ブレヤンジ静注

警告

１．１．　本品は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍及び造血幹細胞移植の治療に対して十分な知識・経験を持ち、かつ製造販売業者による本品に関する必要な説明を受けた医師のもとで、本品の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
１．２．　重度サイトカイン放出症候群があらわれることがあり、死亡に至る又は生命を脅かす可能性があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行うこと〔７．３．２、８．４、１１．１．１参照〕。
１．３．　重度神経系事象又は生命を脅かす神経系事象があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する神経系事象管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行うこと〔８．５、８．１０、１１．１．２参照〕。

禁忌・禁止

２．１．　再使用禁止。
２．２．　本品の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　原材料として用いる非動員末梢血単核球を採取した患者本人以外に投与しないこと。

効能・効果

１）．　次の再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫：再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、再発又は難治性の形質転換低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、再発又は難治性の高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ただし、ＣＤ１９抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現Ｔ細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る）。
２）．　再発又は難治性の濾胞性リンパ腫（ただし、ＣＤ１９抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現Ｔ細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る）。
（効能、効果又は性能に関連する注意）
臨床試験に組み入れられた患者の組織型、前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本品の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。

用法・用量

６．１．　医療機関での白血球アフェレーシス～製造施設への輸送
６．１．１．　白血球アフェレーシス：白血球アフェレーシスにより、非動員末梢血単核球を採取する。
６．１．２．　白血球アフェレーシス産物の輸送：採取した白血球アフェレーシス産物を、１～１０℃に設定された保冷輸送箱に梱包して本品製造施設へ輸送する。
６．２．　医療機関での受入れ～投与
６．２．１．　本品の受領及び保存：凍結した状態で本品を受領し、使用直前まで液体窒素気相下（－１３０℃以下）で凍結保存する。
６．２．２．　投与前の前処置：血液検査等により患者の状態を確認し、本品投与の２日前から７日前までに次のリンパ球除去化学療法を行う。フルダラビンリン酸エステルとして３０ｍｇ／㎡を１日１回３日間点滴静注及びシクロホスファミド（無水物換算）として３００ｍｇ／㎡を１日１回３日間点滴静注する。なお、患者の状態（腎機能障害等）により適宜減量する。
６．２．３．　本品の投与：投与直前に本品を解凍する。通常、成人には、ＣＡＲ発現生Ｔ細胞としてＣＤ８陽性細胞（２０×１０の６乗～５０×１０の６乗個）及びＣＤ４陽性細胞（２０×１０の６乗～５０×１０の６乗個）を、合計細胞数が体重を問わず１００×１０の６乗個を目標（範囲：４４×１０の６乗～１００×１０の６乗個）に、ＣＤ８陽性細胞及びＣＤ４陽性細胞の細胞数の比が１（範囲：０．８～１．２）となるよう、ＣＤ８陽性細胞を静脈内投与した後にＣＤ４陽性細胞を静脈内投与する。なお、本品の再投与はしないこと。
（用法及び用量又は使用方法に関連する注意）
７．１．　次のいずれかの状態が患者に認められた場合には、回復するまでリンパ球除去化学療法又は本品の投与を延期すること。
・　先行する化学療法に起因する事象を含む重篤な有害事象の持続（先行する化学療法に起因する事象を含む重篤な肺障害の持続、先行する化学療法に起因する事象を含む重篤な心障害の持続、先行する化学療法に起因する事象を含む重篤な低血圧の持続等）が患者に認められた場合には、回復するまでリンパ球除去化学療法又は本品の投与を延期すること。
・　コントロール不良な活動性感染症、コントロール不良な活動性炎症性疾患が患者に認められた場合には、回復するまでリンパ球除去化学療法又は本品の投与を延期すること。
・　活動性移植片対宿主病（活動性ＧＶＨＤ）が患者に認められた場合には、回復するまでリンパ球除去化学療法又は本品の投与を延期すること。
７．２．　前処置
移植細胞の生着促進等の目的で、ＤＮＡ合成阻害作用等の殺細胞作用、あるいはリンパ球減少に伴う免疫抑制作用を有する化学療法剤を投与した後、本品の投与を行う。臨床試験における前処置の実施については、「１７．臨床成績」の項を参照すること〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。
７．３．　本品の投与
７．３．１．　本品の投与約３０～６０分前に、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎのリスクを抑えるため、アセトアミノフェン及びジフェンヒドラミン又はその他のヒスタミンＨ１受容体拮抗薬を投与すること（生命を脅かす緊急時を除き、副腎皮質ステロイド剤は使用しないこと）。また、アナフィラキシー等の投与に伴う重度の事象が発現した場合に備え、救急措置の準備をしておくこと〔１１．１．６参照〕。
