アルベカシン硫酸塩注射液１００ｍｇ「ケミファ」

禁忌

本剤の成分並びにアミノグリコシド系抗生物質又はバシトラシンに対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

敗血症、肺炎。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症に対してのみ有用性が認められている。なお、ＭＲＳＡが検出されただけではＭＲＳＡ感染症とは限らないので、本剤投与にあたっては、次の点に留意すること。
・　ＭＲＳＡ感染症の診断が確定した場合にのみ投与することを原則とする。
・　臨床症状及び菌の検出状況からＭＲＳＡ感染症であることが推定された場合には、個々の患者背景や臨床症状の推移などを考慮のうえ、本剤の投与の可否を判断する。

用法・用量

成人への投与
通常、成人にはアルベカシン硫酸塩として、１日１回１５０～２００ｍｇ（力価）を３０分～２時間かけて点滴静注する。必要に応じ、１日１５０～２００ｍｇ（力価）を２回に分けて点滴静注することもできる。また、静脈内投与が困難な場合、アルベカシン硫酸塩として、１日１５０～２００ｍｇ（力価）を１回又は２回に分けて筋肉内注射することもできる。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。
小児への投与
通常、小児にはアルベカシン硫酸塩として、１日１回４～６ｍｇ（力価）／ｋｇを３０分かけて点滴静注する。必要に応じ、１日４～６ｍｇ（力価）／ｋｇを２回に分けて点滴静注することもできる。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の薬効は最高血中濃度と最も相関するとされていることから、１日１回静脈内投与が望ましい。
７．２．　本剤の使用にあたっては、腎機能異常及び聴力障害等の副作用に留意し、本剤の投与期間は、原則として１４日以内とすること（患者の状態などから判断して、１４日以上にわたって本剤を投与する場合には、その理由を常時明確にし、漫然とした継続投与は行わないこと）〔１１．１．３、１１．１．４参照〕。
７．３．　体の大きい小児に投与するときには、成人の１日最高量２００ｍｇ（力価）を超えないよう注意すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。
８．２．　本剤によるショック、アナフィラキシーの発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること〔１１．１．１参照〕。
・　事前に既往歴等について十分な問診を行う（なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認する）。
・　投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。
・　投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行う（特に、投与開始直後は注意深く観察する）。
８．３．　投与期間中は血中濃度をモニタリングすることが望ましい〔９．７．２、９．７．３、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。
８．４．　眩暈、耳鳴、難聴等の第８脳神経障害があらわれることがあるので慎重に投与すること（特に腎機能障害患者、小児、高齢者、長期間投与患者及び大量投与患者等では血中濃度が高くなり易く、聴力障害の危険性がより大きくなるので、可能な限り聴力検査を実施することが望ましい）、アミノグリコシド系抗生物質の聴力障害は、高周波音に始まり低周波音へと波及するので、障害の早期発見のために、聴力検査の最高周波数である８ｋＨｚでの検査が有用である〔９．１．１、９．２腎機能障害患者、９．７．４、９．８高齢者の項、１１．１．３参照〕。
８．５．　急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、投与中は定期的に腎機能検査を行うこと〔９．１．３、９．７．５、９．８高齢者の項、１１．１．４参照〕。
８．６．　肝機能障害があらわれることがあるので、投与中は肝機能検査を行うこと。
８．７．　汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少、好酸球増多があらわれることがあるので、定期的に検査を行うこと〔１１．１．５、１１．２参照〕。
９．１．１．　本人又はその血族がアミノグリコシド系抗生物質による難聴又はその他の難聴のある患者：難聴が発現又は増悪するおそれがある〔８．４、１１．１．３参照〕。
