バイジュベックゲル

警告

栄養障害型表皮水疱症に関する十分な知識・経験を持つ医師のもと、有害事象の管理等の適切な対応がなされる体制下で、本品の使用方法等に係る知識を十分に習得した者が本品を使用するよう必要な措置を講ずること。

禁忌・禁止

２．１．　再使用禁止。
２．２．　本品の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

栄養障害型表皮水疱症。
（効能、効果又は性能に関連する注意）
本品は栄養障害型表皮水疱症と確定診断された患者にのみ使用すること。

用法・用量

通常、週１回、本品の液滴を約１ｃｍ×１ｃｍの格子状になるように皮膚創傷部に滴下塗布する。創傷面積１ｃ㎡あたりの投与量は２×１０の７乗ＰＦＵ（１０μＬ）を目安とする。
本品の１週あたりの最大用量及び最大液量は、次に従い年齢に基づき算出する。
１）．　３歳未満：１週あたりの最大用量２×１０の９乗プラーク形成単位（ＰＦＵ）、１週あたりの最大液量１ｍＬ＊。
２）．　３歳以上：１週あたりの最大用量４×１０の９乗プラーク形成単位（ＰＦＵ）、１週あたりの最大液量２ｍＬ＊。
＊）製剤とＨＰＭＣゲルを混合した後の液量。
（用法及び用量又は使用方法に関連する注意）
７．１．　創傷が閉鎖するまで投与すること（経過観察の結果、医師により他の創傷を優先すべきと判断された場合はこの限りではない）。
７．２．　創傷が閉鎖したら当該創傷への投与を終了し、次の新しい創傷の治療を開始すること。
７．３．　閉鎖創傷が再度開いた場合は、原則として当該創傷の治療を優先すること。
７．４．　投与を忘れた場合は可能な限り速やかに投与を行い、以後、週１回の投与で再開すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本品の投与にあたっては、疾病の治療における本品の必要性とともに、本品の有効性及び安全性その他本品の適正な使用のために必要な事項について、患者又は代諾者に文書をもって説明し、同意を得てから本品を投与すること。
８．２．　本品の調製から投与までの一連の手順の詳細は、製造販売業者が提供する調製及び投与手順マニュアルを参照すること。
８．３．　本品の在宅投与は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又は患者家族が適切に使用可能と判断した場合にのみ適用すること。本品を在宅投与で処方する際には、使用方法等の教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又は患者家族に対し、本品の投与により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅投与後何らかの異常が認められた場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。在宅投与適用後、トレーニングを受けた患者又は患者家族による投与の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
８．４．　本品は動物由来の原材料を使用して製造されている。動物由来の原材料については安全性確保のためウイルス試験等を実施しているが、動物由来の原材料に起因する感染症伝播のリスクを完全に排除することはできないため、本品の投与に際しては臨床上の必要性を十分に検討すること。
９．１．１．　扁平上皮癌の患者：本品の悪性腫瘍への影響は明らかではないため、扁平上皮癌が確定診断された創傷又は扁平上皮癌が疑われる創傷への投与は避けること。

副作用

次の副作用・不具合があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には使用を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
皮膚および皮下組織障害：（１％以上～１０％未満）紅斑、創部出血。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること（動物を用いた生殖発生毒性試験は実施していない）〔１５．２．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