７．３．２．　サイトカイン放出症候群の緊急時に備えて、トシリズマブ（遺伝子組換え）を速やかに使用できるように準備しておくこと〔１．２、８．４、１１．１．１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　本品の使用にあたっては、疾病の治療における本品の必要性とともに、有効性及び安全性その他本品の適正な使用のために必要な事項について、患者又はその家族に文書をもって説明し、同意を得てから本品を使用すること。
８．２．　本品はヒト・動物由来の原材料を使用して製造されている。ヒト・動物由来の原材料については安全性確保のためウイルス試験等を実施しているが、ヒト・動物由来の原材料に起因する感染症伝播のリスクを完全には排除することはできないため、本品の使用に際しては臨床上の必要性を十分に検討すること。
８．３．　白血球アフェレーシスを実施する際には、当該白血球の使途等について患者又はその家族に文書をもって説明し、同意を得ること。
８．４．　サイトカイン放出症候群があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、血液検査を行う等、発熱、低血圧、頻脈、悪寒、低酸素症、血球貪食性リンパ組織球症等の臨床症状について、観察を十分に行うこと〔１．２、７．３．２、１１．１．１参照〕。
８．５．　神経系事象があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、脳症、失語症、振戦、譫妄、浮動性めまい、頭痛等の臨床症状について、観察を十分に行うこと〔１．３、８．１０、１１．１．２参照〕。
８．６．　感染症があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、臨床症状等を確認し、観察を十分に行うこと〔９．１．１、１１．１．３参照〕。
８．７．　白血球アフェレーシスを実施する前に、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス及びＨＩＶ感染の有無を確認すること〔９．１．２、９．１．３、１１．１．３参照〕。
８．８．　本品投与後数週間以上にわたり、血小板減少、好中球減少、貧血等の骨髄抑制があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
８．９．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、血清中電解質濃度の測定及び腎機能検査を行う等、観察を十分に行うこと〔１１．１．７参照〕。
８．１０．　精神状態変化や痙攣発作等の神経系事象があらわれることがあるので、本品投与後の患者には、自動車運転や危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること〔１．３、８．５、１１．１．２参照〕。
８．１１．　ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する再生医療等製品において、製品投与後にＣＡＲ陽性Ｔ細胞を起源とするリンパ系腫瘍の発現が報告されている。製品との因果関係は明確ではないが、Ｔ細胞を起源とするリンパ系腫瘍の発現には注意すること。
８．１２．　製品が規格を満たさない等の理由により、本品が提供されない可能性があることについて、事前に患者に対して説明すること〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。
８．１３．　患者の細胞採取から本品の投与に至るまでの一連の手順の詳細は、製造販売業者が提供するマニュアル等を参照すること。
９．１．１．　感染症を合併している患者：骨髄抑制等により感染症が増悪するおそれがある〔８．６、１１．１．３参照〕。
９．１．２．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリア又はＣ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎又はＣ型肝炎既往感染者：本品を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行う等、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること（肝炎ウイルス再活性化される可能性があり、ウイルスの再活性化による肝炎悪化があらわれる可能性がある）〔８．７、１１．１．３参照〕。
９．１．３．　ＨＩＶ感染者：ウイルス増加する可能性があり、ウイルスの増加による悪化があらわれる可能性がある〔８．７、１１．１．３参照〕。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本品投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、乾燥ＢＣＧ等）［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行うこと（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると病原性をあらわす可能性がある）］。
２）．　抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（セツキシマブ＜遺伝子組換え＞、パニツムマブ＜遺伝子組換え＞、ネシツムマブ＜遺伝子組換え＞等）［本品投与後に抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体を投与すると、本品が除去され本品の抗腫瘍効果が減弱するおそれがある（本品は、生物活性を惹起しない部分型ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲｔ）を細胞表面上でＣＤ１９特異的ＣＡＲと共発現しているため、本品投与後に抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体を投与することにより、本品が除去されるおそれがある）］。

