オロパタジン塩酸塩錠２．５ｍｇ「アメル」

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　成人：アレルギー性鼻炎、じん麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒（湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑）。
２）．　小児：アレルギー性鼻炎、じん麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症）に伴うそう痒。

用法・用量

成人：通常、成人には１回オロパタジン塩酸塩として５ｍｇを朝及び就寝前の１日２回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
小児：通常、７歳以上の小児には１回オロパタジン塩酸塩として５ｍｇを朝及び就寝前の１日２回経口投与する。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉眠気を催すことがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう十分注意すること。
８．２．　〈効能共通〉効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。
８．３．　〈アレルギー性鼻炎〉季節性の患者に投与する場合は、好発季節を考えて、その直前から投与を開始し、好発季節終了時まで続けることが望ましい。
９．１．１．　長期ステロイド療法を受けている患者：本剤投与によりステロイド減量を図る場合には十分な管理下で徐々に行うこと。
９．２．１．　腎機能低下患者（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）：高い血中濃度が持続するおそれがある〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝機能障害が悪化するおそれがある。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：劇症肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～５％未満）紅斑等の発疹、（０．１％未満）浮腫（顔面浮腫・四肢浮腫等）、そう痒、呼吸困難。
２）．　精神神経系：（５％以上）眠気、（０．１～５％未満）倦怠感、口渇、頭痛・頭重感、めまい、（０．１％未満）集中力低下、しびれ感、（頻度不明）不随意運動（顔面不随意運動・四肢不随意運動等）。
３）．　消化器：（０．１～５％未満）腹部不快感、腹痛、下痢、嘔気、（０．１％未満）便秘、口内炎・口角炎・舌痛、胸やけ、食欲亢進、（頻度不明）嘔吐。
４）．　肝臓：（０．１～５％未満）肝機能異常（ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇）。
５）．　血液：（０．１～５％未満）白血球増多、好酸球増多、リンパ球減少、（０．１％未満）白血球減少、血小板減少。
６）．　腎臓・泌尿器：（０．１～５％未満）尿潜血、（０．１％未満）ＢＵＮ上昇、尿蛋白陽性、血中クレアチニン上昇、頻尿、排尿困難。
７）．　循環器：（０．１％未満）動悸、血圧上昇。
８）．　その他：（０．１～５％未満）血清コレステロール上昇、（０．１％未満）尿糖陽性、胸部不快感、味覚異常、体重増加、ほてり、（頻度不明）月経異常、筋肉痛、関節痛。
発現頻度はアレロック錠における成人の使用成績調査及び特別調査、アレロック錠、ＯＤ錠及び顆粒における小児の特定使用成績調査を含む。

