リブタヨ点滴静注３５０ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例も報告されているので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行い、また、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

がん化学療法後に増悪した進行又は再発の子宮頸癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人には、セミプリマブ（遺伝子組換え）として、１回３５０ｍｇを３週間間隔で３０分間かけて点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次を参考に、本剤の休薬等を考慮すること。
１）．　間質性肺疾患：
①．　Ｇｒａｄｅ２の間質性肺疾患の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　Ｇｒａｄｅ３以上の間質性肺疾患又は再発性のＧｒａｄｅ２の間質性肺疾患の場合：本剤を中止する。
２）．　大腸炎・下痢：
①．　Ｇｒａｄｅ２の大腸炎・Ｇｒａｄｅ２の下痢又はＧｒａｄｅ３の大腸炎・Ｇｒａｄｅ３の下痢の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　Ｇｒａｄｅ４の大腸炎・Ｇｒａｄｅ４の下痢又は再発性のＧｒａｄｅ３の大腸炎・再発性のＧｒａｄｅ３の下痢の場合：本剤を中止する。
３）．　肝機能障害：
①．　ＡＳＴが基準値上限の３～５倍又はＡＬＴが基準値上限の３～５倍まで増加した場合、総ビリルビンが基準値上限の１．５～３倍まで増加した場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　ＡＳＴが基準値上限の５倍超又はＡＬＴが基準値上限の５倍超まで増加した場合、総ビリルビンが基準値上限の３倍超まで増加した場合：本剤を中止する。
４）．　甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺炎：Ｇｒａｄｅ３以上の甲状腺機能低下症、Ｇｒａｄｅ３以上の甲状腺機能亢進症、Ｇｒａｄｅ３以上の甲状腺炎の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
５）．　副腎機能不全：Ｇｒａｄｅ２以上の副腎機能不全の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
６）．　下垂体炎：Ｇｒａｄｅ２以上の下垂体炎の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
７）．　１型糖尿病：Ｇｒａｄｅ３以上の１型糖尿病の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
８）．　皮膚障害：
①．　１週間以上続くＧｒａｄｅ２の皮膚障害の場合、Ｇｒａｄｅ３の皮膚障害の場合、Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群が疑われる（ＳＪＳが疑われる）又は中毒性表皮壊死融解症が疑われる（ＴＥＮが疑われる）場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　Ｇｒａｄｅ４の皮膚障害の場合、ＳＪＳ又はＴＥＮが確認された場合：本剤を中止する。
９）．　腎機能障害：
①．　血清クレアチニンが基準値上限の１．５～３倍又は血清クレアチニンがベースラインの１．５～３倍まで増加した場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する。
②．　血清クレアチニンが基準値上限の３倍超又は血清クレアチニンがベースラインの３倍超まで増加した場合：本剤を中止する。
１０）．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：
①．　Ｇｒａｄｅ１のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ又はＧｒａｄｅ２のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの場合：本剤の投与を中断又は投与速度を５０％減速する。
②．　Ｇｒａｄｅ３以上のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの場合：本剤を中止する。
１１）．　前記以外の副作用：
①．　Ｇｒａｄｅ２の副作用又はＧｒａｄｅ３の副作用の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬する（１２週間を超える休薬後もＧｒａｄｅ１以下まで回復しない場合には、本剤を中止する）。
②．　Ｇｒａｄｅ４の副作用又は再発性のＧｒａｄｅ３の副作用の場合：本剤を中止する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ）ｖ４．０３に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　本剤のＴ細胞活性化作用により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し、適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること（また、本剤投与終了後に重篤な副作用があらわれることがあるので、本剤投与終了後も観察を十分に行うこと）。
８．２．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行い、また、必要に応じて胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施すること〔１．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．３．　肝不全、肝機能障害、肝炎があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２参照〕。
８．４．　甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（ＴＳＨ、遊離Ｔ３、遊離Ｔ４、ＡＣＴＨ、血中コルチゾール等の測定）を実施すること（また、必要に応じて画像検査等の実施も考慮すること）〔１１．１．３－１１．１．５参照〕。
８．５．　１型糖尿病があらわれることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値上昇に十分注意すること〔１１．１．６参照〕。
８．６．　腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．７参照〕。
８．７．　筋炎、横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行うこと〔１１．１．８参照〕。
８．８．　重症筋無力症があらわれることがあるので、筋力低下、眼瞼下垂、呼吸困難、嚥下障害等の観察を十分に行うこと〔１１．１．９参照〕。
８．９．　心筋炎、心膜炎があらわれることがあるので、胸痛、ＣＫ上昇、心電図異常等の観察を十分に行うこと〔１１．１．１０参照〕。
９．１．１．　自己免疫疾患の合併又は慢性的自己免疫疾患若しくは再発性自己免疫疾患の既往歴のある患者：自己免疫疾患が増悪するおそれがある。