副作用

次の副作用・不具合があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　サイトカイン放出症候群（４６．１％）：発熱、低血圧、頻脈、悪寒、低酸素症等の異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行うこと。また、血球貪食性リンパ組織球症（０．８％）が報告されている〔１．２、７．３．２、８．４参照〕。
１１．１．２．　神経系事象（３２．６％）：錯乱状態（８．２％）、脳症（３．７％）、失語症（６．８％）、振戦（１０．０％）、譫妄（１．３％）、浮動性めまい（５．８％）、頭痛（１０．３％）、痙攣発作（０．５％）等の神経系事象（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）を含む）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する神経系事象管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行うこと〔１．３、８．５、８．１０参照〕。
１１．１．３．　感染症（５．８％）：細菌、真菌及びウイルス等による日和見感染を含む重度感染症（敗血症、肺炎等）があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されており、また、発熱性好中球減少症（５．０％）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、抗生物質の投与等の適切な処置を行うこと。また、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）が報告されていることから、神経症状があらわれた場合は鑑別のための適切な検査（脳脊髄液検査やＭＲＩによる画像診断等）を行うこと〔８．６、８．７、９．１．１－９．１．３参照〕。
１１．１．４．　血球減少（３４．１％）：本品投与後２８日目までに回復しない重度血小板減少（２６．５％）、投与後２８日目までに回復しない重度好中球減少（２１．１％）、投与後２８日目までに回復しない重度貧血（６．８％）等があらわれることがある〔８．８参照〕。
１１．１．５．　低γグロブリン血症（６．１％）：異常が認められた場合には適切な処置（免疫グロブリン補充療法を定期的に行う等）を行うとともに、感染症の徴候等に対する観察を十分に行うこと。
１１．１．６．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（０．６％）：ショック、アナフィラキシーを含むｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがある〔７．３．１参照〕。
１１．１．７．　腫瘍崩壊症候群（０．２％）：異常が認められた場合には適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うこと〔８．９参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（１～１０％）白血球減少、リンパ球減少、低フィブリノゲン血症、（１％未満）凝血異常。
２）．　代謝及び栄養障害：（１～１０％）食欲減退、低カリウム血症、脱水、（１％未満）低リン血症、低ナトリウム血症。
３）．　精神障害：（１～１０％）激越、精神状態変化、失見当識、（１％未満）不眠症、不安。
４）．　神経系障害：（１～１０％）傾眠、嗜眠、運動失調、構語障害、記憶障害、認知障害、意識レベル低下、注意力障害、（１％未満）健忘、味覚異常、顔面麻痺、脳浮腫、小脳症候群、末梢性ニューロパチー、脳血管発作。
５）．　心臓障害：（１～１０％）洞性頻脈、頻脈、（１％未満）動悸、心筋症、不整脈。
６）．　血管障害：（１～１０％）低血圧、（１％未満）起立性低血圧、高血圧、血栓症。
７）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１～１０％）呼吸困難、咳嗽、（１％未満）低酸素症。
８）．　胃腸障害：（１～１０％）悪心、下痢、嘔吐、腹痛、便秘、（１％未満）胃腸出血。
９）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１～１０％）筋肉痛、筋力低下、関節痛、（１％未満）背部痛、運動機能障害。
１０）．　腎及び尿路障害：（１％未満）腎機能障害、尿失禁。
１１）．　その他：（１０％以上）疲労、発熱、（１～１０％）無力症、悪寒、発疹、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、疼痛、（１％未満）体重減少、歩行障害、浮腫、視覚障害。

