．　体表面積０．６－０．６９㎡；本剤溶解液注入量３．４ｍＬ。
⑪．　体表面積０．５－０．５９㎡；本剤溶解液注入量２．９ｍＬ。
⑫．　体表面積０．４－０．４９㎡；本剤溶解液注入量２．３ｍＬ。
１４．１．８．　本剤を注射用水で溶解後、すぐに使用しない場合は、溶液を冷蔵保存（２～８℃、遮光）し、凍結させないこと（冷蔵保存する場合は２４時間を超えないこと）。
１４．１．９．　輸液バッグ中で調製後、室温では投与時間も含めて４日間を超えないこと（すぐに投与開始しない場合は、溶液を冷蔵保存（２～８℃、遮光）し、冷蔵保存する場合は１０日間を超えないこと）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　過量投与等の原因となるため、輸液バッグ交換時や投与終了時に投与ラインや静脈カテーテルをフラッシュしないこと。
１４．２．２．　輸液バッグから空気を抜き、無菌のインラインフィルター（０．２μｍ）を接続した輸液ポンプを用いて、［注射液の調製法の例示（体重４５ｋｇ以上の患者）］、［注射液の調製法の例示（体重４５ｋｇ未満の患者）］に示す注入速度に従い、流速を適切に管理可能な輸液ポンプを用いて持続点滴静注する。調製した溶液のみで輸液チューブをプライミングすること（生理食塩液ではプライミングしないこと）。
１４．２．３．　マルチルーメン静脈カテーテルを用いる際には、本剤専用のルーメンから投与すること。
本剤は外箱に入れた状態で保存すること。外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
（１）成人（１８歳以上）
再発又は難治性のＢ細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブ１日９μｇを７日間、その後１日２８μｇを２１日間持続点滴静注し、１４日間休薬（１サイクル目）した後、２サイクル目以降は１日２８μｇを２８日間持続点滴静注したとき注１）の血清中ブリナツモマブの濃度時間推移を添付文書の図１に、薬物動態パラメータを表１に示す。
注１）本剤の承認用法・用量は、４５ｋｇ以上の患者には１日９μｇを７日間、その後１日２８μｇを２１日間持続点滴静注する。４５ｋｇ未満の患者には１日５μｇ／ｍ２（体表面積）を７日間、その後１日１５μｇ／ｍ２（体表面積）を２１日間持続点滴静注する。
図１　成人（１８歳以上）の再発又は難治性のＢ細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブを固定用量にて持続点滴静注したときの血清中ブリナツモマブ濃度推移（平均値±標準偏差）

表１　成人（１８歳以上）の再発又は難治性のＢ細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブを固定用量にて持続点滴静注したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
→図表を見る（PDF）

（２）小児（１８歳未満）
再発又は難治性のＢ細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブ１日５μｇ／ｍ２（体表面積）を７日間、その後１日１５μｇ／ｍ２（体表面積）を２１日間持続点滴静注し、１４日間休薬（１サイクル目）した後、２サイクル目以降は１日１５μｇ／ｍ２（体表面積）を２８日間持続点滴静注したとき注４）の血清中ブリナツモマブの濃度時間推移を添付文書の図２に、薬物動態パラメータを表２に示す。
図２　小児（１８歳未満）の再発又は難治性のＢ細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブを体表面積補正用量にて持続点滴静注したときの血清中ブリナツモマブ濃度推移（平均値±標準偏差）