６ヵ月未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　調製時の注意１４．１．１．　本品を取り扱う際（調製、投与又は廃棄物の処理等）には保護手袋を着用し、接触を避けること。
１４．１．２．　凍結された製剤バイアル１本及びＨＰＭＣゲルバイアル１本を室温で解凍し、速やかに混合すること。
１４．１．３．　解凍した製剤バイアル及びＨＰＭＣゲルバイアルは再凍結しないこと。
１４．１．４．　調製後、投与用シリンジに充填した本品は、－２０±５℃で保存し、６週間以内に投与すること。
１４．２．　投与時の注意１４．２．１．　投与用シリンジに充填された本品は室温で解凍してから使用すること。
１４．２．２．　本品を投与した後、非固着性の疎水性被覆材及び包帯で投与部位を２４時間覆い、投与２４時間後に疎水性被覆材及び包帯を取り外し、包帯で投与部位を覆うこと。
１４．２．３．　使用後の本品の残液、並びに使用済みのバイアル及び投与用シリンジ等は、感染性廃棄物として、各医療機関の手順又は製造販売業者が提供する投与手順マニュアルに従って密封等を行い、適切に廃棄すること。
１４．２．４．　誤って眼に入った場合には、直ちに水で洗い流すこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本品の主成分であるヒト７型コラーゲン（ＣＯＬ７）を発現する非増殖性遺伝子組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）については、「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律（カルタヘナ法）」に基づき承認された第一種使用規程が定められていることから、本品の使用にあたっては第一種使用規程を遵守する必要があることに留意すること。
１５．１．２．　本品の投与後に抗ＨＳＶ－１抗体産生及び抗ＣＯＬ７抗体産生が認められている。
１５．１．３．　本品投与後、患者の被覆材等に本ウイルスベクターが含まれるため、本品投与後に被覆材等に触れた場合には、手指衛生を実施するよう、患者又は患者家族に指導すること。
１５．２．　非臨床使用に基づく情報１５．２．１．　本品は雌マウスにおいて生殖組織への分布が認められておらず、本品投与時の生殖発生毒性リスクは低い〔９．５妊婦の項参照〕。

