オラデオカプセル１５０ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

遺伝性血管性浮腫の急性発作の発症抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
臨床試験において、侵襲を伴う処置による急性発作の発症抑制に対する有効性及び安全性は検討されていない。

用法・用量

通常、成人及び１２歳以上の小児には、ベロトラルスタットとして１５０ｍｇ（１カプセル）を１日１回経口投与する。

肝機能障害患者

８．１．　患者又はその家族に（１）急性発作の治療を目的に本剤を服用しないこと、（２）本剤にはＱＴ延長を含めた安全性の懸念があることを十分に説明し、理解を得た上で使用すること。
８．２．　ＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、本剤投与前及び投与中は、心電図検査を行うなど患者の状態を十分に確認すること。また、ＱＴ延長を起こしやすい患者や、本剤の血中濃度が上昇する可能性のある患者では、ＱＴ延長等の副作用があらわれやすくなるので特に注意すること〔９．１．１、９．３．１、１０．２、１６．６．３参照〕。
９．１．１．　ＱＴ延長又はその既往歴のある患者、ＱＴ延長を起こしやすい患者（不整脈、虚血性心疾患、低カリウム血症等の患者）：ＱＴ延長悪化する又はＱＴ延長があらわれるおそれがある〔８．２、１０．２参照〕。
９．３．１．　中等度及び重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ・Ｃ＞のある患者：本剤の血中濃度が上昇し、ＱＴ延長があらわれやすくなるおそれがある〔８．２、１０．２、１１．１．２、１６．６．２、１７．３．１参照〕。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４で代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）〔１６．４参照〕。
また、本剤はＰ－糖蛋白質及び乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の基質であり、Ｐ－糖蛋白質、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４の阻害作用を有する。
１０．２．　併用注意：１）．　シクロスポリン〔１６．７．１参照〕［シクロスポリンの併用により、本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある（シクロスポリンがＰ－糖蛋白質、ＢＣＲＰ、及びＣＹＰ３Ａ４を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇すると考えられる）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（ミダゾラム、アムロジピン等）〔１６．７．２、１６．７．３参照〕［本剤の併用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇したとの報告がある（本剤はＣＹＰ３Ａ４を中程度に阻害するため、これらの薬剤の代謝を抑制し、血中濃度を上昇させると考えられる）］。
３）．　ＣＹＰ２Ｄ６で代謝される薬剤（デキストロメトルファン等）〔１６．７．４参照〕［本剤の併用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇したとの報告がある（本剤はＣＹＰ２Ｄ６を阻害するため、これらの薬剤の代謝を抑制し、血中濃度が上昇すると考えられる）］。
４）．　ジゴキシン〔１６．７．５参照〕［本剤の併用により、ジゴキシンの血中濃度が上昇したとの報告がある（本剤はＰ－糖蛋白質を阻害するため、Ｐ－糖蛋白質を介したジゴキシンの輸送が阻害されることにより、ジゴキシンの血中濃度が上昇すると考えられる）］。
５）．　ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤（抗不整脈薬等）〔８．２、９．１．１、９．３．１参照〕［ＱＴ延長があらわれるおそれがある（併用によりＱＴ延長作用が増強するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害（３．８％）。
１１．１．２．　ＱＴ延長（頻度不明）〔９．３．１、１６．６．２、１７．３．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％以上１０％未満）腹痛、下痢、鼓腸、（１％以上５％未満）上腹部痛、胃食道逆流性疾患、嘔吐。
２）．　皮膚および皮下組織障害：（１％以上５％未満）発疹。
３）．　肝臓：（１％以上５％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ラット及びウサギで胎盤を通過することが確認されている。ラットの胚・胎仔発生に関する試験で妊娠６～１７日に本剤の臨床曝露量（１５０ｍｇを１日１回投与）の８．６倍の曝露がみられた用量を投与したとき、妊娠の維持や分娩、胚・胎仔発生、生存又は成長には影響を及ぼさなかった。
ウサギの胚・胎仔発生に関する試験で妊娠７～１９日に本剤の臨床曝露量（１５０ｍｇを１日１回投与）の１．５倍の曝露がみられた用量を投与したとき、胚・胎仔発生、生存、成長には影響を及ぼさなかった。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（授乳１４日目の仔ラットの血漿中にベロトラルスタットが母体血漿中の約５％の濃度で検出された）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は１２歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外臨床試験において、アンドロゲン製剤投与歴のある患者に基準範囲上限の３倍を超えるＡＬＴ上昇が認められている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　非臨床薬理試験において、Ｋチャネル遮断作用、Ｎａチャネル遮断作用
及びＣａチャネル遮断作用が認められた。
１５．２．２．　ラット及びカニクイザルの反復投与毒性試験において、本剤投与後に、複数の器官・組織にリン脂質症に関連する所見（マクロファージ空胞化／マクロファージ泡沫化及び組織球系細胞空胞化／組織球系細胞泡沫化）が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人６例に本剤８７ｍｇ注３）を単回投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
単回投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
外国人健康成人１４例に本剤１５０ｍｇを１４日間反復投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
反復投与時の薬物動態パラメータ（外国人データ）
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人２２例を対象に、高脂肪食摂取後に本剤３００ｍｇ注３）を投与したとき、空腹時と比較してＴｍａｘ（中央値）は空腹時が２時間であったのに対し、食後に５時間となり、３時間の遅延がみられたが、Ｃｍａｘ及びＡＵＣに変化はみられなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
健康成人に本剤１５０ｍｇを経口投与したときの本剤の血漿蛋白結合率は９９％であった（平衡透析法及びＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、外国人データ）。
１６．４　代謝
