アムビゾーム点滴静注用５０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔８．３、９．１．１参照〕。
２．２．　白血球輸注中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　真菌感染症
アスペルギルス属、カンジダ属、クリプトコッカス属、ムーコル属、アブシジア属、リゾプス属、リゾムーコル属、クラドスポリウム属、クラドヒアロホーラ属、ホンセカエア属、ヒアロホーラ属、エクソフィアラ属、コクシジオイデス属、ヒストプラズマ属及びブラストミセス属による次記感染症：真菌血症、呼吸器真菌症、真菌髄膜炎、播種性真菌症。
２）．　真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症。
３）．　リーシュマニア症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈真菌感染症〉アゾール系抗真菌薬等が十分奏効するような軽症のカンジダ感染症に対しては、他剤を第一選択薬として使用することを考慮すること。
５．２．　〈真菌感染症〉クロモブラストミコーシス（黒色分芽菌症）に対する本剤の有効性は確立されていない。
５．３．　〈真菌感染症〉アスペルギルス属の呼吸器真菌症のうちアスペルギローマ（慢性壊死性肺アスペルギルス症を含む）においては、発熱等の臨床症状及び炎症反応が強く、胸部Ｘ線等で空洞周囲に浸潤影を認め、注射用抗真菌薬投与の必要性を認めた場合に、本剤投与の必要性を十分検討した上で投与すること。
５．４．　〈真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症〉本剤は次の３条件を満たす症例に投与すること：１回の検温で３８℃以上又は１時間以上持続する３７．５℃以上の発熱で、好中球数が５００／ｍｍ３未満、又は１０００／ｍｍ３未満で５００／ｍｍ３未満に減少することが予測され、適切な抗菌薬投与を行っても解熱せず、抗真菌薬の投与が必要と考えられる場合に投与。
５．５．　〈真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症〉発熱性好中球減少症の治療に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ実施すること。
５．６．　〈真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症〉投与前に適切な培養検査等を行い、起炎菌を明らかにする努力を行うこと（起炎菌が判明した際には、本剤投与継続の必要性を検討すること）。

用法・用量

〈真菌感染症〉
体重１ｋｇ当たりアムホテリシンＢとして２．５ｍｇ（力価）を１日１回、１～２時間以上かけて点滴静注する。
患者の症状に応じて適宜増減できるが、１日総投与量は体重１ｋｇ当たり５ｍｇ（力価）までとする。但し、クリプトコッカス髄膜炎では、１日総投与量は体重１ｋｇ当たり６ｍｇ（力価）まで投与できる。
〈真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症〉
体重１ｋｇ当たりアムホテリシンＢとして２．５ｍｇ（力価）を１日１回、１～２時間以上かけて点滴静注する。
〈リーシュマニア症〉
免疫能の正常な患者には、投与１～５日目の連日、１４日目及び２１日目にそれぞれ体重１ｋｇ当たりアムホテリシンＢとして２．５ｍｇ（力価）を１日１回、１～２時間以上かけて点滴静注する。
免疫不全状態の患者には、投与１～５日目の連日、１０日目、１７日目、２４日目、３１日目及び３８日目にそれぞれ体重１ｋｇ当たりアムホテリシンＢとして４．０ｍｇ（力価）を１日１回、１～２時間以上かけて点滴静注する。

腎機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能、血清電解質（特にカリウム、マグネシウム）の検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔９．２腎機能障害患者の項、９．２．１、９．８．１、１１．１．３、１１．１．５参照〕。
８．２．　〈効能共通〉肝不全、黄疸、高ビリルビン血症等の重篤な肝機能障害、低カリウム血症、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少があらわれることがあるため、また本剤の毒性に対する感受性は、患者によって個体差があるため、定期的に腎機能、肝機能、血清電解質（特にカリウム、マグネシウム）、血球数等の検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．３－１１．１．５、１１．１．７参照〕。
８．３．　〈効能共通〉本剤の投与に際しては、アレルギー歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと〔２．１、９．１．１、９．１．２参照〕。
８．４．　〈効能共通〉投与終了時期あるいは本剤無効による投与中止時期を判断する場合は、国内外の学会ガイドライン等の情報を参考にすること。