高齢者

一般に生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

授乳婦

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　調製時の注意１４．１．１．　本品の輸送容器と出荷証明書の患者識別情報が患者と一致しているかを確認すること。
１４．１．２．　予め投与する時間を確認し、患者の準備ができた時点で本品を投与できるように、本品の解凍開始時間を調整すること。
１４．１．３．　本品の解凍時に、外箱及び全てのバイアルの患者識別情報が患者と一致しているかを確認すること。また、ＣＤ８陽性細胞及びＣＤ４陽性細胞の２種のバイアル（最大各４本）を同時に解凍すること。
１４．１．４．　室温で完全に融解してから本品を投与すること（また、凍結保存条件下からバイアルを取り出してから２時間以内に本品の投与を完了させること）。融解後の再凍結は行わないこと。
１４．１．５．　ＣＤ８陽性細胞及びＣＤ４陽性細胞の２種のバイアルは、別々に扱うこと。
１４．１．６．　ＣＤ８陽性細胞のシリンジから調製すること。各バイアルの出荷証明書に記載されている量を確認し、各バイアル用の適切なサイズのシリンジを準備し、シリンジラベルとバイアルラベルの患者識別情報が一致しているかを確認し、それぞれのシリンジにシリンジラベルを貼付する。各バイアルの内容物を各シリンジで採取し、採取した量が出荷証明書に記載されている量と一致していることを確認すること。
１４．１．７．　本品への放射線照射は行わないこと。
１４．２．　投与時の注意１４．２．１．　本品に損傷や漏れ等が認められた場合、本品を投与しないこと。
１４．２．２．　本品の投与では、白血球除去フィルターを使用しないこと。
１４．２．３．　本品の投与時には、シリンジの患者識別情報が患者と一致しているかを確認すること。
１４．２．４．　本品は、ＣＤ８陽性細胞から投与すること。
１４．２．５．　本品は、約０．５ｍＬ／分の速度で静脈内投与すること。
１４．２．６．　本品には、複製能のない自己不活性化レンチウイルスベクターを用いて遺伝子操作したヒト血液細胞が含まれるので、本品の残液は各医療機関の手順に従って感染性物質として廃棄すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本品による治療を受けた患者は、移植のために血液、臓器、組織及び細胞を提供しないよう指導すること。
１５．１．２．　臨床試験において、本品投与後に悪性腫瘍の発現が報告されている（本品の投与後は長期間経過を観察すること）。

１６．１　海外第Ｉ相試験（０１７００１試験）
再発又は難治性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者に本品を投与した。本品は、投与後に増殖した後、二相性に消失した。末梢血中の最大増加までの時間の中央値は投与１２日後であった。本品は末梢血中に投与２年後まで検出された。
奏効が得られた患者（１７５名）のＣｍａｘの中央値は３３，１２１．６ｃｏｐｉｅｓ／μｇ、ＡＵＣ０－２８の中央値は２５８，５８４．８ｄａｙ・ｃｏｐｉｅｓ／μｇであり、奏効が得られなかった患者（５０名）のＣｍａｘの中央値は８，１６０．０ｃｏｐｉｅｓ／μｇ、ＡＵＣ０－２８の中央値は９９，９６６．３ｄａｙ・ｃｏｐｉｅｓ／μｇであった（外国人の成績）。
１６．２　国際共同第ＩＩ相試験（ＪＣＡＲ０１７－ＢＣＭ－００１試験）
再発又は難治性のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者にＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個を投与（ＣＤ８陽性細胞（５０×１０の６乗個）を静脈内投与した後にＣＤ４陽性細胞（５０×１０の６乗個）を静脈内投与）した時の末梢血中の本品由来の遺伝子レベルは本品投与後に上昇し投与１０日後付近でＣｍａｘを示した後、緩やかに消失した。
国際共同第ＩＩ相試験（ＪＣＡＲ０１７－ＢＣＭ－００１試験）におけるコホート１及び３の本品由来の遺伝子レベルの推移［中央値（第１四分位、第３四分位）］

