フェスゴ配合皮下注　ＩＮ

警告

１．１．　本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　心不全等の重篤な心機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には必ず患者の心機能を確認し、また、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変動を含む）を十分に観察すること。特に次の患者については、心機能検査（心エコー等）を頻回に行うこと〔８．１、９．１．１、９．１．２、１１．１．１参照〕［１）左室駆出率＜ＬＶＥＦ＞が低下している患者、２）アントラサイクリン系薬剤投与中の患者又はアントラサイクリン系薬剤投与歴のある患者、３）胸部への放射線治療中の患者又は胸部への放射線治療歴のある患者、４）うっ血性心不全若しくは治療を要する重篤な不整脈＜心房細動・発作性上室性頻脈を除く＞のある患者又はその既往歴のある患者、５）冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者、６）臨床上重大な心臓弁膜症のある患者、７）高血圧症の患者又はその既往歴のある患者］。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　ＨＥＲ２陽性乳癌。
２）．　がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸癌・がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈ＨＥＲ２陽性乳癌〉ＨＥＲ２陽性の検査は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。
５．２．　〈ＨＥＲ２陽性の乳癌〉ＨＥＲ２陽性の早期乳癌の術後患者のうち再発リスクの低い患者（ＨＥＲ２陽性の早期乳癌の術後患者のうちリンパ節転移のない患者）における本剤の有効性及び安全性は確立していないことから、再発リスクが高い患者を対象とすること〔１７．１．３参照〕。
５．３．　〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＨＥＲ２陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である。
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．４．　〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉ＲＡＳ遺伝子変異陽性の患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
５．５．　〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤・オキサリプラチン・イリノテカン治療歴なしの患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
５．６．　〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．７．　〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．６参照〕。

用法・用量

〈ＨＥＲ２陽性の乳癌〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人に対して１日１回、ペルツズマブ（遺伝子組換え）、トラスツズマブ（遺伝子組換え）及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として初回投与時にはそれぞれ１２００ｍｇ、６００ｍｇ及び３００００Ｕを、２回目以降はそれぞれ６００ｍｇ、６００ｍｇ及び２００００Ｕを、初回投与時には８分以上、２回目以降は５分以上かけて３週間間隔で皮下投与する。ただし、ＨＥＲ２陽性乳癌で術前・術後薬物療法の場合には、投与期間は１２カ月までとする。
〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
通常、成人に対して１日１回、ペルツズマブ（遺伝子組換え）、トラスツズマブ（遺伝子組換え）及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として初回投与時にはそれぞれ１２００ｍｇ、６００ｍｇ及び３００００Ｕを、２回目以降はそれぞれ６００ｍｇ、６００ｍｇ及び２００００Ｕを、初回投与時には８分以上、２回目以降は５分以上かけて３週間間隔で皮下投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉何らかの理由により予定された投与が遅れた場合には、次のとおり投与することが望ましい。
７．１．１．　〈効能共通〉前回投与日から６週間未満のときには、維持投与量（ペルツズマブ６００ｍｇ／トラスツズマブ６００ｍｇ／ボルヒアルロニダーゼ　アルファ２００００Ｕ）を投与する。
７．１．２．　〈効能共通〉前回投与日から６週間以上のときには、改めて初回投与量（ペルツズマブ１２００ｍｇ／トラスツズマブ６００ｍｇ／ボルヒアルロニダーゼアルファ３００００Ｕ）を投与し次回以降は維持投与量（ペルツズマブ６００ｍｇ／トラスツズマブ６００ｍｇ／ボルヒアルロニダーゼアルファ２００００Ｕ）を３週間間隔投与する。
