ビロイ点滴静注用１００ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＣＬＤＮ１８．２陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　＊ＣＬＤＮ１８．２陽性の定義について「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＣＬＤＮ１８．２陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
＊）胃癌組織においてＣＬＤＮ１８陽性が確認された場合には、ＣＬＤＮ１８．２陽性と判断できる。
５．２．　ＨＥＲ２陰性の患者に投与すること。
５．３．　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはゾルベツキシマブ（遺伝子組換え）として、初回は８００ｍｇ／㎡（体表面積）を、２回目以降は６００ｍｇ／㎡（体表面積）を３週間間隔又は４００ｍｇ／㎡（体表面積）を２週間間隔で２時間以上かけて点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与速度は次を参考とし、患者の忍容性が良好な場合には投与開始から３０～６０分後以降は徐々に投与速度を上げることができる。
１）．　用量８００ｍｇ／㎡：（投与速度）投与開始から３０～６０分後まで１００ｍｇ／㎡／時、その後２００～４００ｍｇ／㎡／時。
２）．　用量６００ｍｇ／㎡：（投与速度）投与開始から３０～６０分後まで７５ｍｇ／㎡／時、その後１５０～３００ｍｇ／㎡／時。
３）．　用量４００ｍｇ／㎡：（投与速度）投与開始から３０～６０分後まで５０ｍｇ／㎡／時、その後１００～２００ｍｇ／㎡／時。
７．２．　併用する他の抗悪性腫瘍剤は「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
７．３．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次を参考に、本剤の中断・中止等を考慮すること〔１１．１．１－１１．１．３参照〕。
［副作用発現時における本剤の中断・中止等の目安］
１）．　過敏症又はｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：
①．　Ｇｒａｄｅ２の過敏症又はＧｒａｄｅ２のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで投与を中断し、回復後、減速して投与を再開できる（次回の投与時は、予防薬の前投与を行い、本剤の推奨投与速度に従って投与を行う）。
②．　アナフィラキシー、アナフィラキシーが疑われる場合、Ｇｒａｄｅ３以上の過敏症又はＧｒａｄｅ３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：投与を中止する。
２）．　Ｇｒａｄｅ２以上の悪心：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで投与を中断し、回復後、減速して投与を再開できる（次回の投与時は、予防薬の前投与を行い、本剤の推奨投与速度に従って投与を行う）。
３）．　嘔吐：
①．　Ｇｒａｄｅ２の嘔吐又はＧｒａｄｅ３の嘔吐：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで投与を中断し、回復後、減速して投与を再開できる（次回の投与時は、予防薬の前投与を行い、本剤の推奨投与速度に従って投与を行う）。
②．　Ｇｒａｄｅ４の嘔吐：投与を中止する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．５．０に準じる。

