ダフクリア錠２００ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

感染性腸炎（偽膜性大腸炎を含む）。
（効能又は効果に関連する注意）
感染性腸炎（偽膜性大腸炎を含む）への使用にあたっては、「抗微生物薬適正使用の手引き」を参照し、抗菌薬投与の必要性を判断した上で、本剤の投与が適切と判断される場合に投与すること。

用法・用量

通常、成人にはフィダキソマイシンとして１回２００ｍｇを１日２回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤の投与期間は原則として１０日間であり、１０日間を超えて使用する場合、ベネフィット・リスクを考慮して投与の継続を慎重に判断すること。

特定の背景を有する患者に関する注意

本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認すること。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー（発疹、そう痒症、血管浮腫、呼吸困難等）があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１％以上）便秘、悪心、嘔吐、（１％未満）腹部膨満、下痢、口内乾燥、鼓腸。
２）．　精神神経系：（１％未満）浮動性めまい、味覚異常、頭痛。
３）．　その他：（１％未満）ＡＬＴ上昇、食欲減退。

高齢者

患者の状態に注意して投与すること（一般に生理機能が低下している）〔１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性に本剤１００ｍｇ注）及び２００ｍｇを食後単回経口投与注）したとき、血漿中フィダキソマイシン濃度は投与後２～３時間で最大値に達し、その後速やかに消失した。主代謝物であるＯＰ‐１１１８の血漿中濃度は本剤投与後３時間で最大値を示した。
健康成人男性における本剤単回投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人男性に本剤１００ｍｇ注）及び２００ｍｇを１日２回食後経口投与したときの１０日目のフィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８の血漿中薬物動態パラメータは次表のとおりである。
健康成人男性における本剤反復投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．３　クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者
クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者に本剤２００ｍｇを１日２回経口投与したときのフィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８の血漿中濃度は次表のとおりである。
クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者における本剤反復投与時の血漿中薬物濃度（１０日目、投与３～５時間後）
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１６．２　吸収
１６．２．１　吸収
本薬の消化管管腔内のｐＨ値（ｐＨ１～７．５）における溶解度及びＣａｃｏ‐２細胞単層膜における膜透過性は低く、さらにＰ‐糖蛋白質（Ｐ‐ｇｐ）の基質であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
イヌにおける絶対バイオアベイラビリティは３％以下と低値であった。ヒトにおける本剤の絶対バイオアベイラビリティは不明であるが、経口投与後の本剤の吸収は極めて低いと考えられる。
１６．２．２　食事の影響
健康成人（２７例）に本剤４００ｍｇ注）を空腹時又は食後単回経口投与注）したとき、空腹時投与に対する食後投与のフィダキソマイシンのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均比（９０％信頼区間）は７９％（６７％～９２％）及び９７％（８７％～１０７％）、ＯＰ‐１１１８のＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均比（９０％信頼区間）は６７％（５８％～７６％）及び９０％（８２％～９８％）であった（外国人データ）。
１６．３　分布
本剤は経口投与後、消化管内に局在する。フィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８の血漿蛋白結合率は、それぞれ９７．４％～９８．３％及び９５．６％～９６．４％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
フィダキソマイシンは、主にイソブチリルエステル基の加水分解により活性代謝物ＯＰ‐１１１８へ代謝される。
１６．５　排泄
健康成人男性に本剤１００ｍｇ注）及び２００ｍｇを経口投与したとき、フィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８の尿中への排泄率は非常に低く（０．５９４％以下）、そのほとんどがフィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８として糞中に排泄される（日本人及び外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者に本剤２００ｍｇを１日２回反復経口投与したときの腎機能正常患者、軽度、中等度及び重度の腎機能低下患者の投与３～５時間後の血漿中薬物濃度を比較した結果、腎機能に伴う血漿中フィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８濃度の変動は見られなかった。
１６．６．２　肝機能障害患者
経口投与されたフィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８の消化管吸収はほとんどないと考えられたことから、肝機能障害患者におけるフィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８の薬物動態については検討していない。
１６．６．３　高齢者
クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者に本剤２００ｍｇを１日２回反復経口投与したときの高齢患者のフィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８の血漿中濃度は非高齢患者に比べ高い傾向を示したが血漿中薬物濃度の差について臨床的意義は無いと考えられた。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　臨床薬物相互作用試験
本剤の薬物動態に及ぼす併用薬の影響（外国人データ）
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併用薬の薬物動態に及ぼす本剤の影響（外国人データ）
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１６．７．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
フィダキソマイシンはＣＹＰ２Ｃ９に対して阻害作用（ＩＣ５０値７．２μｇ／ｍＬ）を示した。また、フィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８は、Ｐ‐ｇｐの基質であった。フィダキソマイシン及びＯＰ‐１１１８は、Ｐ‐ｇｐ（ＩＣ５０値２．７４及び＞１２３μｇ／ｍＬ）、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）（ＩＣ５０値４．１３及び１７．１μｇ／ｍＬ）、多剤耐性関連蛋白２（ＭＲＰ２）（ＩＣ５０値２．２２及び４６．４μｇ／ｍＬ）及び有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１（ＯＡＴＰ２Ｂ１）（ＩＣ５０値０．９５及び＜１．３５μｇ／ｍＬ）に対して阻害作用を示した。
注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはフィダキソマイシンとして１回２００ｍｇを１日２回経口投与する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
２０歳以上のクロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者（目標例数２１０例［各群１０５例］）を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目は、クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎の治癒維持率と設定し、結果は次のとおりであった。本剤群とバンコマイシン群との群間差（９５％信頼区間）は１．２（－１１．３～１３．７）％であり、９５％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（－１０％）を下回ったことから、バンコマイシンに対する本剤の非劣性は検証されなかった。
国内第ＩＩＩ相試験における有効性（ＦＡＳ）
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国内第ＩＩＩ相試験において、副作用の発現割合は８．６５％（９／１０４例）であった。発現した副作用は、貧血、心室細動、腹部膨満、下痢、痔核、悪心、嘔吐、浮動性めまい、妄想、発疹、発熱、口腔カンジダ症、抱合ビリルビン増加、痛風、ピロリン酸カルシウム結晶性軟骨石灰化症（各１例）であり、いずれの副作用も発現頻度は０．９６％であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（北米試験）
１６歳以上のクロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目は、治験薬投与終了日（±２日）又は中止時における治癒率と設定し、ＰＰ集団における本剤群及びバンコマイシン群の治癒率はそれぞれ９２．２％（２４７／２６８例）及び８９．６％（２５１／２８０例）、本剤群とバンコマイシン群との群間差（９５％信頼区間）は２．５（－２．４～７．３）％であり、９５％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（－１０％）を上回ったことから、バンコマイシン群に対する本剤群の非劣性が検証された。
また、ｍＩＴＴ集団における結果は次のとおりであった。
海外臨床試験における有効性（ｍＩＴＴ集団）
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副作用の発現割合はフィダキソマイシン群で９．７％（２９／３００例）であった。フィダキソマイシン群で１％以上であった副作用は悪心７例（２．３％）、便秘４例（１．３％）、食欲不振４例（１．３％）、浮動性めまい４例（１．３％）、嘔吐３例（１．０％）及び頭痛３例（１．０％）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（欧米試験）
１６歳以上のクロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目は、治験薬投与終了日（±２日）又は中止時における治癒率と設定し、ＰＰ集団における本剤群及びバンコマイシン群の治癒率はそれぞれ９１．７％（１９９／２１７例）及び９０．６％（２１２／２３４例）、本剤群とバンコマイシン群との群間差（９５％信頼区間）は１．１（－４．２～６．４）％であり、９５％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（－１０％）を上回ったことから、バンコマイシンに対する本剤の非劣性が検証された。
また、ｍＩＴＴ集団における結果は次のとおりであった。
海外臨床試験における有効性（ｍＩＴＴ集団）
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副作用の発現割合はフィダキソマイシン群で１１．７％（３１／２６４例）であった。フィダキソマイシン群で発現割合が１％以上であった副作用は、悪心８例（３．０％）、嘔吐４例（１．５％）及び便秘３例（１．１％）であった。

１８．１　作用機序
細菌のＲＮＡポリメラーゼを阻害することにより、抗菌活性を示す。
１８．２　抗菌作用
フィダキソマイシンは、クロストリジウム・ディフィシルをはじめとする一部のグラム陽性菌に抗菌活性を示し、ほとんどのグラム陰性菌に対しては抗菌活性を示さない（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

ゼリア新薬

販売会社