本剤は主にＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４で代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
本剤３００ｍｇ注３）を単回投与したとき、投与１，１７６時間までに尿中に８．１％、糞便中に７７．４％排泄された。投与１２０時間までの検体で代謝物の検討が行われ、主な成分は未変化体であった（尿中に４．１％排泄されたうち未変化体は２．７９％、糞便中に４５．５％排泄されたうち未変化体は１７．２％）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
重度の腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）を有する被験者を対象に、本剤２００ｍｇ注３）を単回投与したときの薬物動態を検討した。腎機能が正常（ｅＧＦＲ８０ｍＬ／ｍｉｎ超）の被験者と比較して、Ｃｍａｘが３９％増加したが、ＡＵＣ０－１２０ｈには差はみられなかった（外国人データ）。血液透析を必要とする末期腎不全患者での薬物動態は検討されていない。
１６．６．２　肝機能障害患者
軽度、中等度、重度の肝機能障害（それぞれＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ、Ｂ、Ｃ）を有する被験者に本剤１５０ｍｇを単回投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。また、投与６時間後の各群の血漿中本薬非結合分率は、正常な肝機能の患者で１．１０％、軽度、中等度及び重度の肝機能障害患者で１．２４、１．５７及び２．３８％であった（外国人データ）。［９．３．１、１１．１．２、１７．３．１参照］
本剤１５０ｍｇ単回経口投与時の薬物動態パラメータ
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１６．６．３　低体重の患者
ベロトラルスタットの母集団薬物動態解析において、体重が共変量として選択され、低体重の患者ではベロトラルスタットの血中濃度が上昇することが示唆された。［８．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　シクロスポリン
健康成人１７例にシクロスポリン６００ｍｇを投与し、１時間後に本剤３００ｍｇ注３）（臨床用量の約２倍）を投与したところ、非併用時と比較してベロトラルスタットのＣｍａｘが２５％、ＡＵＣ０－７２ｈが５５％上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　ミダゾラム
健康成人２１例に本剤１５０ｍｇを定常状態になるまで１日１回９日間反復経口投与し、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４基質）４ｍｇ（経口）を併用したところ、非併用時と比較してミダゾラムのＣｍａｘが４５％、ＡＵＣ０－４８ｈが１２４％上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　アムロジピン
健康成人１３例に本剤１５０ｍｇを定常状態になるまで１日１回１２日間反復経口投与し、アムロジピン（ＣＹＰ３Ａ基質）５ｍｇ（経口）を併用したところ、非併用時と比較してアムロジピンのＣｍａｘが４５％、ＡＵＣ０－１４４ｈが７７％上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　デキストロメトルファン
健康成人２１例に本剤１５０ｍｇを定常状態になるまで１日１回９日間反復経口投与し、デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６基質）３０ｍｇ（経口）を併用したところ、非併用時と比較してデキストロメトルファンのＣｍａｘが１９６％、ＡＵＣ０－４８ｈが１７８％上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　ジゴキシン
健康成人１７例に本剤３００ｍｇ注３）（臨床用量の約２倍）を定常状態になるまで１日１回８日間投与し、本剤３００ｍｇ注３）投与１時間後にジゴキシン０．２５ｍｇを投与したところ、ジゴキシンのＣｍａｘが５８％、ＡＵＣ０－７２ｈが４８％上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　トルブタミド
健康成人２１例に本剤１５０ｍｇを定常状態になるまで１日１回９日間反復経口投与し、トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９基質）５００ｍｇ（経口）を併用したところ、非併用時と比較してトルブタミドのＣｍａｘが１９％、ＡＵＣ０－４８ｈが７３％上昇した（外国人データ）。
注３）本剤の承認された用法用量は「ベロトラルスタットとして１５０ｍｇを１日１回経口投与する」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第３相試験（ＡＰｅＸ－Ｊ試験）
１２歳以上のＩ型又はＩＩ型遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）患者１９例を対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験（本剤１１０ｍｇ注）、１５０ｍｇ、又はプラセボを１日１回経口投与）において、主要評価項目である投与２４週時におけるＨＡＥ発作の頻度（２８日あたりの発作回数）は、本剤１５０ｍｇ投与群で１．１１回、プラセボ群で２．１８回であり、本剤１５０ｍｇ群でプラセボ群と比較して４９％減少した（ｐ＝０．００３）。
副作用は、本剤１５０ｍｇ投与群の３３．３％（３／９例）に認められ、発現した副作用は上腹部痛、胃炎、傾眠、発熱、肝酵素上昇が各１例であった。
１７．１．２　海外第３相試験（ＡＰｅＸ－２試験）
１２歳以上のＩ型又はＩＩ型遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）患者１２１例を対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験（本剤１１０ｍｇ注）、１５０ｍｇ、又はプラセボを１日１回経口投与）において、主要評価項目である投与２４週時におけるＨＡＥ発作の頻度（２８日あたりの発作回数）は、本剤１５０ｍｇ投与群で１．３１回、プラセボ群で２．３５回であり、本剤１５０ｍｇ投与群でプラセボ群と比較して４４％減少した（ｐ＜０．００１）。
副作用は、本剤１５０ｍｇ投与群の３７．５％（１５／４０例）に認められ、主な副作用は、下痢（４例、１０％）、消化不良（３例、７．５％）、鼓腸（３例、７．５％）、腹痛（２例、５．０％）、上腹部痛（２例、５．０％）であった（外国人データ）。
１７．３　その他
１７．３．１　Ｔｈｏｒｏｕｇｈ　ＱＴ試験
健康被験者４０例を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験において、本剤治療用量（１５０ｍｇ、ｎ＝１４）、高用量（４５０ｍｇ注）、ｎ＝１４）、又はプラセボ（ｎ＝１２）を１４日間投与した際の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及びプラセボ補正したＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法）は、本剤１５０ｍｇを投与したとき１５８ｎｇ／ｍＬ及び３．４ｍｓｅｃ（両側９０％信頼区間：０．０、６．８ｍｓｅｃ）であり、本剤４５０ｍｇ注）を投与したとき５７７ｎｇ／ｍＬ及び２１．９ｍｓｅｃ（両側９０％信頼区間：１４．４、２９．４ｍｓｅｃ）であった（外国人データ）。［９．３．１、１１．１．２、１６．６．２参照］
注）本剤の承認された用法用量は「ベロトラルスタットとして１５０ｍｇを１日１回経口投与する」である。