特定の背景を有する患者に関する注意

悪心、嘔吐が高頻度にあらわれるので、本剤投与前に制吐剤の予防投与を検討すること〔１１．１．３参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　過敏症（１６．９％）：アナフィラキシーを含む過敏症があらわれることがある〔７．３参照〕。
１１．１．２．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（４４．３％）〔７．３参照〕。
１１．１．３．　重度悪心・重度嘔吐（１５．９％＊）：本剤投与中（特に投与開始後最初の１サイクル）は観察を十分に行い、異常が認められた場合には、補液等の適切な処置を行うこと〔７．３、８．重要な基本的注意の項参照〕。
＊）ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０３のＧｒａｄｅ３以上の副作用。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（１０％以上）好中球減少症、貧血、血小板減少症、白血球減少症。
２）．　代謝及び栄養障害：（１０％以上）食欲減退、（５～１０％未満）低アルブミン血症、（５％未満）低カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン血症。
３）．　精神障害：（５％未満）不眠症。
４）．　神経系障害：（５％未満）味覚不全、浮動性めまい、末梢性感覚ニューロパチー、頭痛、錯感覚、末梢性ニューロパチー、感覚鈍麻。
５）．　心臓障害：（５％未満）頻脈。
６）．　血管障害：（５～１０％未満）高血圧、（５％未満）低血圧。
７）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）咳嗽、呼吸困難、しゃっくり。
８）．　胃腸障害：（１０％以上）悪心（６４．９％）、嘔吐（５９．１％）、下痢、（５～１０％未満）腹痛、便秘、上腹部痛、（５％未満）消化不良、流涎過多、口内乾燥、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、上部消化管出血、腹部不快感、レッチング。
９）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％未満）脱毛症、多汗症、手掌・足底発赤知覚不全症候群。
１０）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）背部痛。
１１）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）疲労、無力症、（５～１０％未満）倦怠感、発熱、（５％未満）末梢性浮腫、悪寒、胸部不快感、非心臓性胸痛。
１２）．　臨床検査：（１０％以上）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、（５～１０％未満）アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、体重減少、（５％未満）血中ビリルビン増加、血中アルカリホスファターゼ増加、リンパ球数減少、血中クレアチニン増加、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ヒトＩｇＧは胎盤を通過することが知られており、動物試験（マウス）において、胎仔の血清中に本剤が認められている）。
授乳しないことが望ましい（本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが報告されており、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　溶解（１）．　日本薬局方注射用水５．０ｍＬにより溶解し、ゾルベツキシマブ（遺伝子組換え）を２０ｍｇ／ｍＬの濃度とする。
（２）．　溶解する時は本剤のバイアルの内壁に沿ってゆっくりと無菌的に注入し、振らずに緩徐に撹拌し、完全に溶解すること。溶解後のバイアルは、気泡がなくなるまで静置すること（直射日光にあてないこと）。
（３）．　溶解後の液は、無色～わずかに黄色の澄明又はわずかに乳白光を呈する（目視により確認し、粒子状物質や変色が認められた場合には、使用せず廃棄すること）。
（４）．　溶解後速やかに希釈しない場合は、室温保存で５時間を超えないこと。
１４．１．２．　希釈（１）．　必要量をバイアルから抜き取り、希釈後の濃度が２．０ｍｇ／ｍＬとなるように日本薬局方生理食塩液の輸液バッグ等に加え、溶液が泡立たないよう輸液バッグ等を静かに転倒混和すること（直射日光にあてないこと）。
（２）．　希釈後の液を目視により確認し、粒子状物質が認められた場合には、使用しないこと。
（３）．　希釈後の液は速やかに使用し、室温で希釈後６時間以内に投与を完了すること（なお、やむを得ず希釈した液を保存する場合は、２～８℃で保存し、希釈後２４時間以内に使用し、残液は廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意同一の点滴ラインを使用して他の薬剤＜日本薬局方注射用水・日本薬局方生理食塩液を除く＞との同時投与は行わないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人のＣＬＤＮ１８．２陽性の進行胃癌患者に、本剤８００ｍｇ／ｍ２（体表面積）又は１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３週間間隔で静脈内投与注）したときの初回投与後（サイクル１）の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図　本剤初回投与後の血清中濃度推移（８００ｍｇ／ｍ２：１５例、１０００ｍｇ／ｍ２：３例）

表　本剤初回投与後の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
日本人のＣＬＤＮ１８．２陽性の進行胃癌患者に、本剤を初回は８００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を、２回目以降は６００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３週間間隔（８００／６００ｍｇ／ｍ２　Ｑ３Ｗ）で静脈内投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図　３週間間隔で静脈内投与したときの血清中濃度推移（サイクル１：１５例、サイクル３：１０例）

