ラパリムスゲル０．２％

禁忌

本剤の成分又はシロリムス誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

結節性硬化症に伴う皮膚病変。
（効能又は効果に関連する注意）
白斑、シャグリンパッチ及び爪線維腫に対する本剤の有効性は確認されていない。

用法・用量

通常、１日２回、患部に適量を塗布する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１日あたりの最大塗布量については、次を目安にすること。
１）．　５歳以下（体表面積０．８㎡未満）：１日最大塗布量０．４ｇ。
２）．　６～１１歳（体表面積０．８㎡以上１．３㎡未満）：１日最大塗布量０．６ｇ。
３）．　１２歳以上（体表面積１．３㎡以上）：１日最大塗布量０．８ｇ。
７．２．　治療開始１２週以内に症状の改善が認められない場合には本剤の必要性を検討し、漫然と投与を継続しないこと。

特定の背景を有する患者に関する注意

光線過敏症が発現するおそれがあるので、本剤の使用時は、日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること〔１０．２、１５．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：ＰＵＶＡ療法等の紫外線療法〔８．重要な基本的注意の項参照〕［光線過敏症が発現するおそれがある（本剤の使用により光感受性が増強されるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（１０％未満）結膜炎、毛包炎、せつ、口腔ヘルペス。
２）．　代謝・栄養：（１０％未満）高トリグリセリド血症。
３）．　神経系：（１０％未満）錯感覚。
４）．　眼：（１０％未満）眼瞼紅斑、眼刺激、眼充血。
５）．　血管障害：（１０％未満）ほてり。
６）．　呼吸器：（１０％未満）鼻部不快感。
７）．　胃腸障害：（１０％未満）急性膵炎、口内炎。
８）．　皮膚・皮下組織：（１０％以上）皮膚乾燥（３０．４％）、ざ瘡（１０．１％）、（１０％未満）皮膚嚢腫、皮膚炎、ざ瘡様皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、紅斑、皮膚そう痒症、発疹、そう痒性皮疹、脂漏性皮膚炎、皮膚刺激、蕁麻疹、乾皮症、皮脂欠乏症、皮膚出血。
９）．　腎・尿路：（１０％未満）蛋白尿。
１０）．　生殖器：（頻度不明）精子数減少。
１１）．　全身・投与局所：（１０％以上）適用部位刺激感（２７．０％）、（１０％未満）異常感、適用部位異常感覚、適用部位腫脹、適用部位出血、（頻度不明）適用部位疼痛。
１２）．　臨床検査：（１０％未満）血小板数増加。
１３）．　傷害・処置：（１０％未満）皮膚擦過傷。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対しては、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

小児等

３歳未満の幼児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　皮膚以外の部位＜粘膜等＞には使用しないこと。また、眼の周囲に使用
する場合には眼に入らないように注意すること。
１４．１．２．　創傷、皮膚感染症又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位は避けて塗布すること。
火気に近づけないこと。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報モルモットの皮膚光感作性試験において、光線過敏様皮膚反応を示すとの報告がある〔８．重要な基本的注意の項参照〕。

１６．１　血中濃度
（１）１２週間投与
日本人結節性硬化症患者３０例（成人１７例、小児１３例）において、本剤を１日２回１２週間顔面又は頭部の皮膚病変に塗布し、投与開始から４週後及び１２週後に血中シロリムス濃度を測定したところ、次のとおりであった。
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（２）５２週間投与
シロリムス経口剤が併用されていない日本人結節性硬化症患者９３例（成人４３例、小児５０例）において、本剤を１日２回顔面又は頭部の皮膚病変に塗布し、投与開始から５２週後まで血中シロリムス濃度を測定したところ、次のとおりであった。
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
結節性硬化症患者６２例（成人３５例、小児２７例）を対象としたプラセボ対照二重盲検試験において、本剤又はプラセボを１日２回、１２週間顔面又は頭部の皮膚病変に塗布した。投与量は病変部５０ｃｍ２（両頬の面積に相当）あたり０．１２５ｇを目安とし、年齢に応じて１日あたり、５歳以下：０．４ｇ、６～１１歳：０．６ｇ、１２歳以上：０．８ｇを上限とした。また、各年齢区分の標準的な体格（体表面積）から大きく逸脱する場合は、体表面積に応じて、体表面積０．８ｍ２未満：０．４ｇ、０．８ｍ２以上１．３ｍ２未満：０．６ｇ、１．３ｍ２以上：０．８ｇを最大塗布量とした。主要評価項目である１２週後の血管線維腫の改善度（中央写真判定）の分布は表のとおりであり、プラセボ群と比較して本剤群で有意な改善が認められた（ｐ＜０．００１：有意水準両側５％、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定）。
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副作用の発現率は本剤群で７３．３％（２２／３０例、３９件）であった。本剤群の主な副作用（５％以上）は適用部位刺激感３６．７％（１１／３０例）、皮膚乾燥３６．７％（１１／３０例）、そう痒症１６．７％（５／３０例）、ざ瘡６．７％（２／３０例）であった。
１７．１．２　国内長期投与試験
結節性硬化症患者９４例（成人４４例、小児５０例）を対象とした、長期投与における安全性及び有効性を検討する非盲検、非対照試験において、本剤を１日２回顔面又は頭部の皮膚病変に塗布し、５２週までの有効性を評価した。投与量は病変部５０ｃｍ２（両頬の面積に相当）あたり０．１２５ｇを目安とし、次表に示す年齢区分に応じた１日あたりの最大塗布量を超えない範囲で塗布した。ただし、各年齢区分の標準的な体格（体表面積）から大きく逸脱する被験者については、体表面積区分に応じて塗布量及び処方本数の上限値を規定した。
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血管線維腫の改善度（中央写真判定）の分布は表のとおりである。
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「有害事象に伴う中止がない症例」の割合（９５％信頼区間）は９７．９％（９１．８～９９．５％）であった。「中止に至った有害事象」の発現率は全体で２．１％（２／９４例）、成人で２．３％（１／４４例）、小児で２．０％（１／５０例）であった。２例とも投与開始後１週以内に認められ、成人の１例で眼刺激及び紅斑が各１件、小児の１例で接触皮膚炎が１件発現し、いずれも本剤との因果関係が認められ、軽度であった。
副作用の発現率は全体で７２．３％（６８／９４例、１４３件）であった。主な副作用（５％以上）は適用部位刺激感（２８．７％）、皮膚乾燥（２５．５％）、ざ瘡（１２．８％）、そう痒症（８．５％）、眼刺激（７．４％）、ざ瘡様皮膚炎及び紅斑（６．４％）、接触皮膚炎（５．３％）であった。

１８．１　腫瘍増殖抑制作用
ヌードマウスの結節性硬化症モデルにおいてシロリムスを経皮投与（軟膏剤を局所塗布）したとき、シロリムスは腫瘍増殖抑制作用を示すことが報告されている。

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