７．２．　〈ＨＥＲ２陽性乳癌〉本剤と併用する抗悪性腫瘍剤は「１７．臨床成績」の項を熟知した上で選択すること〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。
７．３．　〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

生殖能を有する者

８．１．　心機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には必ず患者の心機能を確認し、また、本剤投与中は、心症状の発現状況・重篤度に応じて、適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変動を含む）を十分に観察し、休薬、投与再開、中止を判断すること〔１．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　骨髄抑制があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。
８．３．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。
９．１．１．　重篤な心機能障害のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　次のような心機能低下するおそれのある患者：心不全等の心機能障害があらわれるおそれがある〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕［１）左室駆出率＜ＬＶＥＦ＞が低下している患者、２）アントラサイクリン系薬剤投与歴のある患者、３）胸部への放射線治療中の患者又は胸部への放射線治療歴のある患者、４）うっ血性心不全若しくは治療を要する重篤な不整脈＜心房細動・発作性上室性頻脈を除く＞のある患者又はその既往歴のある患者、５）冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者、６）臨床上重大な心臓弁膜症のある患者、７）高血圧症の患者又はその既往歴のある患者］。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後７カ月間において、避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：アントラサイクリン系薬剤［心不全等の心機能障害があらわれるおそれがある（心機能障害のリスクを増強させるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心機能障害（３．６％）：心不全、左室機能不全等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与継続を検討し、適切な処置を行うこと（ただし、症状が重篤な場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと）〔１．２、８．１、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（４．０％）：本剤投与中又は投与開始後２４時間以内に発熱、悪寒、頭痛等を含むＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、本剤投与中に異常が認められた場合には、本剤の投与速度を遅らせる、又は投与を中断し、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。症状が重篤なＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの場合には、本剤の投与を直ちに中止し、以降、本剤を再投与しないこと。
１１．１．３．　過敏症（０．８％）、アナフィラキシー（頻度不明）。
１１．１．４．　骨髄抑制：好中球減少症（６．１％）、貧血（４．４％）、白血球減少症（３．２％）、発熱性好中球減少症（０．４％）等があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．５．　間質性肺疾患（０．８％）。
１１．１．６．　腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．３参照〕。
１１．１．７．　肝不全（頻度不明）、肝障害（０．４％）。
１１．１．８．　腎障害（頻度不明）。
１１．１．９．　昏睡（頻度不明）、脳血管障害（頻度不明）、脳浮腫（頻度不明）。
１１．１．１０．　敗血症（０．４％）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（２％～５％未満）末梢性ニューロパチー、錯感覚、味覚異常、不眠症、（２％未満）頭痛、めまい、不安、うつ病、嗜眠、神経毒性、（頻度不明）運動失調、筋緊張亢進、感覚鈍麻、しびれ（しびれ感）、不全麻痺、傾眠、思考異常、振戦。
２）．　眼：（２％未満）結膜炎、流涙増加、視力障害、眼乾燥、（頻度不明）霧視、視力低下。
３）．　消化器：（５％以上）下痢（３０．７％）、（２％～５％未満）口内炎、悪心、食欲減退、腹痛、便秘、（２％未満）嘔吐、消化不良、口内乾燥、（頻度不明）腹部膨満、肛門直腸障害、口唇炎、嚥下障害、腸炎、鼓腸、胃炎、胃食道逆流性疾患、胃腸炎、口腔内潰瘍形成、肛門出血。