９．１．２．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者：本剤の投与により移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与中及び本剤投与後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺疾患（１．７％）〔１．２、８．２、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　肝不全、肝機能障害、肝炎：肝不全（頻度不明）、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害（６．０％）、肝炎（３．３％）があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．３．　甲状腺機能障害：甲状腺機能低下症（６．０％）、甲状腺機能亢進症（３．０％）、甲状腺炎（頻度不明）等の甲状腺機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．４．　下垂体機能障害：下垂体炎（頻度不明）、下垂体機能低下症（頻度不明）等の下垂体機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．５．　副腎機能障害：副腎機能不全（頻度不明）等の副腎機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．６．　１型糖尿病：１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）（頻度不明）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがあるので、１型糖尿病が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．５参照〕。
１１．１．７．　腎障害：急性腎障害（１．０％）、尿細管間質性腎炎（頻度不明）等の腎障害があらわれることがある〔８．６参照〕。
１１．１．８．　筋炎（頻度不明）、横紋筋融解症（頻度不明）〔８．７参照〕。
１１．１．９．　重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態悪化に十分注意すること〔８．８参照〕。
１１．１．１０．　心筋炎（頻度不明）、心膜炎（０．７％）〔８．９参照〕。
１１．１．１１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（６．７％）：Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
１１．１．１２．　大腸炎（１．０％）、重度下痢（０．３％）：持続する下痢、腹痛、血便等の症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと。
１１．１．１３．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）。
１１．１．１４．　類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等が認められた場合には、皮膚科医と相談すること。
１１．１．１５．　神経障害：末梢性ニューロパチー（０．７％）、ギラン・バレー症候群（頻度不明）等の神経障害があらわれることがある。
１１．１．１６．　脳炎（頻度不明）、髄膜炎（頻度不明）。
１１．１．１７．　静脈血栓塞栓症：深部静脈血栓症（頻度不明）、肺塞栓症（頻度不明）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症および寄生虫症：（１０％以上）尿路感染、（１～１０％未満）上気道感染。
２）．　血液およびリンパ系障害：（１０％以上）貧血、（１％未満）血小板減少症。
３）．　免疫系障害：（頻度不明）シェーグレン症候群。
４）．　神経系障害：（１～１０％未満）頭痛。
５）．　血管障害：（１～１０％未満）高血圧。
６）．　代謝および栄養障害：（１０％以上）食欲減退。
７）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１～１０％未満）咳嗽、呼吸困難。
８）．　胃腸障害：（１０％以上）悪心、便秘、腹痛、嘔吐、（１～１０％未満）口内炎。
９）．　皮膚および皮下組織障害：（１０％以上）発疹、（１～１０％未満）皮膚そう痒症。
１０）．　筋骨格系および結合組織障害：（１０％以上）筋骨格痛、（１％未満）関節炎、（頻度不明）筋力低下、リウマチ性多発筋痛。
１１）．　腎および尿路障害：（１～１０％未満）腎炎。
１２）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１０％以上）疲労、発熱。
１３）．　臨床検査：（１％未満）血中クレアチニン増加、血中甲状腺刺激ホルモン増加、（頻度不明）血中甲状腺刺激ホルモン減少。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠マウスに抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与すると、胎仔に対する免疫寛容が妨害され、流産率増加することが報告されており、また、ヒトＩｇＧは母体から胎児へ移行することが知られている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが知られている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製前の注意１４．１．１．　バイアルは振盪しないこと。
１４．１．２．　調製前に、粒子状物質や変色の有無を目視により確認すること（本剤は、無色～微黄色で澄明又は乳白光を呈する液で半透明～白色の微粒子を認めることがある）。液が濁っている場合、あるいは半透明～白色以外の微粒子が認められる場合には廃棄すること。
１４．２．　薬剤調製時の注意１４．２．１．　必要量７ｍＬ（３５０ｍｇ）をバイアルから抜き取り、日局生理食塩液又は日局５％ブドウ糖注射液の点滴バッグに注入し、最終濃度を１～２０ｍｇ／ｍＬとする。
１４．２．２．　点滴バッグをゆっくり反転させて混和し、激しく撹拌しないこと。
１４．２．３．　希釈液は凍結させないこと。
１４．２．４．　本剤は保存料を含まないので希釈液は速やかに使用し、すぐ使用しない場合は希釈～投与終了の時間を２５℃以下で８時間以内又は２～８℃で２４時間以内とする（希釈液を冷所保存した場合は投与前に点滴バッグを常温に戻す）。
１４．２．５．　他剤＜日局生理食塩液又は日局５％ブドウ糖注射液を除く＞との混注はしないこと。
１４．３．　薬剤投与時の注意１４．３．１．　本剤の投与にあたっては０．２～５μｍのインラインフィルターを使用
すること。
１４．３．２．　同一の点滴ラインを使用して他の薬剤＜日局生理食塩液又は日局５％ブドウ糖注射液を除く＞を併用同時投与しないこと。
２０．１．　凍結を避けること。
２０．２．　外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人の進行固形癌患者に、本剤３５０ｍｇを３週間間隔で静脈内投与したときの初回投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図１：３５０ｍｇを３週間間隔で静脈内投与したときの初回投与後の血清中濃度推移（７例、平均値±標準偏差）