国際共同第ＩＩ相試験（ＪＣＡＲ０１７－ＢＣＭ－００１試験）におけるコホート別の細胞動態パラメータ（中央値）
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１６．３　海外第ＩＩ相試験（０１７００６試験）
再発又は難治性の自家造血幹細胞移植非適応のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者にＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個を投与した時の末梢血中の本品由来の遺伝子レベルは本品投与後に上昇し投与１０日後付近でＣｍａｘを示した後、緩やかに消失した。Ｃｍａｘの中央値は２３，０００．０ｃｏｐｉｅｓ／μｇ、ＡＵＣ０－２８の中央値は２１８，１９４．１ｄａｙ・ｃｏｐｉｅｓ／μｇであった（外国人の成績）。
１６．４　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＪＣＡＲ０１７－ＢＣＭ－００３試験）
再発又は難治性の自家造血幹細胞移植適応のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者（日本人患者５名を含む８３名）にＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個を投与した時の末梢血中の本品由来の遺伝子レベルは本品投与後に上昇し投与１０日後付近でＣｍａｘを示した後、緩やかに消失した。Ｃｍａｘの中央値は３３，３４９．２ｃｏｐｉｅｓ／μｇ、ＡＵＣ０－２８の中央値は２７０，３４５．１ｄａｙ・ｃｏｐｉｅｓ／μｇであった。
１６．５　国際共同第ＩＩ相試験（ＪＣＡＲ０１７－ＦＯＬ－００１試験）
再発又は難治性のインドレントＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者（日本人患者１０名を含む１２８名）にＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個を投与した時の末梢血中の本品由来の遺伝子レベルは本品投与後に上昇し投与１０日後付近でＣｍａｘを示した後、緩やかに消失した。Ｃｍａｘの中央値は４２，０２６ｃｏｐｉｅｓ／μｇ、ＡＵＣ０－２８の中央値は２６０，２７４ｄａｙ・ｃｏｐｉｅｓ／μｇであった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＪＣＡＲ０１７－ＢＣＭ－００３試験）
一次治療後に再発又は難治性の自家造血幹細胞移植適応のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とし、本品と標準治療（救援化学免疫療法及び自家造血幹細胞移植併用大量化学療法）の有効性及び安全性を比較することを目的としたランダム化非盲検並行群間比較試験を実施した。対象患者は、ＷＨＯ分類（２０１６年）に基づき、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特定型（ｄｅ　ｎｏｖｏ又は形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫）、ＤＬＢＣＬの形態を示すＭＹＣ及びＢＣＬ２とＢＣＬ６の両方か一方の再構成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｇｒａｄｅ　３Ｂの濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のいずれかと診断された患者のうち、アントラサイクリン系薬剤及びＣＤ２０標的薬を含む一次治療の化学療法に難治性又は１２ヵ月以内に再発した自家造血幹細胞移植適応患者とした（続発性中枢神経系リンパ腫を有する患者は組入れ可能とした）。
前処置としてリンパ球除去化学療法を実施し、本品を投与した注）。本品の目標投与量はＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個（１回投与）であった。
１８４例（日本人９例を含む）がランダム化された。主要評価項目である無イベント生存期間は、ランダム化から死因を問わない死亡、病勢進行、ランダム化９週間後まで完全奏効／部分奏効を未達成又は有効性の懸念による新たな抗がん療法の開始のいずれかが最初に確認された日までの期間と定義された。標準治療群に対する本品群のハザード比［９５％信頼区間（ＣＩ）］は０．３４９［０．２２９～０．５３０］、中央値［９５％ＣＩ］は本品群で１０．１［６．１～推定不能］ヵ月、標準治療群で２．３［２．２～４．３］ヵ月であり、標準治療群に対する本品群の優越性が検証された（片側ｐ値＜０．０００１、層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル）（２０２１年３月８日データカットオフ）。
本品群で、白血球アフェレーシスが実施された患者９２例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者は２例であった。［８．１２参照］
無イベント生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＪＣＡＲ０１７－ＢＣＭ－００３試験）