４）．　循環器：（２％未満）ほてり、血腫、頻脈、動悸、潮紅、高血圧、（頻度不明）低血圧、静脈炎、血管拡張。
５）．　呼吸器：（２％～５％未満）呼吸困難、鼻出血、（２％未満）上気道感染、咳嗽、鼻漏、鼻乾燥、胸水、鼻部不快感、口腔咽頭痛、（頻度不明）喘息、気管支炎、発声障害、鼻潰瘍、咽喉頭疼痛、副鼻腔炎。
６）．　皮膚：（５％以上）発疹、（２％～５％未満）爪障害、皮膚乾燥、手掌・足底発赤知覚不全症候群、脱毛症、（２％未満）爪感染、皮膚炎、紅斑、ざ瘡、皮膚そう痒症、皮膚亀裂、（頻度不明）発汗、皮膚色素過剰、蕁麻疹。
７）．　筋骨格系：（２％～５％未満）筋肉痛、筋骨格痛、関節痛、（２％未満）筋骨格硬直、（頻度不明）筋痙縮、筋力低下、頚部痛。
８）．　肝臓：（２％～５％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（２％未満）γ－ＧＴＰ増加。
９）．　腎臓：（頻度不明）排尿困難。
１０）．　血液：（２％未満）リンパ球減少、血小板減少、（頻度不明）プロトロンビン減少。
１１）．　代謝：（２％未満）高クロール血症、ＬＤＨ増加、高カルシウム血症、高トリグリセリド血症、低カリウム血症、（頻度不明）低マグネシウム血症。
１２）．　その他：（５％以上）注射部位反応（１４．１％）、疲労、（２％～５％未満）無力症、粘膜炎症、浮腫、（２％未満）倦怠感、発熱、体重減少、蜂巣炎、悪寒、丹毒、インフルエンザ様疾患、粘膜乾燥、疼痛、（頻度不明）乳房痛、胸部不快感、胸痛、膀胱炎、難聴、脱水、冷感、熱感、体液貯留、ヘルペスウイルス感染、帯状疱疹、インフルエンザ、月経障害、尿路感染、体重増加、カンジダ感染、感染症。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者では一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ペルツズマブでは、動物試験（サル）にて、流産、胚死亡・胎仔死亡、羊水過少、胎仔腎形成不全等が認められており、また、胎児の血清中にペルツズマブが検出されている。また、トラスツズマブを投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告があり、羊水過少を発現した症例で、胎児腎不全・新生児腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児肺形成不全等が認められ死亡に至った例も報告されている〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の有効成分の乳汁への移行性については不明であるが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが報告されており、また、トラスツズマブでは、動物試験（サル）にて、乳汁への移行（２５ｍｇ／ｋｇ反復投与）が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　大腿部に皮下投与する（注射部位反応が報告されているので、同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は前回の注射部位から少なくとも２．５ｃｍ離す）。
１４．１．２．　皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜傷・発疹・発赤・硬結等＞には注射しないこと。
１４．１．３．　本剤は１回で全量使用する製剤であり、再使用しないこと。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報国際共同第３相試験（ＦｅＤｅｒｉＣａ試験）の本剤群では、抗ペルツズマブ抗体は、２３１例中１１例（４．８％）、抗トラスツズマブ抗体は２３２例中２例（０．９％）、抗ボルヒアルロニダーゼ　アルファ抗体は２２５例中２例（０．９％）に認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性にボルヒアルロニダーゼ　アルファ注１）を含むペルツズマブ１２００ｍｇ注２）及びトラスツズマブ６００ｍｇ注２）を、それぞれ単独で又は混合調製して単回皮下投与注３）した時の薬物動態は次のとおりであった。（外国人データ）
注１）ボルヒアルロニダーゼ　アルファ濃度：２０００Ｕ／ｍＬ
注２）本剤とは異なる製剤を使用
注３）承認された用法及び用量は、初回にペルツズマブ１２００ｍｇ、トラスツズマブ６００ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼ　アルファ３００００Ｕ、２回目（３週）以降はペルツズマブ６００ｍｇ、トラスツズマブ６００ｍｇ、ボルヒアルロニダーゼ　アルファ２００００Ｕを３週間間隔投与である。
図　ペルツズマブ単回皮下投与時濃度推移

図　トラスツズマブ単回皮下投与時濃度推移

表　ペルツズマブ及びトラスツズマブ単回皮下投与時薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
ＨＥＲ２陽性の早期乳癌患者に初回投与時はペルツズマブ１２００ｍｇ、トラスツズマブ６００ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ３００００Ｕを皮下投与し、２回目以降はペルツズマブ６００ｍｇ、トラスツズマブ６００ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ２００００Ｕを３週間間隔で皮下投与した際の薬物動態は次のとおりであった。（日本人及び外国人データ）
