テブダック点滴静注用４０ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　視力低下を伴う眼障害があらわれ、失明に至る可能性があることから、眼科医との連携の下で使用し、本剤の投与開始前に眼科医による診察を実施すること、また、投与中は定期的に眼の異常の有無の確認（問診、視診、眼球運動の評価等）を行い、患者の状態を十分に観察すること（異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うとともに、眼科医による評価を行うこと）〔７．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

がん化学療法後に増悪した進行又は再発の子宮頸癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはチソツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）として１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）を３０分以上かけて、３週間間隔で点滴静注する。ただし、１回量として２００ｍｇを超えないこと。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　本剤投与に伴う眼障害軽減のため、副腎皮質ステロイド点眼剤を本剤の投与の２４時間前から４日間、血管収縮点眼剤を本剤投与前に１回、ドライアイ治療用点眼剤を本剤投与開始日から投与終了後３０日目まで投与すること。眼障害軽減のため使用する血管収縮点眼剤はブリモニジン酒石酸塩点眼液０．１％とし、本剤投与直前に１～３滴点眼すること〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
７．３．　本剤投与により副作用があらわれた場合には、次の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること［１）通常投与量：２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）、２）１段階減量：１．３ｍｇ／ｋｇ（最大１３０ｍｇ）、３）２段階減量：０．９ｍｇ／ｋｇ（最大９０ｍｇ）、４）３段階減量：投与中止］。
１）．　角膜炎：
①．　Ｇｒａｄｅ１の角膜炎：臨床的に安定するまで休薬し、その後、同一用量で再開できる。
②．　Ｇｒａｄｅ２の角膜炎：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、その後、１段階減量して再開できる。
③．　Ｇｒａｄｅ３の角膜炎又はＧｒａｄｅ４の角膜炎：投与を中止する。
２）．　結膜潰瘍：
①．　Ｇｒａｄｅ１の結膜潰瘍又はＧｒａｄｅ２の結膜潰瘍：臨床的に安定するまで休薬し、その後、１段階減量して再開できる。
②．　Ｇｒａｄｅ３の結膜潰瘍又はＧｒａｄｅ４の結膜潰瘍：投与を中止する。
３）．　結膜瘢痕、角膜瘢痕又は瞼球癒着：全Ｇｒａｄｅ：投与を中止する。
４）．　結膜炎及びその他の眼障害：
①．　Ｇｒａｄｅ１の結膜炎及びその他のＧｒａｄｅ１の眼障害：臨床的に安定するまで休薬し、その後、同一用量で再開できる。
②．　Ｇｒａｄｅ２の結膜炎及びその他のＧｒａｄｅ２の眼障害：ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、その後、同一用量で再開できる、ｂ．再発した場合は、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、その後、１段階減量して再開できる、ｃ．３回目の発現時には、投与を中止する。
③．　Ｇｒａｄｅ３の結膜炎及びその他のＧｒａｄｅ３の眼障害又はＧｒａｄｅ４の結膜炎及びその他のＧｒａｄｅ４の眼障害：投与を中止する。
５）．　末梢神経障害：
①．　Ｇｒａｄｅ２の末梢神経障害又はＧｒａｄｅ３の末梢神経障害：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、その後、１段階減量して再開できる。
②．　Ｇｒａｄｅ４の末梢神経障害：投与を中止する。
６）．　重度の皮膚障害：
①．　重度皮膚障害疑い：休薬する。
②．　重度皮膚障害確定：投与を中止する。
７）．　中枢神経系出血又は気道出血：全Ｇｒａｄｅ：投与を中止する。
８）．　その他の出血：
①．　Ｇｒａｄｅ３の出血：ａ．回復するまで休薬し、その後、同一用量で再開できる、ｂ．再発した場合は、投与を中止する。
②．　Ｇｒａｄｅ４の出血：投与を中止する。
９）．　好中球減少症：
①．　Ｇｒａｄｅ３の好中球減少症：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、その後、同一用量で再開できる。
②．　Ｇｒａｄｅ４の好中球減少症：ａ．Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、その後、同一用量で再開できる、ｂ．再発した場合は、投与を中止する、又はＧｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、その後、１段階減量して再開できる。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．５．０に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　眼障害があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、次の事項に注意すること〔１．２、７．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．１．１．　本剤投与開始前に眼科医による診察を実施すること。投与中は定期的に眼の異常の有無の確認（問診、視診、眼球運動の評価等）を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導し、眼科医による評価を行うこと。
８．１．２．　本剤投与中はコンタクトレンズの装着を避けるよう患者に指導すること。
８．２．　重度の皮膚障害があらわれることがあるので、必要に応じて医療機関を受診するよう患者に指導すること〔１１．１．３参照〕。
８．３．　発熱性好中球減少症、好中球減少症等があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。
９．１．１．　活動性眼表面疾患、瘢痕性結膜炎の既往歴若しくは瘢痕性結膜炎素因、又は眼の徴候・症状を伴うＳｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群の既往歴若しくは眼の徴候・症状を伴うＳｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群素因のある患者：眼障害の発現又は増悪リスクが高まるおそれがある（臨床試験では、当該患者は除外された）〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　出血素因や凝固系異常のある患者：出血があらわれるおそれがある（臨床試験では、出血リスクの増加につながる凝固異常を有する患者は除外された）〔１１．１．４参照〕。
本剤を構成するモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）は主に肝代謝により消失することから、肝機能障害のある患者ではＭＭＡＥの血中濃度が上昇する可能性がある（なお、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後２ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。