表２　小児（１８歳未満）の再発又は難治性のＢ細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブを体表面積補正用量にて持続点滴静注したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
成人及び小児の再発又は難治性のＢ細胞性急性リンパ性白血病患者並びに成人の非ホジキンリンパ腫患者（正常腎機能患者［（クレアチニンクリアランス〈ＣｒＣＬ〉９０ｍＬ／ｍｉｎ以上］：５３１例、軽度腎機能障害患者［ＣｒＣＬ６０～８９ｍＬ／ｍｉｎ］：１４３例、中等度腎機能障害患者［ＣｒＣＬ３０～５９ｍＬ／ｍｉｎ］：４７例）注２）にブリナツモマブを持続点滴静注したときのＣＬの平均値の差は、中等度腎機能障害患者と正常腎機能患者との間で２倍未満であった。ＣＬの個体間変動は大きく（ＣＶ％：最大値９３．５％）、軽度及び中等度腎機能障害患者におけるＣＬは正常腎機能患者の範囲内であった。（外国人データを含む）
注２）本剤の承認用法・用量とは異なる用法・用量で投与された臨床試験のデータも含む。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第Ｉｂ／ＩＩ相試験（２０１３０２６５試験）
再発又は難治性注１）のＢ細胞性急性リンパ性白血病患者３５例（第Ｉｂ相パート１４例（成人（１８歳以上）注２）５例、小児（１８歳未満）注３）９例）、第ＩＩ相パート：成人（１８歳以上）注２）２１例）に、本剤を投与した注４）。第ＩＩ相パートにおいて、最初の２サイクル以内にＣＲ又はＣＲｈ＊注５）が得られた患者の割合は３８．１％（８／２１例（ＣＲ５例、ＣＲｈ＊３例）、９５％信頼区間：１８．１％～６１．６％）であった。また、第Ｉｂ相パートの小児の患者において、寛解注６）が得られた患者の割合は５５．６％（５／９例、９５％信頼区間：２１．２％～８６．３％）であった。
成人においては、本剤を投与された２６例中２６例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群１２例（４６．２％）、発熱１２例（４６．２％）、好中球減少１０例（３８．５％）、血小板減少９例（３４．６％）等であった。小児においては、本剤を投与された９例中８例（８８．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、肝酵素上昇６例（６６．７％）、発熱６例（６６．７％）、サイトカイン放出症候群５例（５５．６％）、腹痛４例（４４．４％）等であった。
注１）次のいずれかに該当する患者：
成人
‐一次治療後に再発又は難治性と判断され、初回寛解期間が１２カ月以下の患者
‐初回救援療法後に再発又は難治性と判断された患者
‐同種造血幹細胞移植実施後１２カ月以内に再発又は難治性と判断された患者
小児
‐２回目以降の骨髄再発である患者
‐同種造血幹細胞移植実施後に骨髄再発した患者
‐他の治療に難治性と判断された患者
・初回再発患者：十分な治療強度を有する標準再寛解導入化学療法で寛解に達しなかった患者
・初回寛解に達しなかった患者：十分な治療強度を有する標準寛解導入化学療法で寛解に達しなかった患者
注２）フィラデルフィア染色体陰性の患者。
注３）フィラデルフィア染色体の有無を問わない。
注４）２８日間の持続点滴静注と１４日間の休薬を１サイクルとし、①１８歳以上の患者又は②１８歳未満の患者に対し、１サイクル目の最初の７日間は１日①９μｇ又は②５μｇ／ｍ２（体表面積）、以降は①２８μｇ又は②１５μｇ／ｍ２（体表面積）を持続静脈内投与し、最大５サイクルまで投与した。
注５）骨髄芽球率が５％以下かつ末梢循環血中に白血病細胞が認められない状態で、造血の回復について、末梢血の血小板数１００，０００／μＬ超かつ好中球絶対数１，０００／μＬ超（ＣＲ）又は末梢血の血小板数５０，０００／μＬ超かつ好中球絶対数５００／μＬ超（ＣＲｈ＊）の場合。
注６）骨髄芽球率が５％以下かつ末梢循環血中に白血病細胞が認められない状態で、造血の回復（末梢血の血小板数及び好中球絶対数）は問わない。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（００１０３３１１試験）
成人（１８歳以上）の再発又は難治性注７）のフィラデルフィア染色体陰性Ｂ細胞性急性リンパ性白血病患者４０５例（標準化学療法群：１３４例、本剤群：２７１例）に対して、標準化学療法注８）と本剤注９）を比較した。主要評価項目である全生存期間の結果（中央値（９５％信頼区間））は、標準化学療法群で４．０カ月（２．９～５．３カ月）、本剤群で７．７カ月（５．６～９．６カ月）であり、標準化学療法群に対して本剤群で有意な延長を示した（ハザード比０．７１（９５％信頼区間：０．５５～０．９３）、Ｐ＝０．０１２（層別ログランク検定））。
本剤を投与された２６７例中２１４例に（８０．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、発熱１０４例（３９．０％）、好中球減少３９例（１４．６％）、サイトカイン放出症候群３６例（１３．５％）、発熱性好中球減少症２９例（１０．９％）、頭痛２７例（１０．１％）、肝酵素上昇２７例（１０．１％）、血小板減少２７例（１０．１％）等であった。
図１　全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（海外臨床試験）