９．１．２．　経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者：観察を十分に行うこと（ビタミンＫ欠乏症状があらわれることがある）。
９．１．３．　重篤な基礎疾患・重篤な合併症を有する患者：投与量の設定等にも十分留意し、観察を十分に行うこと（急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある）〔８．５、１１．１．４参照〕。
９．１．４．　重症筋無力症の患者：神経筋遮断作用による呼吸抑制があらわれるおそれがある。
腎機能障害患者：高い血中濃度が持続し、腎障害が悪化するおそれがあり、また、第８脳神経障害等の副作用が強くあらわれるおそれがある〔８．４、１１．１．３、１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝障害を悪化させるおそれがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　腎障害を起こすおそれのある血液代用剤（デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン等）［腎障害が発現・悪化することがあるので、併用は避けることが望ましく、腎障害が発生した場合には、投与を中止し、透析療法等適切な処置を行うこと（機序は明確ではないが、併用によりアミノグリコシド系抗生物質の血中への蓄積、近位尿細管上皮の空胞変性が生じるという報告がある）］。
２）．　ループ利尿剤（フロセミド、アゾセミド等）［腎障害及び聴器障害が発現・悪化するおそれがあるので、併用は避けることが望ましい（機序は明確ではないが、併用によりアミノグリコシド系抗生物質の血中濃度の上昇、腎への蓄積が起こるという報告がある）］。
３）．　腎毒性及び聴器毒性を有する薬剤（バンコマイシン塩酸塩、エンビオマイシン硫酸塩、白金含有抗悪性腫瘍剤（シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン）等）［腎障害及び聴器障害が発現・悪化するおそれがあるので、併用は避けること（やむを得ず併用する場合は、減量するなど慎重に投与すること）、ただし、小児（特に低出生体重児・新生児）では、バンコマイシンは原則併用しないこと（両薬剤ともに腎毒性、聴器毒性を有するが相互作用の機序は不明）］。
４）．　（小児に投与する場合）他のアミノグリコシド系抗生物質＜注射剤＞［腎障害及び聴器障害が発現・悪化するおそれがある（小児（特に低出生体重児・新生児）では腎機能が未発達であるため）］。
５）．　麻酔剤、筋弛緩剤（ベクロニウム臭化物、Ａ型ボツリヌス毒素等）［呼吸抑制があらわれるおそれがあるので、呼吸抑制があらわれた場合には、必要に応じ、コリンエステラーゼ阻害剤、カルシウム製剤の投与等の適切な処置を行うこと（両薬剤ともに神経筋遮断作用を有しており、併用によりその作用が増強される）］。
６）．　腎毒性を有する薬剤（シクロスポリン、アムホテリシンＢ等）［腎障害が発現・悪化するおそれがある（両薬剤ともに腎毒性を有するが、相互作用の機序は不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（０．１％未満）〔８．２参照〕。
１１．１．２．　痙攣（０．１％未満）。
１１．１．３．　眩暈、耳鳴、耳閉感（いずれも０．１％未満）、難聴（０．１～５％未満）等の第８脳神経障害〔７．２、８．４、９．１．１、９．２腎機能障害患者、９．７．４、９．８高齢者の項参照〕。
１１．１．４．　急性腎障害等の重篤な腎障害（０．１～５％未満）〔７．２、８．５、９．１．３、９．７．５、９．８高齢者の項参照〕。
１１．１．５．　汎血球減少（０．１％未満）〔８．７参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（０．１％未満）黄疸。
２）．　腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、蛋白尿、カリウム異常等電解質異常、（０．１％未満）浮腫、血尿。
３）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、（０．１％未満）そう痒、発赤、発熱、蕁麻疹。
４）．　＊血液：（０．１～５％未満）貧血、白血球減少、血小板減少、好酸球増多。
５）．　消化器：（０．１～５％未満）下痢、（０．１％未満）下血、軟便、腹痛、悪心・嘔吐、食欲不振。
６）．　注射部位：（０．１％未満）注射局所の疼痛又は硬結（筋肉内注射時）。
７）．　ビタミン欠乏症：（０．１％未満）ビタミンＫ欠乏症状（低プロトロンビン血症、出血傾向等）、ビタミンＢ群欠乏症状（舌炎、口内炎、食欲不振、神経炎等）。
８）．　その他：（０．１％未満）頭痛、手指しびれ感、全身倦怠感。
＊）〔８．７参照〕。