相互作用

ＭＭＡＥは主にＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用により、ＭＭＡＥの代謝が阻害され、ＭＭＡＥの血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　眼障害：結膜炎（３０．８％）、角膜炎（１８．８％）、潰瘍性角膜炎（０．８％）、瞼球癒着（０．８％）等があらわれることがある〔１．２、７．２、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　末梢神経障害：ギラン・バレー症候群（頻度不明）、末梢性感覚ニューロパチー（２６．８％）、末梢性感覚運動ニューロパチー（２．４％）等があらわれることがある。
１１．１．３．　重度皮膚障害：皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．８％）等があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．４．　出血：消化管出血（１．２％）等があらわれることがある〔９．１．２参照〕。
１１．１．５．　好中球減少症：発熱性好中球減少症（０．８％）、好中球減少症（７．２％）があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．６．　腸炎（１．２％）、腸閉塞（０．４％）。
１１．１．７．　間質性肺疾患（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　胃腸障害：（２０％以上）悪心、（１０％以上２０％未満）下痢、便秘、嘔吐、（１０％未満）腹痛（上腹部痛、下腹部痛、腹痛を含む）、腹部不快感。
２）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上２０％未満）疲労、発熱、無力症。
３）．　代謝及び栄養障害：（１０％以上２０％未満）食欲減退。
４）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（２０％以上）鼻出血。
５）．　皮膚及び皮下組織障害：（２０％以上）脱毛症、（１０％未満）皮膚そう痒症、ざ瘡様皮膚炎、皮膚炎。
６）．　感染症及び寄生虫症：（１０％未満）膿疱性皮疹、尿路感染。
７）．　肝胆道系障害：（１０％未満）高トランスアミナーゼ血症。
８）．　臨床検査：（１０％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、妊娠６日目及び１３日目にＭＭＡＥを投与したところ、胚毒性・胎仔毒性及び催奇形性が報告されている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（ヒトでの乳汁中移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　溶解（１）．　日局注射用水４．０ｍＬで溶解し、１０ｍｇ／ｍＬとする。
（２）．　内容物が完全に溶解するまで、各バイアルをゆっくりと回転させ、溶解したバイアル内の液体が落ち着くまで、静置する（バイアルを振とうしないこと、直射日光を避けること）。
（３）．　粒子状物質及び変色がないか目視で確認すること（溶解液は澄明～わずかに乳白光を呈し、無色～帯褐黄色で、粒子を認めない、粒子や変色が認められたバイアルは使用しないこと）。
（４）．　本剤は保存剤を含まないため、直ちに希釈しない場合、凍結を避け、２～８℃では２４時間、９～２５℃では８時間以内に使用すること。本剤のバイアルは１回使い切りである。未使用残液は適切に廃棄すること。
１４．１．２．　希釈（１）．　必要量の溶解液をバイアルから抜き最終濃度０．７～２．４ｍｇ／ｍＬとなるよう５％ブドウ糖液、生食液又はＬ－乳酸リンゲル液の輸液バッグに加え希釈液を静かに転倒混和（輸液バッグは振とうせず直射日光を避ける）。
（２）．　輸液バッグに粒子や変色がないか目視で確認すること（溶解液は澄明～わずかに乳白光を呈し、無色～帯褐黄色で、粒子を認めない、粒子や変色が認められた場合は、輸液バッグを使用しないこと）。
（３）．　調製後、希釈した液は速やかに使用すること。なお、やむを得ず希釈液を保存する場合は凍結を避け、生食液１８時間以内２～８℃、５％ブドウ糖液２４時間以内２～８℃、Ｌ－乳酸リンゲル液１２時間以内２～８℃の条件（投与時間含む）に従い保存（保存後４時間以内に投与を完了）。未使用残液は適切に廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　０．２μｍのインラインフィルターを通して投与すること。
１４．２．２．　同一の点滴ラインを使用して他の薬剤＜注射用水・生食液・５％ブドウ糖液・Ｌ－乳酸リンゲル液を除く＞との同時投与は行わないこと。
個装箱開封後は遮光保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤の構成成分であるＭＭＡＥはｉｎ　ｖｉｖｏラット骨髄小核試験において遺伝毒性（異数性誘発作用）を示した〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
日本人の進行又は再発の子宮頸癌患者に、本剤２ｍｇ／ｋｇを３週間に１回点滴静注したときの、サイクル１及び２における本剤及びＭＭＡＥの血漿中濃度推移及び薬物動態（ＰＫ）パラメータを次に示す。本剤及びＭＭＡＥの血漿中濃度に明らかな蓄積性は示されなかった。
本剤の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