表　ペルツズマブ及びトラスツズマブ反復皮下投与時濃度推移
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈ＨＥＲ２陽性の乳癌〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＦｅＤｅｒｉＣａ試験）
ＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ法３＋又はＩＳＨ法陽性）の周術期の乳癌患者注１）５００例（国内４１例を含む）を対象に、ペルツズマブ点滴静注製剤＋トラスツズマブ点滴静注製剤（Ｐ＋Ｔ　ＩＶ）と化学療法注２）併用治療を対照群として、本剤を３週間間隔で化学療法注２）と併用投与した。術後薬物療法期には、本剤を３週間間隔で１４回投与し合計１８回となるように大腿に皮下投与又はＰ＋Ｔ　ＩＶを３週間間隔で１４回投与し合計１８回となるように静脈内投与した。本剤は、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファとして、初回はそれぞれ１２００ｍｇ、６００ｍｇ及び３００００Ｕ、２回目以降はそれぞれ６００ｍｇ、６００ｍｇ及び２００００Ｕを投与した。ホルモン受容体陽性（エストロゲン受容体又はプロゲステロン受容体が陽性）の患者では、術後薬物療法期に標準的な内分泌療法を併用することとされた。主要評価項目であるサイクル８投与前のペルツズマブ血清中トラフ濃度の幾何平均値の比は１．２２（９０％信頼区間：１．１４、１．３１）、副次評価項目であるサイクル８投与前のトラスツズマブ血清中トラフ濃度の幾何平均値の比は１．３３（９０％信頼区間；１．２４、１．４３）であり、共に信頼区間の下限が非劣性マージンである０．８を上回り、本剤群の対照群に対する非劣性が示された。副次評価項目であるサイクル８の術前薬物療法後のｐＣＲ率は対照群で５９．５％、本剤群で５９．７％であり、ｐＣＲ率の差は０．１５％（９０％信頼区間：－７．２８、７．５９）であった。［７．２参照］
本剤が投与された２４８例（日本人２０例を含む）において、副作用が１６４例（６６．１％）に認められた。主な副作用は、下痢７６例（３０．６％）、注射部位反応３２例（１２．９％）、疲労１４例（５．６％）等であった。
注１）術前薬物療法施行前の時点において、ＴＮＭ分類（ＡＪＣＣ第８版）による臨床病期ＩＩ～ＩＩＩＣの患者が対象とされた。
注２）術前薬物療法期において、次の２つのいずれかを選択することとした。
１つは２週間を１サイクルとして、ｄｏｓｅ‐ｄｅｎｓｅ　ＡＣ療法（ドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２［各地域のガイドラインに従い、必要に応じて顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）支持療法を追加］）を４サイクル投与した後、パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２注３）併用下で本剤を３週間間隔で皮下投与、又はＰ＋Ｔ　ＩＶを３週間間隔で静脈内投与した。パクリタキセルは１週間間隔で１２週間投与した。
もう１つは３週間を１サイクルとして、ＡＣ療法（ドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２）を４サイクル投与した後、ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注４）併用下で本剤を３週間間隔で皮下投与、又はＰ＋Ｔ　ＩＶを３週間間隔で静脈内投与した。ドセタキセルは３週間を１サイクルとして４サイクル投与した。
注３）国内において承認されている用量は２１０ｍｇ／ｍ２（Ａ法、少なくとも３週間休薬）又は１００ｍｇ／ｍ２（Ｂ法、週１回投与を６週連続し、少なくとも２週間休薬）である。
注４）初回投与における忍容性が確認できれば１００ｍｇ／ｍ２に増量可能。国内において承認されているドセタキセルの乳癌における用量は６０ｍｇ／ｍ２（ただし、７５ｍｇ／ｍ２まで増量可能）である。
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ試験）（参考）：点滴静注製剤
転移・再発乳癌に対する前治療歴のないＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ法３＋又はＦＩＳＨ法陽性）転移・再発乳癌患者８０８例（国内５３例を含む）を対象に、プラセボ＋トラスツズマブ点滴静注製剤＋ドセタキセル（プラセボ＋Ｔ＋Ｄ群）とペルツズマブ点滴静注製剤＋トラスツズマブ点滴静注製剤＋ドセタキセル（Ｐ＋Ｔ＋Ｄ群）を比較する第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。プラセボ又はペルツズマブは初回投与量８４０ｍｇ、２回目以降、維持投与量４２０ｍｇを３週間間隔で、トラスツズマブは初回投与量８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降、維持投与量６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与した。有害事象又はその他の理由によるドセタキセル中止後はペルツズマブ及びトラスツズマブは同一の用法及び用量で病勢進行まで投与継続した。ドセタキセルは７５ｍｇ／ｍ２を３週間間隔で投与した注４）。ペルツズマブ及びトラスツズマブの投与が予定された投与から遅れた場合、前回投与日から６週間未満のときには維持投与量を投与し、６週間以上のときには改めて初回投与量を投与し、次回以降は維持投与量を３週間間隔で投与した。主要評価項目である独立判定機関による無増悪生存期間において、プラセボ＋Ｔ＋Ｄ群に比べてＰ＋Ｔ＋Ｄ群で有意な延長が認められた。［７．２参照］