高齢者

次の点に注意し、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
・　本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがあり、第８脳神経障害、腎障害等の副作用があらわれやすい〔８．３－８．５、１１．１．３、１１．１．４参照〕。
・　ビタミンＫ欠乏による出血傾向があらわれることがある。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（新生児に第８脳神経障害があらわれるおそれがあり、また、ラットの筋注による器官形成期投与試験で出生仔の発育遅滞が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

９．７．１．　〈投与経路共通〉本剤により症状が改善されない場合は、速やかに他剤に切り替えること（小児（特に低出生体重児・新生児）では防御機構が未熟であるため、容易に症状が増悪するおそれがある）。
９．７．２．　〈投与経路共通〉原則として本剤の投与終了直後と次回投与直前に血中濃度を測定し、小児等に対しての適切な投与計画をたてること〔８．３参照〕。
９．７．３．　〈投与経路共通〉投与量を減ずるか、投与間隔をあけるなど慎重に投与すること（腎の発達段階にあるため、特に低出生体重児、新生児においては血中濃度の半減期が延長し、高い血中濃度が長時間持続することにより、最低血中濃度２μｇ／ｍＬを超えるおそれがあるので、少なくとも次回投与直前に血中濃度を測定し、投与間隔を調整すること）。特に低出生体重児においては、正常な新生児と比較しても著しく半減期が延長し、かつ、個体差が大きいことが知られている〔８．３、１６．１．２参照〕。
９．７．４．　〈投与経路共通〉特に低出生体重児及び新生児には聴力検査を実施し慎重に投与すること（第８脳神経障害があらわれることがある）。また、３歳未満の患者においては、ＡＢＲ（聴性脳幹反応）を用いた聴力検査が有用である〔８．４、１１．１．３参照〕。
９．７．５．　〈投与経路共通〉腎毒性の発現を防ぐため、腎機能検査を行い、慎重に投与すること〔８．５、１１．１．４参照〕。
９．７．６．　〈点滴静注〉低出生体重児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．７．７．　〈筋肉内注射〉小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１４．２．２参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　〈投与経路共通〉現在までに、次の注射剤と混合後、配合変化をおこすことが確認されているので、混注しないこと。
・　セフォペラゾンナトリウム・スルバクタムナトリウム注射剤、セファゾリンナトリウム注射剤、フェノバルビタール注射剤、Ｄ－マンニトール注射剤、ブロムヘキシン塩酸塩注射剤、ヒドロコルチゾンコハク酸エステル注射剤、塩化カルシウム水和物注射剤、ドキソルビシン塩酸塩注射剤と混注すると、白濁・沈殿を生じることがある。
・　アンピシリンナトリウム注射剤、アンピシリンナトリウム・クロキサシリンナトリウム注射剤、イミペネム・シラスタチンナトリウム注射剤、セフメタゾールナトリウム注射剤、ピペラシリンナトリウム注射剤、フロモキセフナトリウム注射剤、ラタモキセフナトリウム注射剤と混注すると、両剤の反応によりアミドを形成し本剤の活性低下を来すので、それぞれ別経路で投与すること。
１４．１．２．　〈点滴静注〉点滴静注時、希釈後は速やかに使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　〈点滴静注〉副作用の発生を防ぐため、必ず３０分以上かけて投与すること。
１４．２．２．　〈筋肉内注射〉筋肉内注射時、組織・神経などへの影響を避けるため、次記の点に注意すること。
・　〈筋肉内注射〉筋肉内注射時同一部位への反復注射はなるべく行わないこと。
また、小児には特に注意すること〔９．７．７参照〕。
・　〈筋肉内注射〉筋肉内注射時神経走行部位を避けるよう注意すること。
なお、注射針を刺入したとき、神経に当たったと思われるような激痛を訴えた場合は、直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
・　〈筋肉内注射〉筋肉内注射時、注射器の内筒を軽くひき、血液の逆流がないことを確かめて注射すること。
・　〈筋肉内注射〉硬結をきたすことがあるので、筋肉内注射直後は局所を十分にもむこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報クエン酸水和物で抗凝固処理した血液を大量輸血された患者にアミノグリコシド系抗生物質を投与すると、投与経路にかかわらず、神経筋遮断症状、呼吸麻痺があらわれることがある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
健康成人にアルベカシン硫酸塩注射剤２００ｍｇ（力価）を１時間かけて点滴静注したときの血清中濃度は、添付文書の図１のとおりで、薬物動態パラメータは、表１のとおりであった。また、７５ｍｇ（力価）又は１００ｍｇ（力価）を１時間かけて点滴静注したときの薬物動態パラメータは、表１のとおりであった。
図１　２００ｍｇ（力価）１時間点滴静注（単回投与）したときの血清中濃度推移（健康成人）

表１　健康成人における薬物動態パラメータ
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１６．１．２　小児患者
乳児・幼児（生後２９日以上６歳未満まで）、新生児（生後２８日まで）にアルベカシン硫酸塩注射剤２～３ｍｇ（力価）／ｋｇを３０分間点滴静注したときの薬物動態パラメータは表２のとおりであった。ＣＬｔｏｔは新生児よりも乳児・幼児の方が大きかった。［９．７．３参照］
表２　小児における薬物動態パラメータ
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１６．１．３　生物学的同等性試験
〈アルベカシン硫酸塩注射液７５ｍｇ「ケミファ」、アルベカシン硫酸塩注射液２００ｍｇ「ケミファ」〉
アルベカシン硫酸塩注射液７５ｍｇ「ケミファ」とハベカシン注射液７５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれアルベカシン硫酸塩として７５ｍｇ（力価）健康成人男性に絶食単回筋肉内投与して、血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
アルベカシン硫酸塩注射液２５ｍｇ「ケミファ」及びアルベカシン硫酸塩注射液２００ｍｇ「ケミファ」は、アルベカシン硫酸塩注射液７５ｍｇ「ケミファ」と同一処方の容れ目違いの製剤であることから、試験を省略した。
表３　健康成人における７５ｍｇ（力価）単回筋肉内投与したときの薬物動態パラメータ
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図２　７５ｍｇ（力価）筋肉内単回投与したときの血清中濃度推移（健康成人）

