モンテルカストチュアブル錠５ｍｇ「ケミファ」

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

気管支喘息。

用法・用量

通常、６歳以上の小児にはモンテルカストとして５ｍｇを１日１回就寝前に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　モンテルカストチュアブル錠はモンテルカストフィルムコーティング錠及びＯＤ錠と生物学的に同等ではないため、モンテルカストチュアブル錠５ｍｇとモンテルカストフィルムコーティング錠５ｍｇ及びＯＤ錠５ｍｇをそれぞれ相互に代用しないこと。
７．２．　１歳以上６歳未満の小児に対しては、モンテルカスト細粒４ｍｇを１日１回就寝前に投与すること〔９．７．１参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は、喘息の悪化時ばかりでなく、喘息が良好にコントロールされている場合でも継続して服用するよう、患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に十分説明しておくこと。
８．２．　本剤は気管支拡張剤、ステロイド剤等と異なり、すでに起こっている喘息発作を緩解する薬剤ではないので、このことは患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に十分説明しておく必要がある。
８．３．　本剤を投与中、大発作をみた場合は、気管支拡張剤あるいはステロイド剤を投与する必要がある。
８．４．　本剤投与によりステロイド維持量を減量し得た患者で、本剤の投与を中止する場合は、原疾患再発のおそれがあるので注意すること。
８．５．　本剤との因果関係は明らかではないが、うつ病、自殺念慮、自殺及び攻撃的行動を含む精神症状が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること〔１５．１参照〕。
８．６．　本剤を含めロイコトリエン拮抗剤使用時に好酸球性多発血管炎性肉芽腫症様の血管炎を生じたとの報告があり、これらの症状は、おおむね経口ステロイド剤の減量・中止時に生じているので、本剤使用時は、特に好酸球数の推移及びしびれ、四肢脱力、発熱、関節痛、肺浸潤影等の血管炎症状に注意すること。
８．７．　本剤投与により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。
９．１．１．　長期ステロイド療法を受けている患者：本剤投与によりステロイドの減量をはかる場合は十分な管理下で徐々に行うこと。

相互作用

本剤は、主として薬物代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：フェノバルビタール〔１６．７．１参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがある（フェノバルビタールがＣＹＰ３Ａ４を誘導し、本剤の代謝が促進される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）。
１１．１．２．　血管浮腫（頻度不明）。
１１．１．３．　劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）。
１１．１．４．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。
１１．１．５．　血小板減少（頻度不明）：初期症状として、紫斑、鼻出血、歯肉出血等の出血傾向があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～５％未満＊）皮疹、（頻度不明）そう痒、蕁麻疹、肝臓好酸球浸潤。
２）．　精神神経系：（０．１～５％未満＊）頭痛、傾眠、（頻度不明）異夢、易刺激性、情緒不安、痙攣、不眠、幻覚、めまい、感覚異常（しびれ等）、激越、振戦、夢遊症、失見当識、集中力低下、記憶障害、せん妄、強迫性症状。
３）．　呼吸器：（頻度不明）肺好酸球増多症。
４）．　消化器系：（０．１～５％未満＊）下痢、腹痛、胃不快感、嘔気、胸やけ、嘔吐、便秘、（頻度不明）消化不良、口内炎。
５）．　肝臓：（０．１～５％未満＊）肝機能異常、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、総ビリルビン上昇。
６）．　筋骨格系：（頻度不明）筋痙攣を含む筋痛、関節痛。
７）．　その他：（０．１～５％未満＊）口渇、尿潜血、血尿、尿糖、浮腫、倦怠感、白血球数増加、尿蛋白、トリグリセリド上昇、（頻度不明）出血傾向（鼻出血、紫斑等）、挫傷、動悸、頻尿、発熱、脱力、疲労、脱毛、遺尿。
＊）副作用の頻度は、錠剤、チュアブル錠剤、細粒剤での国内臨床試験の結果を合わせて算出した。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（海外の市販後において、妊娠中に本剤を服用した患者から出生した新生児に先天性四肢奇形がみられたとの報告がある。これらの妊婦のほとんどは妊娠中、他の喘息治療薬も服用していた。本剤とこれらの事象の因果関係は明らかにされていない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