また、安全性についてはドセタキセル、トラスツズマブ及びペルツズマブが併用投与された４０７例（日本人２６例を含む）において、副作用が３９６例（９７．３％）に認められた。主な副作用は、下痢２３６例（５８．０％）、脱毛症２３２例（５７．０％）、倦怠感２１２例（５２．１％）、好中球減少症２０７例（５０．９％）、悪心１４９例（３６．６％）、爪の異常１４５例（３５．６％）、ニューロパチー１２６例（３１．０％）、発疹１２５例（３０．７％）等であった。
独立判定機関評価による無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

日本人部分集団における独立判定機関評価による無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

日本人部分集団における全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＰＨＩＮＩＴＹ試験）（参考）：点滴静注製剤
ＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ法３＋又はＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ法陽性）の早期乳癌の術後患者（①ＴＮＭ分類でＴ０を除くリンパ節転移を有する患者、②原発巣の腫瘍径が１ｃｍ超でリンパ節転移を有しない患者、及び③（ｉ）組織学的／核グレードがＧｒａｄｅ３、（ｉｉ）ＨＲ陰性、（ｉｉｉ）３５歳未満のうち、少なくとも１つを満たす原発巣の腫瘍径が０．５ｃｍ超で１ｃｍ以下のリンパ節転移を有しない患者）４８０４例（国内３０２例を含む）を対象に、術後薬物療法としてプラセボ＋トラスツズマブ点滴静注製剤＋化学療法注５）（プラセボ群）とペルツズマブ点滴静注製剤＋トラスツズマブ点滴静注製剤＋化学療法注５）（ペルツズマブ群）を比較する第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。プラセボ又はペルツズマブは初回投与量８４０ｍｇ、２回目以降、維持投与量４２０ｍｇを３週間間隔で、トラスツズマブは初回投与量８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降、維持投与量６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与した。ペルツズマブ及びトラスツズマブの投与が予定された投与から遅れた場合、前回投与日から６週間未満のときには維持投与量を投与し、６週間以上のときには改めて初回投与量を投与し、次回以降は維持投与量を３週間間隔で投与した。ペルツズマブ及びトラスツズマブは１年間投与した。主要評価項目である乳癌以外の続発性原発癌をイベントとして含まない浸潤性疾患のない生存期間（ＩＤＦＳ）において、プラセボ群に比べてペルツズマブ群で有意な延長が認められた。リンパ節転移陽性及び陰性の部分集団におけるハザード比の推定値は、それぞれ０．７７（９５％信頼区間：０．６２、０．９６）及び１．１３（９５％信頼区間：０．６８、１．８６）であった。［５．２、７．２参照］
また、安全性については、ペルツズマブ及びトラスツズマブが投与された２３６４例（日本人１４７例を含む）において、副作用が１５３８例（６５．１％）に認められた。主な副作用は、下痢７８０例（３３．０％）、発疹３４６例（１４．６％）、疲労２８０例（１１．８％）、悪心２０６例（８．７％）、筋骨格痛１６６例（７．０％）、爪の障害１６５例（７．０％）、好中球減少症１５７例（６．６％）、口内炎１４１例（６．０％）等であった。
注５）アントラサイクリン系薬剤を含む場合は、３週間を１サイクルとして、ＦＥＣ療法（５‐ＦＵ５００～６００ｍｇ／ｍ２、エピルビシン９０～１２０ｍｇ／ｍ２注６）、シクロホスファミド５００～６００ｍｇ／ｍ２）、ＦＡＣ療法（５‐ＦＵ５００～６００ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド５００～６００ｍｇ／ｍ２）、ＥＣ療法（エピルビシン９０～１２０ｍｇ／ｍ２注６））、シクロホスファミド５００～６００ｍｇ／ｍ２）又はＡＣ療法（ドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド５００～６００ｍｇ／ｍ２）のいずれかを３～４サイクル投与した後、ペルツズマブ（又はプラセボ）＋タキサン系薬剤（ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注４）又はパクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２注３））＋トラスツズマブを逐次投与した。ドセタキセルは３週間を１サイクルとして３～４サイクル投与した。パクリタキセルは１週間間隔で１２週間投与した注３）。アントラサイクリン系薬剤を含まない場合は、３週間を１サイクルとして、ペルツズマブ（又はプラセボ）＋トラスツズマブ＋ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注４）＋カルボプラチンＡＵＣ６ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量（最大９００ｍｇ／ｂｏｄｙまで注７））を６サイクル同時併用投与した。