高齢者

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすい）〔１６．６．２、１７．１．４参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行及び出生仔体重増加抑制が報告されている）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児又は幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　分割したときは遮光下に保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報因果関係は明らかではないが、オロパタジン塩酸塩錠投与中に心筋梗塞の発症がみられた症例が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
（１）成人
健康成人男性にオロパタジン塩酸塩錠５ｍｇ及び１０ｍｇを絶食下単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
健康成人男性に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
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（２）小児
小児アレルギー患者（１０～１６歳、４０～５７ｋｇ）にオロパタジン塩酸塩錠５ｍｇを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
小児アレルギー患者に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人男性（８例）にオロパタジン塩酸塩錠１回１０ｍｇを１日２回６日間、７日目に１回の計１３回反復経口投与したとき、４日目までに血漿中濃度は定常状態に達し、Ｃｍａｘは単回経口投与時の１．１４倍であった。
１６．１．３　生物学的同等性試験
〈オロパタジン塩酸塩錠２．５ｍｇ「フェルゼン」〉
健康成人男性にオロパタジン塩酸塩錠２．５ｍｇ「フェルゼン」とアレロック錠２．５それぞれ１錠（オロパタジン塩酸塩として２．５ｍｇ）をクロスオーバー法により絶食単回経口投与して血漿中オロパタジン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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〈オロパタジン塩酸塩錠５ｍｇ「フェルゼン」〉
健康成人男性にオロパタジン塩酸塩錠５ｍｇ「フェルゼン」とアレックス錠５それぞれ１錠（オロパタジン塩酸塩として５ｍｇ）をクロスオーバー法により絶食単回経口投与して血漿中オロパタジン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．３　分布
１６．３．１　体組織への分布
ラットに１４Ｃ‐オロパタジン塩酸塩１ｍｇ／ｋｇを経口投与したとき、大部分の組織で投与後３０分に最も高い放射能濃度を示した。消化管のほか、肝臓、腎臓及び膀胱の放射能濃度は、血漿中放射能濃度より高かった。
１６．３．２　血液－脳関門通過性
ラットに１４Ｃ‐オロパタジン塩酸塩１ｍｇ／ｋｇを経口投与したとき、脳内放射能濃度は測定した組織中で最も低く、そのＣｍａｘは血漿中放射能濃度のＣｍａｘの約１／２５であった。
１６．３．３　血液－胎盤関門通過性
妊娠ラットに１４Ｃ‐オロパタジン塩酸塩１ｍｇ／ｋｇを経口投与したとき、胎児血漿中及び組織内の放射能濃度は、母体血漿中放射能濃度の０．０７～０．３８倍であった。
１６．３．４　母乳中への移行性
授乳期のラットに１４Ｃ‐オロパタジン塩酸塩１ｍｇ／ｋｇを経口投与したとき、乳汁中放射能濃度のＡＵＣ０－∞は、血漿中放射能濃度のＡＵＣ０－∞の約１．５倍であった。
１６．３．５　蛋白結合率
ヒト血清蛋白結合率は次のとおりであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
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１６．４　代謝
健康成人（６例）にオロパタジン塩酸塩錠８０ｍｇを単回経口投与したときの血漿中代謝物は、Ｎ‐酸化体約７％、Ｎ‐モノ脱メチル体約１％（未変化体とのＡＵＣ比）であり、尿中代謝物は、各々約３％、約１％（４８時間までの累積尿中排泄率）であった。
１６．５　排泄
１６．５．１　成人
健康成人にオロパタジン塩酸塩錠５ｍｇ（６例）及び１０ｍｇ（１２例）を単回経口投与したときの４８時間までの未変化体の尿中排泄率は、投与量の６３．０～７１．８％であった。
また、健康成人（８例）にオロパタジン塩酸塩錠１回１０ｍｇを１日２回６日間、７日目に１回の計１３回反復経口投与したときの尿中排泄率は、単回経口投与後と同程度であった。
１６．５．２　小児
小児アレルギー患者（１０～１６歳、４０～５７ｋｇ、６例）にオロパタジン塩酸塩錠５ｍｇを単回投与したときの１２時間までの未変化体の尿中排泄率は、投与量の６１．８％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下患者（血液透析導入前）
クレアチニンクリアランスが２．３～３４．４ｍＬ／ｍｉｎの腎機能低下患者及び健康成人（各６例）にオロパタジン塩酸塩錠１０ｍｇを朝食後単回経口投与したとき、健康成人と比較して、腎機能低下患者のＣｍａｘは２．３倍、ＡＵＣは約８倍であった。［９．２．１参照］
１６．６．２　高齢者
高齢者（７０歳以上）及び健康成人（各６例）にオロパタジン塩酸塩錠１０ｍｇを単回経口投与したとき、高齢者の血漿中濃度は健康成人に比べ高く推移し、Ｃｍａｘは約１．３倍、ＡＵＣは約１．８倍であった。Ｔ１／２は両者とも１０～１１時間と同様であった。［９．８参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈アレルギー性鼻炎〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相比較試験（成人）
通年性アレルギー性鼻炎患者（２１１例）を対象に、オキサトミドを対照薬とした二重盲検比較試験を実施した。オロパタジン塩酸塩（５ｍｇ錠又はプラセボ錠）及びオキサトミド（３０ｍｇ錠又はプラセボ錠）を１日２回４週間反復経口投与した結果、最終全般改善度の改善率（「改善」以上）はオロパタジン塩酸塩６２．４％（５３／８５例）、オキサトミド５６．６％（４７／８３例）であった。１０％上乗せ方式による同等性の検証の結果、同等性が確認された（ｐ＝０．０１８）。概括安全度の安全率（「安全性に問題なし」）はオロパタジン塩酸塩６８．０％（７０／１０３例）、オキサトミド６１．４％（６２／１０１例）であった。両群間に有意差は認められなかった（ｐ＝０．３０１；Ｕ検定、ｐ＝０．４０３；χ２検定）。