９．７．１．　１歳以上６歳未満の小児〔７．２参照〕。
９．７．２．　低出生体重児、新生児、１歳未満の乳児：国内において、低出生体重児、新生児、１歳未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。
１４．１．３．　本剤は、口中で溶かすか、かみくだいて服用すること。
アルミニウム袋開封後は、湿気を避けて遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報プラセボ対照臨床試験４１試験を対象に統合解析を行った結果、本剤投与群９９２９例中１例において自殺念慮が認められたのに対して、プラセボ群７７８０例において自殺念慮は認められなかった。
また、プラセボ対照臨床試験４６試験を対象に統合解析を行った結果、行動変化に関連する事象（不眠、易刺激性等）が、本剤投与群１１６７３例中３１９例（２．７３％）、プラセボ群８８２７例中２００例（２．２７％）において認められたが、統計学的な有意差は認められなかった〔８．５参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人８例にモンテルカストフィルムコーティング錠１０ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したとき、モンテルカストの血漿中濃度は投与３．９時間後に最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）５２６ｎｇ／ｍＬに達し、消失半減期（ｔ１／２）４．６時間で消失した。また、血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）は３８４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
１６．１．２　反復投与
軽症から中等症の小児気管支喘息患者にモンテルカストチュアブル錠５ｍｇを１日１回７日間食後反復経口投与したとき、１日目は投与後３．１時間、７日目は投与後４．３時間にＣｍａｘ（６３０ｎｇ／ｍＬ及び６２８ｎｇ／ｍＬ）に達し、ｔ１／２はいずれもおよそ４時間であった（添付文書の図）。１日目及び７日目のＡＵＣ０－２４ｈｒはそれぞれ４１７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ及び４９１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。血漿中にモンテルカストはほとんど蓄積しないことが示唆された（表１）。
図　小児患者におけるモンテルカストチュアブル錠５ｍｇ反復経口投与時の血漿中濃度推移