注６）国内において承認されている用量は１００ｍｇ／ｍ２である。
注７）国内において承認されている用量は３００～４００ｍｇ／ｍ２である。
ＡＰＨＩＮＩＴＹ試験の有効性に関する成績
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１７．１．４　海外第ＩＩ相試験（ＮＥＯＳＰＨＥＲＥ試験）（参考）：点滴静注製剤
ＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ法３＋又はＩＨＣ法２＋かつＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ法陽性）の早期乳癌の術前患者（原発巣の腫瘍径が２ｃｍ超で遠隔転移を有しない患者）４１７例を対象に、術前薬物療法としてトラスツズマブ点滴静注製剤＋ドセタキセル（Ｔ＋Ｄ群）、ペルツズマブ点滴静注製剤＋トラスツズマブ点滴静注製剤＋ドセタキセル（Ｐ＋Ｔ＋Ｄ群）、ペルツズマブ点滴静注製剤＋トラスツズマブ点滴静注製剤（Ｐ＋Ｔ群）注１０）、ペルツズマブ点滴静注製剤＋ドセタキセル（Ｐ＋Ｄ群）注１０）を比較する第ＩＩ相非盲検無作為化４群比較試験を実施した。ペルツズマブは初回投与量８４０ｍｇ、２回目以降、維持投与量４２０ｍｇを３週間間隔で、トラスツズマブは初回投与量８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降、維持投与量６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与した。ドセタキセルは７５ｍｇ／ｍ２注４）を３週間間隔で投与した。いずれの薬剤も３週間を１サイクルとして、術前薬物療法として４サイクル投与した。トラスツズマブは術前薬物療法と術後薬物療法を合わせて１年間投与した。主要評価項目である病理学的完全奏効（ｐＣＲ）率において、Ｔ＋Ｄ群に比べてＰ＋Ｔ＋Ｄ群で有意に高かった。［７．２参照］
また、安全性については、術前薬物療法期間の副作用はＴ＋Ｄ群で１０４／１０７例（９７．２％）、Ｐ＋Ｔ＋Ｄ群で１０２／１０７例（９５．３％）であった。主な副作用は、脱毛症（Ｔ＋Ｄ群：６５．４％、Ｐ＋Ｔ＋Ｄ群：６３．６％、以下同順）、好中球減少症（６２．６％、５０．５％）、下痢（２６．２％、４３．０％）、悪心（３１．８％、３４．６％）、疲労（２６．２％、１８．７％）等であった。術後薬物療法期間の副作用はＴ＋Ｄ群で９０／１０３例（８７．４％）、Ｐ＋Ｔ＋Ｄ群で８５／１０２例（８３．３％）であった。主な副作用は、悪心（Ｔ＋Ｄ群：４２．７％、Ｐ＋Ｔ＋Ｄ群：４５．１％、以下同順）、好中球減少症（３９．８％、３７．３％）等であった。
注１０）ペルツズマブ点滴静注製剤の承認された用法及び用量は、トラスツズマブ（遺伝子組換え）と他の抗悪性腫瘍剤との併用投与である。
ＮＥＯＳＰＨＥＲＥ試験の有効性に関する成績
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１７．１．５　海外第ＩＩ相試験（ＴＲＹＰＨＡＥＮＡ試験）（参考）：点滴静注製剤
ＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ法３＋又はＩＨＣ法２＋かつＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ法陽性）の早期乳癌の術前患者（原発巣の腫瘍径が２ｃｍ超で遠隔転移を有しない患者）２２５例を対象に、術前薬物療法としてペルツズマブ点滴静注製剤＋トラスツズマブ点滴静注製剤＋化学療法注１２）を比較する第ＩＩ相非盲検無作為化３群（Ａ群、Ｂ群、Ｃ群）比較試験を実施した。ペルツズマブは初回投与量８４０ｍｇ、２回目以降、維持投与量４２０ｍｇを３週間間隔で、トラスツズマブは初回投与量８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降、維持投与量６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与した。トラスツズマブは術前薬物療法と術後薬物療法を合わせて１年間投与した。主要評価項目である術前薬物療法における忍容性に問題は認められなかった。副次評価項目であるｐＣＲ率は、Ａ群が６１．６％、Ｂ群が５７．３％、Ｃ群が６６．２％であった。［７．２参照］
また、安全性については、術前薬物療法期間の副作用はＡ群７２／７２例（１００．０％）、Ｂ群７１／７５例（９４．７％）、Ｃ群７６／７６例（１００．０％）であった。主な副作用は、下痢（Ａ群：６１．１％、Ｂ群：５７．３％、Ｃ群：６７．１％、以下同順）、脱毛症（４８．６％、５２．０％、５３．９％）、悪心（５２．８％、５２．０％、４４．７％）、好中球減少症（５１．４％、４６．７％、４８．７％）、嘔吐（４０．３％、３３．３％、３８．２％）、疲労（３３．３％、３３．３％、３８．２％）、貧血（１８．１％、８．０％、３５．５％）、血小板減少症（６．９％、１．３％、３０．３％）等であった。術後薬物療法期間の副作用はＡ群３０／６８例（４４．１％）、Ｂ群３０／６５例（４６．２％）及びＣ群２１／６７例（３１．３％）であった。主な副作用は、関節痛（Ａ群：５．９％、Ｂ群：３．１％、Ｃ群：４．５％、以下同順）、下痢（７．４％、３．１％、４．５％）等であった。