副作用発現頻度はオロパタジン塩酸塩群２９．１％（３０／１０３例）、オキサトミド群３０．７％（３１／１０１例）であった。オロパタジン塩酸塩群の主な副作用は、眠気２５．２％（２６／１０３例）であった。
〈じん麻疹〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相比較試験（成人）
慢性じん麻疹患者（２５６例）を対象に、ケトチフェンを対照薬とした二重盲検比較試験を実施した。オロパタジン塩酸塩（５ｍｇ錠又はプラセボ錠）及びケトチフェンフマル酸塩（１ｍｇカプセル又はプラセボカプセル）を１日２回２週間反復経口投与した結果、最終全般改善度の改善率（「改善」以上）はオロパタジン塩酸塩７７．７％（８７／１１２例）、ケトチフェンフマル酸塩６６．９％（８１／１２１例）であった。主たる検定であるＵ検定において、オロパタジン塩酸塩はケトチフェンフマル酸塩と比べ有意な改善を示した（ｐ＝０．０１９；Ｕ検定、ｐ＝０．０９３；χ２検定）。概括安全度の安全率（「安全性に問題なし」）はオロパタジン塩酸塩７７．２％（９５／１２３例）、ケトチフェンフマル酸塩５３．９％（６９／１２８例）であった。オロパタジン塩酸塩はケトチフェンフマル酸塩と比べ有意に概括安全度が高かった（ｐ＝０．０００１；Ｕ検定、ｐ＝０．０００１；χ２検定）。
副作用発現頻度はオロパタジン塩酸塩群２１．１％（２６／１２３例）、ケトチフェン群４１．４％（５３／１２８例）であった。オロパタジン塩酸塩群の主な副作用は、眠気１９．５％（２４／１２３例）であった。
〈皮膚疾患に伴うそう痒（湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑）〉
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相一般試験（成人）
皮膚疾患に伴うそう痒の患者（湿疹・皮膚炎１５２例、痒疹７２例、皮膚そう痒症８０例、尋常性乾癬７０例及び多形滲出性紅斑２４例、計３９８例）を対象に、オロパタジン塩酸塩１０ｍｇ／日（１回５ｍｇ、１日２回）を２週間反復投与した。各皮膚疾患に対する有効率は、湿疹・皮膚炎７４．６％（９１／１２２例）、痒疹５０．８％（３１／６１例）、皮膚そう痒症４９．３％（３３／６７例）、尋常性乾癬５２．８％（２８／５３例）、多形滲出性紅斑８３．３％（１５／１８例）であり、全体での有効率は６１．７％（１９８／３２１例）であった。
副作用発現頻度は１９．０％（７４／３９０例）であった。主な副作用は、眠気１１．３％（４４／３９０例）であった。
１７．１．４　高齢者（６５歳以上）における臨床成績
承認時までの高齢者（６５歳以上）への使用経験１９１例（気管支喘息５７例、アレルギー性鼻炎３例、じん麻疹３１例、そう痒性皮膚疾患１００例）における副作用発現率は２２．５％（４３／１９１例）であり、主な副作用は眠気２３件（１２．０％）、倦怠感７件（３．７％）、腹痛４件（２．１％）、顔面・四肢等の浮腫３件（１．６％）、頭痛・頭重感３件（１．６％）、めまい２件（１．０％）、下痢２件（１．０％）、胸部不快感２件（１．０％）等であった。高齢者における副作用発現率は６５歳未満１５．３％（２３８／１，５５５例）に比べ高かった。また、高齢者に対する有効率は気管支喘息２５．５％（１２／４７例）、アレルギー性鼻炎１００％（２／２例）、じん麻疹８０．６％（２５／３１例）、皮膚疾患に伴うそう痒全体で５８．３％（４９／８４例）であった。［９．８参照］
〈アレルギー性鼻炎〉
１７．１．５　国内二重盲検比較試験（小児）
小児通年性アレルギー性鼻炎患者（７～１６歳）を対象に、オロパタジン塩酸塩（１回２．５ｍｇ、１日２回、もしくは１回５ｍｇ、１日２回）注）あるいは、対照薬としてプラセボを２週間投与した。主要評価項目である「鼻の３主徴（くしゃみ、鼻汁、鼻閉）合計スコアの観察期からの変化量」について共分散分析を行った結果、オロパタジン塩酸塩５ｍｇ群はプラセボ群に対し有意な改善を示した。
小児通年性アレルギー性鼻炎患者を対象とした比較試験成績
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副作用発現頻度はオロパタジン塩酸塩２．５ｍｇ群１２．６％（１３／１０３例）注）、５ｍｇ群１６．０％（１６／１００例）、プラセボ群８．２％（８／９８例）であった。オロパタジン塩酸塩５ｍｇ群で発現した主な副作用は、ＡＬＴ増加６．０％（６／１００例）、白血球数増加４．０％（４／１００例）であった。
注）７歳以上の小児における本剤の承認用量は１回５ｍｇ、１日２回である。
１７．１．６　国内非盲検試験（小児）
小児通年性アレルギー性鼻炎患者（７～１６歳、３０ｋｇ以上、３３例）を対象に、オロパタジン塩酸塩１回５ｍｇを１日２回１２週間投与した結果、鼻の３主徴（くしゃみ、鼻汁、鼻閉）合計スコアの観察期からの変化量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）は投与２週後－２．０８±１．７３、投与１２週後－２．４１±２．０９であり、効果は投与終了時まで減弱することなく安定していた。
副作用発現頻度は１５．２％（５／３３例）であった。主な副作用は、傾眠９．１％（３／３３例）であった。
〈アトピー性皮膚炎〉
１７．１．７　国内二重盲検比較試験（小児）
小児アトピー性皮膚炎患者（７～１６歳）を対象に、オロパタジン塩酸塩（１回５ｍｇ、１日２回）あるいは、対照薬としてケトチフェンフマル酸塩ドライシロップ（１回１ｇ、１日２回）を２週間投与した。主要評価項目である「そう痒スコアの治験薬投与前からの変化量」について共分散分析を行った結果、ケトチフェンフマル酸塩ドライシロップに対するオロパタジン塩酸塩の非劣性が検証された（９５％信頼区間の上限が０．４以下）。
小児アトピー性皮膚炎患者を対象とした比較試験成績
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副作用発現頻度はオロパタジン塩酸塩群１１．８％（１８／１５２例）、ケトチフェンフマル酸塩ドライシロップ群６．５％（１０／１５３例）であった。オロパタジン塩酸塩群で発現した主な副作用は、傾眠５．９％（９／１５２例）、ＡＬＴ増加４．６％（７／１５２例）及びＡＳＴ増加２．６％（４／１５２例）であった。