〈アルベカシン硫酸塩注射液７５ｍｇ「ケミファ」、アルベカシン硫酸塩注射液１００ｍｇ「ケミファ」〉
アルベカシン硫酸塩注射液７５ｍｇ「ケミファ」とハベカシン注射液７５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれアルベカシン硫酸塩として７５ｍｇ（力価）健康成人男性に絶食単回筋肉内投与して、血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。
アルベカシン硫酸塩注射液７１００ｍｇ「ケミファ」は、アルベカシン硫酸塩注射液７５ｍｇ「ケミファ」と同一処方の容れ目違いの製剤であることから、試験を省略した。
表４　健康成人における７５ｍｇ（力価）単回筋肉内投与したときの薬物動態パラメータ
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図３　７５ｍｇ（力価）筋肉内単回投与したときの血清中濃度推移（健康成人）

血清中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合
平衡透析法により測定したヒト血清蛋白との結合率は５～２０μｇ／ｍＬの濃度範囲で３～１２％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．３．２　体液・組織内濃度
（１）喀痰中濃度
慢性気道感染症患者にアルベカシン硫酸塩注射剤１００ｍｇ（力価）を点滴静注したときの喀痰中濃度の最高値は１．１５～１．３２μｇ／ｍＬを示した。
（２）腹水中濃度
腹膜炎患者にアルベカシン硫酸塩注射剤７５ｍｇ（力価）を点滴静注したときの最高腹水中濃度は０．３６～５．２９μｇ／ｍＬであった。
（３）胆汁中濃度
胆道手術患者にアルベカシン硫酸塩注射剤７５ｍｇ（力価）を筋注したときの胆汁中濃度は２時間後に最高値０．６７μｇ／ｍＬを示した。
１６．５　排泄
アルベカシン硫酸塩は、主として腎臓より排泄される。健康成人にアルベカシン硫酸塩注射剤２００ｍｇ（力価）を１時間点滴静注（単回投与）したとき、投与２４時間までの尿中排泄率は約８０％であった。また、７５ｍｇ（力価）又は１００ｍｇ（力価）を投与したとき、投与８時間までの尿中排泄率は点滴静注で７０～８０％、筋注で約７０％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
（１）２００ｍｇ（力価）３０分間点滴静注
腎機能障害程度の異なる患者にアルベカシン硫酸塩注射剤２００ｍｇ（力価）を３０分間点滴静注したときの薬物動態パラメータは表５のとおりであった。腎機能が正常な患者と軽度腎機能障害患者では各パラメータはほぼ同様であり、中等度－高度腎機能障害患者では、腎機能正常患者と比較してＣｍｉｎ、Ｔ１／２、ＡＵＣ０－２４が大きく、ＣＬｔｏｔは小さかった。［８．３、９．２参照］
表５　患者における腎機能別の薬物動態パラメータ
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（２）１００ｍｇ（力価）１時間点滴静注
健康成人及び腎機能障害程度の異なる患者にアルベカシン硫酸塩注射剤１００ｍｇ（力価）を１時間点滴静注したところ、障害の程度に応じてＴ１／２の延長が認められた（表６）。［９．２参照］
表６　健康成人及び腎機能障害患者における薬物動態パラメータ
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また、クレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）が５０未満の患者の２４時間までの尿中排泄率は５６．９％でＣｃｒが１００の健康成人のそれは９０．３％で明らかに障害程度が高くなるにつれ、尿中排泄の遅延傾向が認められた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　臨床薬理試験
成人のＭＲＳＡ感染症における臨床試験では、肺炎に対して１日１回２００ｍｇ（力価）を３０分かけて点滴静注し、１４例中１０例に有効であった。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　特定使用成績調査
成人では、１日１回１５０～２００ｍｇ（力価）を投与し、敗血症に対して１９例中１７例、肺炎に対して７８例中６３例に有効であった。
小児（１５歳未満）では、１日１回４～６ｍｇ（力価）／ｋｇを投与し、敗血症に対して２例中１例、肺炎に対して１例中１例に有効であった。

１８．１　作用機序
細菌のリボソームの３０Ｓサブユニットに結合し、タンパク合成の開始反応を阻害することにより抗菌作用を示す。
１８．２　抗菌作用
１８．２．１　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌作用
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して強い抗菌力を有し、アミノグリコシド系抗生物質の中で最も優れた抗菌力を示した。
また、ＭＲＳＡの産生する各種の不活化酵素に対して安定であった。
１８．２．２　ｉｎ　ｖｉｖｏ有効性
ＭＲＳＡによる実験的マウス皮下膿瘍に対して優れた防御効果を示した。

製造販売会社

シオノケミカル

販売会社

日本ケミファ