注１２）Ａ群：３週間を１サイクルとして、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ＦＥＣ療法（５‐ＦＵ５００ｍｇ／ｍ２、エピルビシン１００ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２）を３サイクル投与した後、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注４）を３サイクル投与した。
Ｂ群：３週間を１サイクルとして、ＦＥＣ療法を３サイクル投与した後、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注４）を３サイクル投与した。
Ｃ群：３週間を１サイクルとして、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注４）＋カルボプラチンＡＵＣ６ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量を６サイクル投与した。
〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
１７．１．６　国内第ＩＩ相試験（ＴＲＩＵＭＰＨ試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のある注１３）ＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者注１４）３０例を対象に、ペルツズマブ点滴静注製剤とトラスツズマブ点滴静注製剤を併用で投与した。ペルツズマブは初回８４０ｍｇ、２回目以降４２０ｍｇ、トラスツズマブは初回８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与し、疾患進行又は治験中止基準に該当するまで継続した。主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく治験担当医師判定による奏効率［９５％信頼区間］は、腫瘍組織を用いた検査でＨＥＲ２陽性の患者集団では２９．６％［１３．８、５０．２］（８／２７例）、血液検体を用いた検査でＨＥＲ２陽性の患者集団では２８．０％［１２．１、４９．４］（７／２５例）であった。副作用は２４／３０例（８０．０％）に発現した。主な副作用は、注入に伴う反応１４例（４６．７％）、下痢１１例（３６．７％）、口内炎４例（１３．３％）、倦怠感３例（１０．０％）等であった。［５．７参照］
注１３）フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物及び抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体医薬品（セツキシマブ又はパニツムマブ）に不応又は不耐の患者が組み入れられた。
注１４）腫瘍組織検体においてＲＡＳ遺伝子野生型であることが確認されており、かつ腫瘍組織又は血液検体を用いた検査により次のいずれかを満たす患者が対象とされた。なお、腫瘍組織を用いた検査結果に基づき組み入れられた２７例全例がＦＩＳＨ法陽性であり、うち、ＩＨＣ法３＋及び２＋はそれぞれ２３例及び４例であった。
腫瘍組織を用いた検査：ＨＥＲ２についてＩＨＣ法３＋又はＦＩＳＨ法陽性
血液検体を用いた検査：次世代シークエンサー法でＨＥＲ２遺伝子増幅（遺伝子コピー数が２．４以上）かつＲＡＳ遺伝子野生型（ｃｅｌｌ‐ｆｒｅｅ　ＤＮＡにおいて、検出された最も頻度の高い遺伝子変異に対するＲＡＳ遺伝子変異の割合が３０％以下）

１８．１　作用機序
本剤は、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファを含有する配合剤である。ペルツズマブは、ＨＥＲ２の細胞外領域のドメインＩＩに結合し、ＨＥＲ２の二量体形成を阻害し、下流のシグナル伝達経路の活性化を阻害することに加え、抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）活性を誘導することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。トラスツズマブは、ＨＥＲ２の細胞膜近接部位のドメインＩＶに結合し、ＡＤＣＣ活性を誘導すること等により腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。ボルヒアルロニダーゼ　アルファは、結合組織におけるヒアルロン酸を加水分解する酵素である。
本剤は、ボルヒアルロニダーゼ　アルファによりヒアルロン酸が加水分解され、皮下組織における浸透性が増加することで、拡散吸収されたペルツズマブ及びトラスツズマブが腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。

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