８．５．　〈効能共通〉投与時関連反応の予防には、点滴速度を遅らせるか、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン及びヒドロコルチゾン等の投与が有効であるとの報告がある〔１１．１．２参照〕。
８．６．　〈効能共通〉本剤の投与量に相関して副作用の発現頻度が上昇するため、高用
量を投与する場合には十分注意すること。
８．７．　〈真菌感染症〉本剤投与開始後において、原因菌が本剤の適応菌種でないことが明確になった場合、又は本剤投与で効果が認められない場合は、他の薬剤に変更するなど適切な処置を行うこと。
８．８．　〈真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症〉本剤投与開始後に、腫瘍熱・薬剤熱等の非感染性の発熱であることが確認された場合には、速やかに投与を中止すること。
８．９．　〈真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症〉本剤投与開始後は随時治療効果を評価し、効果が認められない場合は、本剤の中止、他の薬剤に変更するなど適切な処置を行うこと。
８．１０．　〈リーシュマニア症〉治療後に再発することがあり、特に免疫不全状態の患者では再発率が高いので、治療後も定期的に観察を行うなど注意すること〔１７．１．５参照〕。
９．１．１．　薬物過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）〔２．１、８．３参照〕。
９．１．２．　大豆アレルギーのある患者：本剤の添加剤に大豆由来の成分が含まれる〔８．３参照〕。
腎機能障害患者：更に腎機能が低下するおそれがある〔８．１参照〕。
９．２．１．　慢性腎炎、急性腎炎の患者：本剤の腎臓組織内濃度が高まる可能性がある〔８．１参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：白血球輸注〔２．２参照〕［白血球輸注中又は直後にアムホテリシンＢを投与した患者に、急性肺機能障害がみられたとの報告がある（機序は不明である）］。
１０．２．　併用注意：１）．　シスプラチン、ペンタミジン、アミノグリコシド系抗生物質、バンコマイシン、シクロスポリン、ガンシクロビル、タクロリムス、ホスカルネットナトリウム［腎障害が発現・悪化するおそれがあるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、ＢＵＮ等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること（両薬剤とも腎毒性をもつ）］。
２）．　副腎皮質ホルモン剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン等）、ＡＣＴＨ［低カリウム血症を増悪させるおそれがあるので、血清中の電解質及び心機能を観察すること（副腎皮質ホルモンは血清カリウムを排泄する作用がある）］。
３）．　三酸化ヒ素［血清電解質の異常をきたし、併用薬剤によるＱＴ延長が発現するおそれがあるので、血清中の電解質及び心機能を観察すること（両薬剤とも血清電解質の異常を引き起こすことがある）］。
４）．　強心配糖体（ジギトキシン、ジゴキシン等）［ジギタリスの毒性＜不整脈等＞を増強するおそれがあるので、血清電解質及び心機能を観察すること（本剤による低カリウム血症により、多量のジギタリスが心筋Ｎａ－Ｋ　ＡＴＰａｓｅに結合し、心筋収縮力増強と不整脈が起こる可能性がある）］。
５）．　抗不整脈剤（アミオダロン、キニジン、プロカインアミド等）［抗不整脈剤の催不整脈作用を増強するおそれがあるので、血清電解質及び心機能を観察すること（本剤による低カリウム血症のため、抗不整脈剤の毒性が増強される可能性がある）］。
６）．　非脱分極性筋弛緩剤（ツボクラリン、パンクロニウム等）［クラーレ様薬剤の麻痺作用を増強し呼吸抑制が起こるおそれがある（本剤による低カリウム血症により、これらの薬剤の神経・筋遮断作用を増強させる可能性がある）］。
７）．　フルシトシン［フルシトシンの毒性＜骨髄抑制作用＞を増強させるおそれがある（アムホテリシンＢによるフルシトシンの細胞内取り込み促進や腎排泄障害作用により、フルシトシンの毒性が増強される可能性がある）］。
８）．　利尿剤（フロセミド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド等）［腎障害を発現・悪化するおそれがあるので、併用する場合は十分に塩類を補給し、腎毒性の軽減をはかることが望ましい（利尿剤によるナトリウム欠乏により、本剤による腎血流量の減少を助長する可能性がある）］。