ＭＭＡＥの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

本剤及びＭＭＡＥのＰＫパラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
ＭＭＡＥのｉｎ　ｖｉｔｒｏヒト血漿タンパク結合率は６８％～８２％であった。
１６．４　代謝
ＭＭＡＥはｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験により主にＣＹＰ３Ａ４により代謝されることが示された。［１０．参照］
１６．５　排泄
ラットに放射性標識したＭＭＡＥ０．０５６ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したところ、投与６７２時間後までの放射能の糞中排泄率は雄及び雌でそれぞれ９６．７及び１０２％、尿中排泄率はそれぞれ１５．１及び９．４％であった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
ＭＭＡＥを構成成分とするブレンツキシマブ　ベドチン（遺伝子組換え）単独投与時に対するケトコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤）併用投与時におけるＭＭＡＥのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均比は、それぞれ１．２５及び１．３４であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　その他
（１）ブレンツキシマブ　ベドチン（遺伝子組換え）単独投与時に対するリファンピシン（強いＣＹＰ３Ａ誘導剤）併用投与時におけるＭＭＡＥのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均比は、それぞれ０．５６及び０．５４であった（外国人データ）。
（２）ＭＭＡＥはｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験によりＰ－糖タンパクの基質であることが示された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験［ＳＧＮＴＶ－００３試験（ｉｎｎｏｖａＴＶ　３０１試験）］
化学療法歴のある進行又は再発の子宮頸癌患者注１）５０２例（日本人患者１０１例を含む）を対象に、本剤２ｍｇ／ｋｇ３週間間隔投与の有効性及び安全性を、治験担当医師が選択した化学療法注２）と比較することを目的とした無作為化非盲検比較試験を実施した。主要評価項目である全生存期間は、化学療法群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長を示した。
注１）ベバシズマブ（遺伝子組換え）又はプログラム細胞死－１（ＰＤ－１）／プログラム細胞死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤による治療歴の有無にかかわらず、進行又は再発の子宮頸癌に対して標準的な１つ又は２つの化学療法歴のある患者が組み入れられた。
注２）ノギテカン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ゲムシタビン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩水和物又はペメトレキセドナトリウム水和物のいずれかを選択することとされた。なお、ビノレルビン酒石酸塩、ゲムシタビン塩酸塩及びペメトレキセドナトリウム水和物は、本邦において子宮頸癌の効能又は効果では承認されていない。
有効性成績
→図表を見る（PDF）

ＯＳのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線

本剤が投与された２５０例（日本人５０例を含む）中２１９例（８７．６％）に副作用が認められた。主な副作用は結膜炎（７６例、３０．４％）、悪心（７３例、２９．２％）、末梢性感覚ニューロパチー（６７例、２６．８％）、脱毛症（６１例、２４．４％）、鼻出血（５７例、２２．８％）であった。（データカットオフ：２０２３年７月２４日）

１８．１　作用機序
チソツマブ　ベドチンは、組織因子（ＴＦ）に対するヒト化モノクローナル抗体と微小管重合阻害作用を有するＭＭＡＥを、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である。チソツマブ　ベドチンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するＴＦに結合し、細胞内に取り込まれた後にリンカーが加水分解され、遊離したＭＭＡＥがアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍作用
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
チソツマブ　ベドチンは、ヒト子宮頸癌由来細胞株（ＣａＳｋｉ、ＭＥ－１８０及びＳｉＨａ）に対して増殖抑制作用を示した。
１８．２．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
チソツマブ　ベドチンは、子宮頸癌患者由来腫瘍組織片（ＣＥＸＦ　７７３等）を皮下移植したヌードマウスに対して腫瘍増殖抑制作用を示した。

製造販売会社

ジェンマブ

販売会社