１８．１　作用機序
オロパタジン塩酸塩は、選択的ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を主作用とし、更に化学伝達物質（ロイコトリエン、トロンボキサン、ＰＡＦ等）の産生・遊離抑制作用を有し、神経伝達物質タキキニン遊離抑制作用も有する。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　抗ヒスタミン作用
受容体結合実験において、ヒスタミンＨ１受容体に強い拮抗作用（Ｋｉ値：１６ｎｍｏｌ／Ｌ）を有するが、ムスカリンＭ１受容体にはほとんど親和性を示さず、その作用は選択的であった。また、モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応にも抑制作用を示すことが確認された。
１８．２．２　実験的抗アレルギー作用
実験的アレルギー性鼻炎モデル（モルモット、ラット）において、抗原誘発による血管透過性亢進や鼻閉を抑制した。
ラット、モルモットにおける受身皮膚アナフィラキシーやアナフィラキシー性気道収縮を強力に抑制した。
能動感作モルモットにおける遅発型気道収縮と炎症細胞の浸潤を抑制した。
また、モルモットにおいて、血小板活性化因子（ＰＡＦ）による気道過敏性亢進を抑制した。
１８．２．３　化学伝達物質の産生・遊離過程に及ぼす影響
ラット腹腔肥満細胞からのヒスタミンの遊離を抑制（ＩＣ３０値；７２μｍｏｌ／Ｌ：卵白アルブミン刺激、１１０μｍｏｌ／Ｌ：ジニトロフェニル化ウシ血清アルブミン刺激、２６μｍｏｌ／Ｌ：Ａ‐２３１８７刺激、２７０μｍｏｌ／Ｌ：コンパウンド４８／８０刺激）するとともに、アラキドン酸代謝系に作用して、ヒト好中球からのロイコトリエン（ＩＣ３０値；１．８μｍｏｌ／Ｌ）、トロンボキサン（ＩＣ３０値；０．７７μｍｏｌ／Ｌ）、ＰＡＦ（産生：１０μｍｏｌ／Ｌで５２．８％抑制、遊離：１０μｍｏｌ／Ｌで２６．７％抑制）等脂質メディエーターの産生あるいは遊離を抑制することが確認された。
１８．２．４　タキキニン遊離抑制作用
知覚神経終末から遊離する神経伝達物質タキキニンは、アレルギー性疾患の発症・増悪に関与することが知られている。オロパタジン塩酸塩は、モルモットの主気管支筋標本において、フィールド電気刺激時のタキキニン関与の収縮反応を抑制（ＩＣ３０値；５．０μｍｏｌ／Ｌ）した。その作用はカリウムチャネル（ＳＫＣａチャネル：ｓｍａｌｌ　ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ　Ｃａ２＋‐ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｋ＋チャネル）の活性化を介したタキキニン遊離抑制作用によると考えられた。

一包可：条件付可

無包装状態試験：湿度条件→硬度規格外低下、光条件（１２０万ｌｘ・ｈｒ）→性状わずかに退色

分割：条件付可

粉砕：条件付可

【添】分割したときは遮光下に保存する。＠【ＩＦ】粉砕後試験：光条件→定量規格外変化

製造販売会社

フェルゼンファーマ

販売会社