１８．１　作用機序
ベロトラルスタットは経口投与可能な血漿カリクレイン阻害剤である。血漿カリクレインは、高分子量キニノーゲンを切断するセリンプロテアーゼであり、血管透過性を亢進させる強力な血管拡張物質であるブラジキニンを放出する。ベロトラルスタットは血漿カリクレイン活性を低下させ、遺伝性血管性浮腫患者における過剰なブラジキニン生成を制御する。
１８．２　血漿カリクレイン選択的阻害作用
ベロトラルスタットの血漿カリクレインに対するＩＣ５０は０．８８ｎｍｏｌ／Ｌであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　カリクレイン依存性ブラジキニン産生阻害作用
ベロトラルスタットはヒト臍帯静脈内皮細胞におけるカリクレイン依存性ブラジキニンの産生を阻害した［ＥＣ５０：５．５６ｎｍｏｌ／Ｌ（平均）］（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　ヒト血漿中のカリクレイン活性阻害作用
正常ヒト血漿中の血漿カリクレイン活性に対するベロトラルスタットの平均ＥＣ５０は５．４ｎｍｏｌ／Ｌであり、遺伝性血管性浮腫患者から採取した血漿では１５．９ｎｍｏｌ／Ｌ（平均）であった（ｅｘ　ｖｉｖｏ）。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

オーファンパシフィック

販売会社