表１：３５０ｍｇを３週間間隔で静脈内投与したときの初回投与後の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
化学療法歴のある進行又は再発の子宮頸癌患者２９５例（日本人患者２８例を含む）に、本剤３５０ｍｇを３週間間隔で静脈内投与したときの血清中濃度は次表のとおりであった（１サイクル：６週間）。
表２：３５０ｍｇを３週間間隔で静脈内投与したときの血清中濃度
→図表を見る（PDF）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｒ２８１０‐ＯＮＣ‐１６７６試験）
化学療法歴注１）のある進行又は再発の子宮頸癌患者注２）６０８例（日本人患者５６例を含む）を対象に、本剤３５０ｍｇ３週間間隔投与の有効性及び安全性を、治験担当医師が選択した化学療法注３）（ペメトレキセドナトリウム水和物、ノギテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩水和物、ゲムシタビン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩）と比較することを目的とした無作為化非盲検比較試験が実施された。主要評価項目である全生存期間（ＯＳ）は、化学療法群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長を示した。本剤が投与された３００例（日本人２９例を含む）中、１７０例（５６．７％）に副作用が認められた。主な副作用（５％以上）は、疲労３２例（１０．７％）、悪心２８例（９．３％）、無力症、貧血及び食欲減退各２２例（７．３％）、下痢２０例（６．７％）、甲状腺機能低下症１８例（６．０％）、嘔吐及び関節痛各１７例（５．７％）、そう痒症及び発疹各１５例（５．０％）であった。
注１）ベバシズマブ（遺伝子組換え）による治療歴の有無にかかわらず、進行又は再発の子宮頸癌に対して白金系抗悪性腫瘍剤を含む１つ以上の化学療法歴のある患者が組み入れられた。
注２）扁平上皮癌及び腺癌（腺扁平上皮癌を含む）患者が組み入れられた。
注３）ペメトレキセドナトリウム水和物、ゲムシタビン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩は、本邦において子宮頸癌の効能又は効果では承認されていない。
表３：有効性成績（Ｒ２８１０‐ＯＮＣ‐１６７６試験）
→図表を見る（PDF）

図２：ＯＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（Ｒ２８１０‐ＯＮＣ‐１６７６試験）

１８．１　作用機序
セミプリマブは、ヒトＰＤ‐１に対する抗体であり、ＰＤ‐１とそのリガンド（ＰＤ‐Ｌ１及びＰＤ‐Ｌ２）との結合を阻害することにより、がん抗原特異的なＴ細胞の増殖、活性化及び腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を亢進し、腫瘍増殖を抑制すると考えられる。

製造販売会社

リジェネロン・ジャパン

販売会社

サノフィ