表１　小児患者及び健康成人における薬物動態パラメータ
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１６．１．３　チュアブル錠とフィルムコーティング錠の薬物動態の比較
健康成人にモンテルカストチュアブル錠１０ｍｇ注）及びモンテルカストフィルムコーティング錠１０ｍｇ注）を投与した場合の薬物動態パラメータは次記のとおりである（表２）（外国人データ）。
表２　健康成人における薬物動態パラメータ
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１６．１．４　生物学的同等性試験
モンテルカストチュアブル錠５ｍｇ「ケミファ」とキプレスチュアブル錠５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（モンテルカストとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与［（１）口中で溶かして水で服用、（２）口中で溶かして唾液で服用（水なし）、（３）口中で噛み砕いて水で服用、（４）口中で噛み砕いて唾液で服用（水なし）］して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）口中で溶かして水で服用
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（２）口中で溶かして唾液で服用（水なし）
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（３）口中で噛み砕いて水で服用
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（４）口中で噛み砕いて唾液で服用（水なし）
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人にモンテルカストチュアブル錠５ｍｇを食後投与することにより空腹時に比べて最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は２．３±０．９時間から４．０±１．９時間に遅延した。また、Ｃｍａｘは４８８±６６ｎｇ／ｍＬから２５６±８２ｎｇ／ｍＬに４８％減少し、ＡＵＣは２７３０±７４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬから２３８６±４９８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬに１３％減少した（外国人データ）。
１６．２．２　生物学的利用率
健康成人注）にモンテルカストチュアブル錠５ｍｇ及びモンテルカストフィルムコーティング錠１０ｍｇを投与したときの生物学的利用率はそれぞれ約７３％及び約６４％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
モンテルカストのヒト血漿蛋白との結合率は９９．６％であった。モンテルカストは生理的な濃度のアルブミン及びα１‐酸性糖蛋白質の両方に９９％以上結合した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
ヒトにおけるモンテルカストの主要代謝物は側鎖メチル基の水酸化体及びベンジル位メチレン基の水酸化体であった。これら代謝物の生成にはそれぞれチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）の分子種であるＣＹＰ２Ｃ８／２Ｃ９及び３Ａ４が関与しており、ＣＹＰ２Ｃ８がモンテルカストの主要代謝酵素であった。［１０．参照］
更に側鎖メチル基の水酸化体はカルボン酸体まで酸化的代謝を受けることが確認されている。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験により治療時の血漿中濃度では、モンテルカストはＣＹＰ３Ａ４、２Ｃ９、１Ａ２、２Ａ６、２Ｃ１９又は２Ｄ６を阻害しないことが示された。
また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験によりモンテルカストはＣＹＰ２Ｃ８を阻害することが示されたが、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいてはモンテルカストは主にＣＹＰ２Ｃ８で代謝される代表的な薬剤であるロシグリタゾンとの臨床薬物相互作用試験で、ＣＹＰ２Ｃ８を阻害しないことが示された（外国人データ）。したがって、モンテルカストはＣＹＰ２Ｃ８で代謝される薬剤（パクリタキセル等）の代謝に影響を及ぼさないと考えられる。
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人にモンテルカストカプセル剤４００ｍｇ注）を単回経口投与したとき尿中に未変化体は検出されなかった。
１６．５．２　健康成人に１４Ｃ標識モンテルカストカプセル剤１０２ｍｇ注）を単回経口投与した後５日間の糞中及び尿中放射能排泄率はそれぞれ約８６％及び０．１％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
軽度から中等度の肝機能障害のある肝硬変患者にモンテルカストフィルムコーティング錠１０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、４．０時間後にＣｍａｘ３１３ｎｇ／ｍＬに達し、ｔ１／２　８．６時間で消失した。ｔ１／２は健康成人の４．７時間に比べて遅くなり、ＡＵＣ０－∞は２２４８．７±８１２．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬから３１６７．２±１３００．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬに４１％増加した（外国人データ）。
１６．６．２　高齢者
健康高齢者（６５歳～７３歳）にモンテルカストフィルムコーティング錠１０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、２．８時間後にＣｍａｘ４９５ｎｇ／ｍＬに達し、ｔ１／２　６．６時間で消失した。高齢者のＡＵＣ０－∞（３４２３．２±１３４４．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）は健康非高齢者（２０歳～４８歳）のＡＵＣ０－∞（３６２４．０±１２５７．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）と比較して有意差はなかった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　フェノバルビタール
健康成人にフェノバルビタール１００ｍｇ（１４日間反復）を経口投与したとき、モンテルカスト１０ｍｇ注）（単回）を経口投与により併用するとモンテルカストのＡＵＣ０－∞は約４０％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　テオフィリン
健康成人にモンテルカストカプセル剤を高用量（２００ｍｇ注）を１日１回６週間反復あるいは１日３回８日間反復）で経口投与し、テオフィリンの経口投与（２５０ｍｇ単回）あるいは静脈内投与（５ｍｇ／ｋｇ単回）を併用したとき、血漿中テオフィリン濃度の低下が認められたが、モンテルカストフィルムコーティング錠１０ｍｇ注）（１０日間反復）の経口投与とテオフィリン５ｍｇ／ｋｇ（単回）の静脈内投与の併用では血漿中テオフィリン濃度の変化は認められなかった（外国人データ）。
１６．７．３　プレドニゾン、プレドニゾロン
健康成人にモンテルカスト２００ｍｇ注）（６週間反復）とプレドニゾン２０ｍｇ（単回）を経口投与により併用したとき、プレドニゾンのＡＵＣ０－∞及び活性代謝物であるプレドニゾロンのｔ１／２がプラセボ群と比較して有意に低下したが、その他の薬物動態パラメータに変化はなかった。また、健康成人にモンテルカスト２００ｍｇ注）（６週間反復）とプレドニゾロン２０ｍｇ（単回）を静脈内投与により併用したとき、プレドニゾン及びプレドニゾロンの薬物動態はいずれも影響を受けなかった（外国人データ）。
１６．７．４　経口避妊薬（エチニルエストラジオール３５μｇ／ノルエチンドロン１ｍｇ）
健康成人にモンテルカスト１００ｍｇ注）（８日間反復）と経口避妊薬（エチニルエストラジオール３５μｇ／ノルエチンドロン１ｍｇ単回）を経口投与により併用したとき、エチニルエストラジオール及びノルエチンドロンの薬物動態はいずれも影響を受けなかった（外国人データ）。
１６．７．５　ジゴキシン
健康成人にモンテルカスト１０ｍｇ注）（７日間反復）とジゴキシン０．５ｍｇ（単回）を経口投与により併用したとき、免疫反応性ジゴキシンの薬物動態は影響を受けなかった（外国人データ）。
１６．７．６　ワルファリン
健康成人にモンテルカスト１０ｍｇ注）（７日間反復）とワルファリン３０ｍｇ（単回）を経口投与により併用したとき、ワルファリンの血漿中総薬物濃度は影響を受けなかった。また、プロトロンビン時間への影響もなかった（外国人データ）。
注）承認された用法及び用量は、６歳以上の小児に１回５ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験（小児）
二重盲検比較試験を含む６歳以上の小児気管支喘息患者を対象とした臨床試験におけるモンテルカストチュアブル錠５ｍｇ群の有効率（全般改善度中等度改善以上の割合）は６０．９％（１２３／２０２例）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（小児）
小児気管支喘息患者１９６例を対象とした第ＩＩＩ相プラセボ対照二重盲検比較試験において、モンテルカストチュアブル錠５ｍｇ投与により１秒量が８．７％増加した。
副作用発現率は６．５％（１３／２０１例）であり、主な副作用は頭痛７例（３．５％）、腹痛３例（１．５％）、不眠症２例（１．０％）であった。なお、臨床検査値異常の副作用はなかった。
１７．１．３　国内臨床試験（成人）
二重盲検比較試験を含む成人注）気管支喘息患者を対象とした臨床試験におけるモンテルカストフィルムコーティング錠１０ｍｇ注）群の最終全般改善度の有効率は５５．６％（１４５／２６１例）であった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（成人）
気管支喘息患者を対象とした第ＩＩＩ相二重盲検比較試験におけるモンテルカストフィルムコーティング錠１０ｍｇ注）群の最終全般改善度の有効率は５８．５％（８３／１４２例）であり、プランルカスト水和物４５０ｍｇ群［４６．０％（６３／１３７例）］に対する非劣性が検証された（非劣性マージンΔ＝１０％）。
副作用発現率は１１．０％（２０／１８２例）であり、主な副作用は胸やけ３例（１．６％）、眼瞼浮腫、胃痛、胃不快感、食欲不振、嘔気、下痢が各２例（１．１％）であった。また臨床検査値異常変動は８．８％（１６／１８２例）であり、主な臨床検査値異常変動はＡＬＴ上昇２．３％（４／１７８例）、尿潜血１．９％（３／１５６例）であった。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　国内二重盲検比較市販後臨床試験（小児）
６歳から１４歳の小児気管支喘息患者を対象とした二重盲検比較市販後臨床試験の結果、２週時ピークフロー改善値（起床時）はモンテルカストチュアブル錠（５ｍｇ／日）が１３．４±３．１Ｌ／ｍｉｎ、対照薬のケトチフェン（ドライシロップ剤：６歳；１．２ｍｇ／日、７歳以上；２ｍｇ／日）が３．６±３．１Ｌ／ｍｉｎ（最小二乗平均±標準誤差）であった。副作用発現率は７．６％（７／９２例）であり、主な副作用は尿蛋白増加２例（２．２％）であった。
注）承認された用法及び用量は、６歳以上の小児に１回５ｍｇである。