本品が投与された８９例（日本人患者５例を含む）中７７例（８６．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症（５２．８％）、サイトカイン放出症候群（４９．４％）、血小板減少症（４０．４％）、貧血（３６．０％）、発熱（１８．０％）、頭痛（１２．４％）、疲労（１１．２％）、リンパ球減少症（１０．１％）等であった。［５．、７．２参照］
１７．１．２　海外第ＩＩ相試験（０１７００６試験）
一次治療後に再発又は難治性の自家造血幹細胞移植非適応のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象に、本品の有効性及び安全性を検討するために非盲検非対照試験を実施した。対象患者は、ＷＨＯ分類（２０１６年）に基づき、ＤＬＢＣＬ非特定型（ｄｅ　ｎｏｖｏ又は形質転換ＦＬ）、ＤＬＢＣＬの形態を示すＭＹＣ及びＢＣＬ２とＢＣＬ６の両方か一方の再構成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、Ｇｒａｄｅ　３ＢのＦＬのいずれかと診断された患者のうち、アントラサイクリン系薬剤及びＣＤ２０標的薬を含む一次治療の化学療法に難治性又は再発した自家造血幹細胞移植非適応患者とした（続発性中枢神経系リンパ腫を有する患者は組入れ可能とした）。
前処置としてリンパ球除去化学療法を実施し、本品を投与した注）。本品の目標投与量はＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個であった。
本品が投与された６１例について、主要評価項目とされた全奏効割合［９５％ＣＩ］は８０．３％［６８．２、８９．４］であった（２０２１年９月２４日データカットオフ）。
試験全体で、白血球アフェレーシスが実施された患者７４例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者は１例であった。［８．１２参照］
本品が投与された６１例中４８例（７８．７％）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（３７．７％）、好中球減少症（３１．１％）、疲労（２７．９％）、貧血（１６．４％）、振戦（１６．４％）、白血球減少症（１３．１％）、錯乱状態（１３．１％）、血小板減少症（１１．５％）、リンパ球減少症（１１．５％）等であった。［５．、７．２参照］
１７．１．３　海外第Ｉ相試験（０１７００１試験）
再発又は難治性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象に、本品の有効性及び安全性の検討を目的とした非盲検非対照試験が実施された。
再発又は難治性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者は、ＤＬＢＣＬ非特定型（ｄｅ　ｎｏｖｏ又は形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫）、ＤＬＢＣＬの形態を示すＭＹＣ及びＢＣＬ２とＢＣＬ６の両方か一方の再構成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、ＰＭＢＣＬ、Ｇｒａｄｅ　３ＢのＦＬのいずれかと診断され、アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他のＣＤ２０標的薬）による治療を受けており、かつ２つ以上の化学療法歴又は自家造血幹細胞移植歴があり、治療により完全奏効が得られなかった又は治療後に再発した患者とした。また、ＦＬが形質転換した場合には、形質転換後の１つ以上を含む、通算２つ以上の化学療法歴があり、形質転換後の化学療法により完全奏効が得られなかった又は化学療法後に再発した患者も含まれた。なお、悪性腫瘍による病変が中枢神経系のみの患者は組入れ対象外とした（続発性中枢神経系リンパ腫を有する患者は組入れ可能とした）。
前処置としてリンパ球除去化学療法を実施し、本品を投与した注）。本品の目標投与量は抗ＣＤ１９　ＣＡＲ　Ｔ細胞としてＣＤ８陽性細胞及びＣＤ４陽性細胞の投与細胞数の合計が５０、１００又は１５０×１０の６乗個となるよう、ＣＤ８陽性細胞、ＣＤ４陽性細胞の順に、別々に静脈内投与することとされた。
抗ＣＤ１９　ＣＡＲ　Ｔ細胞として１００×１０の６乗個を投与（ＣＤ８陽性細胞（５０×１０の６乗個）を静脈内投与した後にＣＤ４陽性細胞（５０×１０の６乗個）を静脈内投与）された主たる有効性評価集団１３３例について、主要評価項目とされた全奏効割合［９５％ＣＩ］は７４．４％［６６．２、８１．６］であり（２０１９年４月１２日データカットオフ）、９５％ＣＩの下限が事前に規定された閾値全奏効割合４０％を上回った。また、抗ＣＤ１９　ＣＡＲ　Ｔ細胞を投与した有効性解析対象集団２５６例における全奏効割合［９５％ＣＩ］は７２．７％［６６．８、７８．０］であった（２０１９年８月１２日データカットオフ）。
白血球アフェレーシスが実施された患者３４４例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者は２７例であった。［８．１２参照］
本品が投与された２６９例中２０１例（７４．７％）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（４２．０％）、疲労（１７．８％）、好中球減少症（１６．４％）、貧血（１３．８％）、頭痛（１３．４％）、血小板減少症（１１．５％）、錯乱状態（１１．５％）、振戦（１１．２％）、低血圧（１０．４％）等であった。［５．、７．２参照］