表　３週間間隔で静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．３　母集団薬物動態解析
国内外の臨床試験８試験で得られた７１４例のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。推定されたクリアランスと消失半減期はそれぞれ０．０１５０Ｌ／ｈ及び４３．６日であった。
この解析に含まれた日本人患者７３例について、本剤を初回は８００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を、２回目以降は６００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３週間間隔（８００／６００ｍｇ／ｍ２　Ｑ３Ｗ）又は４００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を２週間間隔（８００／４００ｍｇ／ｍ２　Ｑ２Ｗ）で静脈内投与したときの母集団薬物動態パラメータ（推定値）は、次の表のとおりであった。
表　本剤投与時の母集団薬物動態パラメータ
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１６．８　その他
本剤の有効性及び安全性に対する曝露－反応解析の結果、本剤を初回は８００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を、２回目以降は６００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３週間間隔又は４００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を２週間間隔で静脈内投与した際の有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
注）本剤の承認された用法及び用量は「他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはゾルベツキシマブ（遺伝子組換え）として、初回は８００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を、２回目以降は６００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３週間間隔又は４００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を２週間間隔で２時間以上かけて点滴静注する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＳＰＯＴＬＩＧＨＴ試験）
化学療法歴のないＣＬＤＮ１８．２陽性注１）かつＨＥＲ２陰性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌（食道胃接合部腺癌を含む）患者５６５例（日本人６５例を含む）を対象に、ＦＯＬＦＯＸ注２）併用下で本剤注３）とプラセボの有効性及び安全性を比較することを目的とした無作為化二重盲検比較試験を実施した。
主要評価項目である独立評価委員会判定による無増悪生存期間の中央値［９５％信頼区間］は、本剤群で１０．６［８．９０～１２．５］カ月、プラセボ群で８．６７［８．２１～１０．３］カ月であり、本剤群はプラセボ群に対し統計的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．７５１［０．５９８～０．９４２］、ｐ＝０．００６６、層別ログランク検定（片側））。また、主要評価項目に続き、階層的な検定手順により仮説検定が実施された副次評価項目である全生存期間の中央値［９５％信頼区間］は、本剤群で１８．２［１６．４～２２．９］カ月、プラセボ群で１５．５［１３．５～１６．５］カ月であり、本剤群はプラセボ群に対し統計的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．７５０［０．６０１～０．９３６］、ｐ＝０．００５３、層別ログランク検定（片側））。
本剤群２７９例（日本人３１例を含む）において、副作用が２５５例（９１．４％）に認められた。主な副作用は、悪心１９２例（６８．８％）、嘔吐１６１例（５７．７％）、食欲減退６８例（２４．４％）、好中球減少症５４例（１９．４％）、下痢５１例（１８．３％）、疲労４９例（１７．６％）、好中球数減少４３例（１５．４％）であった。［５．１、７．２参照］
図　無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

図　全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＧＬＯＷ試験）
化学療法歴のないＣＬＤＮ１８．２陽性注１）かつＨＥＲ２陰性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌（食道胃接合部腺癌を含む）患者５０７例（日本人５１例を含む）を対象に、ＣＡＰＯＸ注４）併用下で本剤注３）とプラセボの有効性及び安全性を比較することを目的とした無作為化二重盲検比較試験を実施した。
主要評価項目である独立評価委員会判定による無増悪生存期間の中央値［９５％信頼区間］は、本剤群で８．２１［７．４６～８．８４］カ月、プラセボ群で６．８０［６．１４～８．０８］カ月であり、本剤群はプラセボ群に対し統計的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．６８７［０．５４４～０．８６６］、ｐ＝０．０００７、層別ログランク検定（片側））。また、主要評価項目に続き、階層的な検定手順により仮説検定が実施された副次評価項目である全生存期間の中央値［９５％信頼区間］は、本剤群で１４．４［１２．３～１６．５］カ月、プラセボ群で１２．２［１０．３～１３．７］カ月であり、本剤群はプラセボ群に対し統計的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．７７１［０．６１５～０．９６５］、ｐ＝０．０１１８、層別ログランク検定（片側））。
本剤群２５４例（日本人２４例を含む）において、副作用が２３１例（９０．９％）に認められた。主な副作用は、悪心１５４例（６０．６％）、嘔吐１５４例（６０．６％）、食欲減退７３例（２８．７％）、好中球数減少４１例（１６．１％）、下痢４０例（１５．７％）、貧血４０例（１５．７％）であった。［５．１、７．２参照］
図　無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

図　全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

注１）７５％以上の腫瘍細胞において、細胞膜がＣＬＤＮ１８の免疫組織化学染色で中程度～強度の染色を示す。
注２）２週間を１サイクルとして、第１日目にオキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２及びホリナート４００ｍｇ／ｍ２又はレボホリナート２００ｍｇ／ｍ２を静脈内投与し、フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ２を急速静脈内投与後、フルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ２を持続静脈内投与した（オキサリプラチンは最大１２サイクル投与）。本剤との併用投与時は、本剤の投与終了後に化学療法の投与を開始した。
注３）初回は本剤８００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を、２回目以降は本剤６００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３週間間隔で点滴静注した。
注４）３週間を１サイクルとして、第１日目にオキサリプラチン１３０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与し、第１～１４日目にカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２を１日２回経口投与した（オキサリプラチンは最大８サイクル投与）。本剤との併用投与時は、本剤の投与終了後に化学療法の投与を開始した。

１８．１　作用機序
ゾルベツキシマブは、ヒトＣＬＤＮ１８．２に対する抗体であり、胃癌細胞等の細胞膜上に発現するＣＬＤＮ１８．２に結合し、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍作用
ゾルベツキシマブは、ヒト胃癌由来ＮＵＧＣ‐４細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

製造販売会社

アステラス製薬

販売会社