１６．１　分布
栄養障害型表皮水疱症患者１９例の創傷部位に本品１．６×１０の９乗～３．２×１０の９乗ＰＦＵ／週を２６週間、週１回塗布したときの血液中の本品ベクターＤＮＡ濃度は、２６週間時点（１例は２４週）ですべての検体で検出限界値未満であった（外国人データ）。
１６．２　排出
栄養障害型表皮水疱症患者２５例の創傷部位に本品１．６×１０の９乗～３．２×１０の９乗ＰＦＵ／週を２６週間、週１回塗布したときの尿検体中の本品のベクターＤＮＡ濃度は、２６週間（１例は２４週）時点で、１例で低濃度（３．１５×１０の４乗ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）であったことを除き、検出限界値未満であった。投与１週間後の皮膚スワブ検体及び投与２４時間後に採取した創傷被覆材スワブ検体中の本品のベクターＤＮＡをｑＰＣＲにより定量した結果、皮膚スワブ２，０６９検体のうち５０検体で１０の２乗～１０の７乗ｃｏｐｉｅｓ／ｑＰＣＲ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、創傷被覆材スワブ７１３検体のうち４８３検体で１０の２乗～１０の８乗ｃｏｐｉｅｓ／ｑＰＣＲ　ｒｅａｃｔｉｏｎであったが、それ以外の検体では検出限界値未満であった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相比較試験（Ｂ－ＶＥＣ－０３試験）
遺伝子検査により栄養障害型表皮水疱症と確定診断された６ヵ月齢以上の患者３１例を対象として、本品の有効性及び安全性を評価することを目的としたプラセボ対照患者内無作為化二重盲検比較試験を実施した。各患者において、大きさと外観が同様で、同じ解剖学的部位に位置する、対となる２つの創傷（一次創傷）が選択され、一次創傷のペアに本品又はプラセボが無作為に割り付けられた。また、一次創傷のペアに加えて、治験責任医師により最大４つの創傷（二次創傷）が選択され、非盲検下で本品を週１回塗布することとされた。一次創傷のペア及び二次創傷における本品の用量は次表のとおりであり、ベースライン時の創傷面積に基づき決定された。
Ｂ－ＶＥＣ－０３試験における１創傷あたりの本品の用量
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また、年齢に基づき１週あたりの最大用量は次表のとおり設定され、二次創傷への投与は１週あたりの最大用量から一次創傷のペアに投与された用量を差し引いた分を塗布することとされ、一次創傷のペア及び二次創傷に投与される用量の合計が１週あたりの最大用量を超えないこととされた。
Ｂ－ＶＥＣ－０３試験における１週あたりの最大用量
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有効性について、主要評価項目である、初回投与後６ヵ月における完全治癒した一次創傷の割合（初回投与後２２及び２４週又は２４及び２６週の２回のｖｉｓｉｔで連続して完全閉鎖注１）と判断された割合）について、本品投与創傷とプラセボ投与創傷の間に統計的に有意な差が認められた。
本品初回投与後６ヵ月における完全治癒した一次創傷の割合
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安全性について、有害事象は１８／３１例（５８．１％）に認められた。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（Ｂ－ＶＥＣ－ＥＸ－０２試験）
Ｂ－ＶＥＣ－０３試験に参加した患者（継続患者）２４例、及び海外第ＩＩＩ相試験に参加していない、遺伝子検査により栄養障害型表皮水疱症と確定診断された患者（新規患者）２３例、計４７例を対象として、本品の有効性及び安全性を評価することを目的とした非盲検非対照長期継続投与試験を実施した。各患者において、創傷閉鎖の評価のために創傷が選択され、本品を週１回塗布することとされた。本品の用量は次表のとおりであり、投与ごとに各創傷の創傷面積に応じて投与量を変更することとされた。
Ｂ－ＶＥＣ－ＥＸ－０２試験における１創傷あたりの本品の用量
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また、年齢に基づき１週あたりの最大用量は次表のとおり設定され、各創傷に塗布する本品の用量の合計が１週あたりの最大用量を超えないこととされた。
Ｂ－ＶＥＣ－ＥＸ－０２試験における１週あたりの最大用量
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有効性について、継続患者２４例のうち、創傷の評価のためのｖｉｓｉｔの不足により有効性評価が困難であった５例を除く１９例において、Ｂ－ＶＥＣ－０３試験の３ヵ月後及び６ヵ月後で観察された割合と同程度の長期間の奏効維持が認められた。
継続患者における一次創傷の完全閉鎖注１）率の推移
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安全性について、有害事象は３５／４７例（７４．５％）に認められ、その内訳は、継続患者１７／２４例（７０．８％）、新規患者１８／２３例（７８．３％）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（Ｂ－ＶＥＣ－ＥＸ－０２－ＪＰ試験）
遺伝子検査により栄養障害型表皮水疱症と確定診断された２ヵ月齢以上の日本人の栄養障害型表皮水疱症患者５例を対象に、本品の有効性及び安全性を評価することを目的とした非盲検非対照試験を実施した。各患者において、創傷閉鎖の評価のために一次創傷及び治験責任医師により最大６つの二次創傷が選択され、本品の初回投与から２６週までは本品を週１回塗布することとされた。２６週以降は、３６、３８、４０、４８、５０及び５２週では来院し本品を塗布することとされ、それ以外のｖｉｓｉｔについては来院日を変更することが許容された。本品の用量はＢ－ＶＥＣ－ＥＸ－０２試験と同様であり、投与ごとに各創傷の創傷面積に応じて投与量を変更することとされた。また、年齢に基づき１週あたりの最大用量は次表のとおり設定され、二次創傷への投与は１週あたりの最大用量から一次創傷に投与された用量を差し引いた分を塗布することとされ、一次創傷及び二次創傷に投与される用量の合計が１週あたりの最大用量を超えないこととされた。
Ｂ－ＶＥＣ－ＥＸ－０２－ＪＰ試験における１週あたりの最大用量
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有効性について、本品の初回投与後８週で治験を中止した１例（同意撤回）を除く有効性解析対象集団である４例において、主要評価項目である、本品投与後６ヵ月時点における一次創傷の完全閉鎖注１）率（本品の初回投与後２２、２４又は２６週のいずれかの時点で完全閉鎖と判断された割合）は１００％であった。
安全性について、有害事象は４／５例（８０．０％）に認められた。
注１）Ｂ－ＶＥＣ－０３試験、Ｂ－ＶＥＣ－ＥＸ－０２試験及びＢ－ＶＥＣ－ＥＸ－０２－ＪＰ試験においては、創傷表面積がベースラインから１００％減少し、排液のない皮膚の再上皮化が認められた場合を「完全閉鎖」、２回のｖｉｓｉｔで連続して完全閉鎖と判断された場合を「完全治癒」と定義された。

１８．１　作用機序
皮膚の創部に投与された本品は、患者のケラチノサイト及び線維芽細胞に感染し、ヒトＶＩＩ型コラーゲン（ＣＯＬ７）タンパク質を効率的に発現することで、栄養障害型表皮水疱症に対する作用を示すと考えられている。なお、本品に搭載された遺伝子発現構成体は、標的細胞の染色体に組み込まれることなくエピソームとして核内に存在し、ＣＯＬ７タンパク質が発現する。

製造販売会社

Ｋｒｙｓｔａｌ　Ｂｉｏｔｅｃｈ

販売会社