１７．１．４　国際共同第ＩＩ相試験（ＪＣＡＲ０１７－ＢＣＭ－００１試験）
再発又は難治性のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者に対する本品の有効性及び安全性を評価した。
再発又は難治性のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者は、ＷＨＯ分類（２０１６年）に基づき、ＤＬＢＣＬ非特定型（ｄｅ　ｎｏｖｏ又は形質転換ＦＬ）、ＤＬＢＣＬの形態を示すＭＹＣ及びＢＣＬ２とＢＣＬ６の両方か一方の再構成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、Ｇｒａｄｅ　３ＢのＦＬのいずれかと診断され、次のコホート１～コホート３のいずれかに該当する患者とした。
・コホート１（欧州を対象）：アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他のＣＤ２０標的薬）を含む２つ以上の化学療法歴があり、化学療法により完全奏効が得られなかった又は化学療法後に再発した患者。
・コホート２（欧州及び日本を対象）：アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他のＣＤ２０標的薬）を含む１つの化学療法歴があり、化学療法により完全奏効が得られなかった又は化学療法後に再発した自家造血幹細胞移植非適応患者。
・コホート３（日本を対象）：コホート１又はコホート２の組入れ条件に該当する日本人患者。
また、ＦＬが形質転換したＤＬＢＣＬでは、形質転換前の化学療法歴にアントラサイクリン系薬剤を含む場合、形質転換後にアントラサイクリン系薬剤の治療歴がない患者も試験に登録可能とした。なお、悪性腫瘍による病変が中枢神経系のみの患者は組入れ対象外とした（続発性中枢神経系リンパ腫を有する患者は組入れ可能とした）。
前処置としてリンパ球除去化学療法を実施し、本品を投与した注）。本品の目標投与量はＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個（１回投与）であった。
・コホート１及びコホート３
本品が投与されたコホート１及びコホート３の計３４例について、主要評価項目とされた全奏効割合［９５％ＣＩ］は５８．８％［４０．７、７５．４］であり（２０１９年９月１３日データカットオフ）、閾値４０％に対して統計的に有意であった。また、コホート３の日本人集団１０例の全奏効割合［９５％ＣＩ］は７０．０％［３４．８、９３．３］であった。なお、２０２０年６月１９日データカットオフ時点における全体集団４６例及び日本人集団１０例の全奏効割合［９５％ＣＩ］はそれぞれ６３．０％［４７．５、７６．８］及び７０．０％［３４．８、９３．３］であった。なお、コホート３は、１名（※）を除いた全ての患者がコホート１の組入れ条件に該当する患者であった。
コホート１及びコホート３では、白血球アフェレーシスが実施された患者５９例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者は７例であった。［８．１２参照］
本品が投与された４６例（日本人患者１０例を含む）中４２例（９１．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症（５２．２％）、サイトカイン放出症候群（４１．３％）、貧血（３９．１％）、血小板減少症（３９．１％）、発熱（３９．１％）、白血球減少症（２３．９％）、錯乱状態（１５．２％）、疲労（１３．０％）、発熱性好中球減少症（１３．０％）等であった。
（※）試験登録後のブリッジング療法を含めるとリンパ球除去化学療法前までに２つの化学療法を受けていた。
・コホート２
本品が投与された２７例（日本人２例を含む）について、主要評価項目とされた全奏効割合［９５％ＣＩ］は６３．０％［４２．４、８０．６］であった（２０２２年３月２日データカットオフ）。
コホート２では、白血球アフェレーシスが実施された患者３２例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者はいなかった。［８．１２参照］
本品が投与された２７例（日本人２例を含む）中２４例（８８．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症（５５．６％）、サイトカイン放出症候群（４８．１％）、発熱（２９．６％）、血小板減少症（２５．９％）、貧血（１８．５％）、白血球減少症（１４．８％）等であった。［５．、７．２参照］
１７．１．５　国際共同第ＩＩ相試験（ＪＣＡＲ０１７－ＦＯＬ－００１試験）
再発又は難治性のインドレントＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者に対する本品の有効性及び安全性を評価した。
再発又は難治性のインドレントＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者は、ＦＬ（Ｇｒａｄｅ　１、２、３Ａ）と診断され、次のコホート１～コホート３のいずれかに該当する患者とした。