１８．１　作用機序
モンテルカストは、システイニルロイコトリエン　タイプ１受容体（ＣｙｓＬＴ１受容体）に選択的に結合し、炎症惹起メディエーターであるＬＴＤ４やＬＴＥ４による病態生理学的作用（気管支収縮、血管透過性の亢進、及び粘液分泌促進）を抑制する。この作用機序に基づき、モンテルカストは抗喘息作用として、喘息性炎症の種々の因子を改善する。
１８．２　ＬＴ受容体拮抗作用（受容体結合試験）
受容体結合試験（モルモット肺細胞膜、Ｕ９３７細胞膜及びＴＨＰ‐１細胞膜）で、ＬＴＤ４の受容体結合を強力に阻害し、その作用は血液成分による影響を受けなかった。ＬＴＣ４及びＬＴＢ４に対する受容体拮抗作用は弱かった。
１８．３　気管支収縮抑制作用（摘出臓器及び動物試験）
モルモット摘出気管におけるＬＴＤ４の収縮を競合的に阻害した。また、モルモット及びリスザルにおいてＬＴＤ４誘発気管支収縮反応に対して強力かつ持続的な阻害作用を示した。一方、モンテルカストは、ＬＴＣ４（ＬＴＣ４の代謝を阻害した条件下）による摘出組織の収縮を阻害しなかった。また、モルモットを用いたヒスタミン、アラキドン酸、セロトニン及びアセチルコリン誘発の気管支収縮をほとんど阻害しなかった。
１８．４　抗原誘発による気管支収縮抑制作用
感作した近交系喘息ラット、モルモット及びリスザルの抗原誘発による気管支収縮反応を静脈内投与及び経口投与で抑制した。海外の臨床試験において、抗原投与による即時型及び遅発型気管支収縮をそれぞれ７５％、５７％抑制した。
１８．５　即時型及び遅発型気管支収縮反応に対する抑制作用
感作リスザルの抗原誘発による即時型及び遅発型気管支収縮反応を経口投与で抑制した。
１８．６　アナフィラキシーショックに対する抑制作用
感作モルモットの卵アルブミンによるアナフィラキシーショックを部分的に抑制した。
１８．７　肺機能の改善作用
軽症から中等症の慢性気管支喘息患者において、１秒量及び最大呼気流量を改善した。
１８．８　好酸球に対する効果
軽症から中等症の慢性気管支喘息患者において、喀痰中の好酸球比率をプラセボに比べて有意に低下させた。同様に成人、小児患者における末梢血好酸球比率も有意に低下させた。

一包可：条件付可

無包装状態試験：湿度条件→溶出性規格外低下、成り行き温湿度→類縁物質規格外増加

分割：条件付可

粉砕：条件付可

【添】口中で溶かすか、かみくだいて服用する。＠【ＩＦ】粉砕後試験：成り行き温湿度→外観変化

製造販売会社

日本ケミファ

販売会社