注７）次のいずれかに該当する患者：
‐初回寛解導入療法又は救援療法に難治性と判断された患者
‐初回寛解期間１２カ月以内に再発し、未治療であった患者
‐２回以上再発し、未治療であった患者
‐同種造血幹細胞移植実施後に再発した患者
注８）次記のレジメンのうちいずれかを施行した：ＦＬＡＧ（フルダラビン、シタラビン（Ａｒａ‐Ｃ）及び顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）製剤の併用投与）を含む化学療法、大量Ａｒａ‐Ｃ療法を含む化学療法、大量メトトレキサート療法を含む化学療法、クロファラビン単独投与又はクロファラビンを含む化学療法
注９）寛解導入療法期及び地固め療法期は２８日間の持続点滴静注と１４日間の休薬を１サイクルとし、維持療法期は２８日間の持続点滴静注と５６日間の休薬を１サイクルとした。寛解導入療法期の１サイクル目の最初の７日間は１日９μｇ、以降は２８μｇを持続静脈内投与し、寛解導入療法期として２サイクル、地固め療法期として最大３サイクル、維持療法期として最大１２カ月間まで投与した。
１７．１．３　海外第Ｉ／ＩＩ相試験（ＭＴ１０３‐２０５試験）
小児（１８歳未満）の再発又は難治性注１０）のＢ細胞性急性リンパ性白血病患者注３）９３例に本剤を投与した。第ＩＩ相パートで本剤を投与注４）された４４例における、最初の２サイクル以内に寛解注１１）が得られた患者の割合は３１．８％（１４／４４例、９５％信頼区間：１８．６％～４７．６％）であった。
本剤を投与された９３例中８０例（８６．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、発熱６１例（６５．６％）、貧血１８例（１９．４％）、サイトカイン放出症候群１５例（１６．１％）、肝酵素上昇１５例（１６．１％）、血小板減少１５例（１６．１％）、白血球減少１４例（１５．１％）、好中球減少１４例（１５．１％）、頭痛１１例（１１．８％）等であった。
注１０）次のいずれかに該当する患者：
‐２回目以降の骨髄再発である患者
‐同種造血幹細胞移植実施後に骨髄再発した患者
‐他の治療に難治性と判断された患者
・初回再発患者：４週間以上にわたる十分な治療強度を有する標準再寛解導入化学療法で寛解に達しなかった患者
・初回寛解に達しなかった患者：十分な治療強度を有する標準寛解導入化学療法で寛解に達しなかった患者
注１１）骨髄芽球率が５％未満かつ末梢循環血中に白血病細胞が認められない状態で、造血の回復（末梢血の血小板数及び好中球絶対数）は問わない。
１７．１．４　海外第ＩＩ相試験（２０１２０２１６試験）
成人（１８歳以上）の再発又は難治性注１２）のフィラデルフィア染色体陽性Ｂ細胞性急性リンパ性白血病患者４５例に本剤を投与した注４）。最初の２サイクル以内にＣＲ又はＣＲｈ＊注５）が得られた患者の割合は３５．６％（１６／４５例（ＣＲ１４例、ＣＲｈ＊２例）、９５％信頼区間：２１．９％～５１．２％）であった。
本剤を投与された４５例中４１例（９１．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、発熱２１例（４６．７％）、発熱性好中球減少症１１例（２４．４％）、貧血６例（１３．３％）、頭痛５例（１１．１％）、肝酵素上昇５例（１１．１％）等であった。
注１２）次のいずれかに該当する患者：
‐第２世代以降のチロシンキナーゼ阻害剤（ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ）１剤以上による治療後に再発又は難治性と判断された患者
‐第２世代以降のチロシンキナーゼ阻害剤（ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ）に忍容性がなく、かつ、イマチニブメシル酸塩に忍容性がない又は難治性と判断された患者

１８．１　作用機序
ブリナツモマブは、ＣＤ３及びＣＤ１９に対する２種のマウスモノクローナル抗体の可変領域を、リンカーを介して結合させた遺伝子組換えタンパクである。ブリナツモマブは、Ｔ細胞の細胞膜上に発現するＣＤ３とＢ細胞性腫瘍の細胞膜上に発現するＣＤ１９に結合し、架橋することによりＴ細胞を活性化し、ＣＤ１９陽性の腫瘍細胞を傷害すると考えられる。
１８．２　抗腫瘍効果
ブリナツモマブは、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の存在下において、ヒトＢ細胞性急性リンパ性白血病由来ＮＡＬＭ‐６、ＫＯＰＮ‐８、ＳＥＭ細胞株等に対して増殖抑制作用を示した。（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）
ブリナツモマブは、ＮＡＬＭ‐６及びＳＥＭ細胞株をヒトＰＢＭＣとともに皮下移植した非肥満型糖尿病／重度複合型免疫不全（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、ブリナツモマブは、ＮＡＬＭ‐６細胞株をヒトＰＢＭＣとともに静脈内移植したＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおいて、生存期間の延長を示した。

製造販売会社

アムジェン

販売会社

　アステラス製薬