・コホート１：３つ以上の全身療法歴がある患者。うち１つ以上は抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、オビヌツズマブ等）とアルキル化剤による併用療法を含む。造血幹細胞移植は前治療レジメンとして許容された。
・コホート２：２つの全身療法歴がある患者。うち１つ以上は抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、オビヌツズマブ等）とアルキル化剤による併用療法を含む。造血幹細胞移植は前治療レジメンとして許容された。
・コホート３：抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、オビヌツズマブ等）とアルキル化剤を含む１つの全身療法歴があり、ＰＯＤ２４（診断後２４ヵ月以内に病勢進行が認められ、最初にＦＬと診断されてから６ヵ月以内に治療を受けた患者と定義）に該当する又は改変ＧＥＬＦ基準（以下①～④）のうち１つ以上を満たす患者。
①ＦＬに起因する症状（Ｂ症状に限定されない）
②切迫した臓器機能障害、リンパ腫に起因する血球減少又はｂｕｌｋｙ病変（７ｃｍを超える腫瘤が１つ又は３ｃｍを超える腫瘤が３つ以上）
③脾腫
④６ヵ月以上にわたる持続的な増悪
なお、悪性腫瘍による病変が中枢神経系のみの患者は組入れ対象外とした（続発性中枢神経系リンパ腫を有する患者は組入れ可能とした）。
前処置としてリンパ球除去化学療法を実施し、本品を投与した注）。本品の目標投与量はＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個（１回投与）であった。
・コホート１及びコホート２
本品が投与されたコホート１及びコホート２の有効性解析対象集団計１０１例（日本人８例を含む）について、主要評価項目とされた全奏効割合［９５％ＣＩ］は９７．０％［９１．６、９９．４］であり（２０２３年１月２７日データカットオフ）、閾値６０％に対して統計的に有意であった。また、コホート１及びコホート２の日本人集団８例の全奏効割合［９５％ＣＩ］は１００％［６３．１、１００］であった。
・コホート３
本品が投与された有効性解析対象集団２３例（日本人１例を含む）について、主要評価項目とされた全奏効割合［９５％ＣＩ］は９５．７％［７８．１、９９．９］であり（２０２３年１月２７日データカットオフ）、閾値５０％に対して統計的に有意であった。なお、日本人１例でも奏効が認められた。
コホート１及び２における主要評価項目の解析とコホート３における主要評価項目の解析の間で仮説検定の多重性の調整はなされていない。
白血球アフェレーシスが実施された患者１３９例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者は５例であった。［８．１２参照］
本品が投与された１３０例（日本人患者１０例を含む）中１１４例（８７．７％）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（５７．７％）、好中球減少症（５１．５％）、貧血（２７．７％）、血小板減少症（１７．７％）、発熱（１４．６％）、リンパ球減少症（１３．８％）、疲労（１２．３％）、頭痛（１０．０％）等であった。［５．、７．２参照］
注）生体内での本品の生着と増殖を促進することを目的として、前処置として次のリンパ球除去化学療法を行い、リンパ球除去化学療法の終了から２～７日後に本品を投与することとされた。
・シクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ２及びフルダラビンリン酸エステル３０ｍｇ／ｍ２をいずれも１日１回、３日間点滴静脈内投与。また、患者の状態（腎機能障害等）に応じてフルダラビンリン酸エステル及び／又はシクロホスファミドの投与量の減量が行われた。なお、３日間のリンパ球除去化学療法実施中に継続を妨げる有害事象が発現した場合はフルダラビンリン酸エステル及び／又はシクロホスファミドの投与量を減量又は投与が中止された。

本品は、投与されるＣＤ８陽性細胞及びＣＤ４陽性細胞の細胞数の不均一性を低減させる目的で、予め規定された細胞成分比で構成される、ヒトＣＤ１９を標的とするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を遺伝子導入した遺伝子改変自家Ｔ細胞製剤である。なお、本品は投与を受ける患者のＴ細胞を用いて製造される。このＣＡＲは抗ＣＤ１９モノクローナル抗体由来の一本鎖可変フラグメント、ＩｇＧ４ヒンジドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ共刺激ドメイン、及びＣＤ３ζ活性化ドメインから構成される。ＣＤ３ζシグナルはＴ細胞の活性化及び抗腫瘍活性を惹起するのに不可欠であるのに対し、４－１ＢＢシグナルは本品に含まれるエフェクターＴ細胞の増殖及び生命の維持・促進に寄与する。腫瘍性及び正常なＢ細胞の細胞表面に発現するＣＤ１９に結合したＣＡＲは、当該ＣＡＲを発現するＴ細胞自身の活性化及び増殖、炎症性サイトカインの放出、並びに標的細胞に対する細胞傷害作用を誘導する。これらの作用により、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫といったＢ細胞性腫瘍に対し抗腫瘍効果を示すと考えられる。

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