９）．　頭部放射線療法［併用により白質脳症があらわれるおそれがある（頭部放射線照射により血液脳関門に変化が生じ、アムホテリシンＢの神経毒性が発症する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも１％未満）：ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、チアノーゼ、血圧低下、じん麻疹等）があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　投与時関連反応（１％未満）：本剤注入に伴う重篤な症状として咽頭炎、嚥下障害、呼吸困難、チアノーゼ、心房粗動、胸痛等があらわれることがあるので、投与時関連反応（発熱、悪寒、悪心、嘔吐、頭痛、背部痛、骨痛等）が発現した場合は、点滴を一時中断し、患者の様子をみながら点滴速度を遅らせて投与を再開するなどの措置をとること（投与時関連反応の治療法には、点滴速度を遅らせるか、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン及びヒドロコルチゾン等の投与が有効であるとの報告がある）〔８．５参照〕。
１１．１．３．　腎不全、中毒性ネフロパシー等の重篤な腎障害（１～５％未満）：腎機能検査値異常等の異常が認められた場合には減量、休薬、血清電解質の補正等適切な処置を行うこと（特にこれらの症状が重篤な場合には投与を中止し、患者の回復を待って投与を再開すること）〔８．１、８．２参照〕。
１１．１．４．　肝不全、黄疸、高ビリルビン血症等の重篤な肝機能障害（１～５％未満）：重篤な肝機能検査値異常等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。
１１．１．５．　低カリウム血症（１％未満）：重篤な低カリウム血症があらわれることがあり、血清カリウム値異常変動に伴い心室頻拍等の不整脈、全身倦怠感、脱力感等が発現するおそれがある〔８．１、８．２参照〕。
１１．１．６．　横紋筋融解症（頻度不明）：低カリウム血症を伴う横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．７．　無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）、血小板減少（１％未満）〔８．２参照〕。
１１．１．８．　心停止、心不全、不整脈（心室頻拍、心室細動、心房細動等）（いずれも１％未満）。
１１．１．９．　敗血症、肺炎等の重篤な感染症（１～５％未満）。
１１．１．１０．　痙攣、意識障害等の中枢神経症状（１％未満）。
１１．１．１１．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。
１１．１．１２．　肺水腫（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）アレルギー反応、血管神経性浮腫［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
２）．　皮膚・皮下障害：（５％以上）発疹、（１～５％未満）皮膚そう痒、多汗、（１％未満）紅斑、じん麻疹、顔面浮腫、皮膚障害［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
３）．　眼障害：（１％未満）結膜炎、網膜炎［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
４）．　呼吸器：（１～５％未満）呼吸困難、咳嗽、低酸素症、頻呼吸、（１％未満）鼻炎（鼻漏、鼻閉）、胸水、鼻出血、＊肺水腫、気管支痙攣［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
５）．　循環器：（１～５％未満）頻脈、（１％未満）血圧上昇、徐脈、血圧低下［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
６）．　血管障害：（１～５％未満）熱感・潮紅、高血圧、低血圧、静脈炎、（１％未満）点状出血［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
７）．　消化器：（５％以上）悪心（１７．７％）、嘔吐（１２．７％）、下痢・軟便、（１～５％未満）腹痛、食欲不振、便秘、（１％未満）便失禁、消化管出血、口内炎、舌苔、大腸炎、リパーゼ増加、口内乾燥、消化不良、吐血、膵炎［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
８）．　肝臓：（５％以上）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＰ増加、（１～５％未満）γ－ＧＴＰ増加、ＬＤＨ増加、血中ビリルビン増加、（１％未満）胆汁うっ滞、胆嚢炎、肝腫大［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
９）．　腎臓：（５％以上）血中クレアチニン増加（１８．２％）、ＢＵＮ増加（１１．４％）、（１～５％未満）β２ミクログロブリン増加、尿潜血、尿円柱、（１％未満）尿蛋白、尿中赤血球陽性、尿失禁、尿中白血球陽性、尿量減少、乏尿、血尿［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
１０）．　精神神経系：（１％未満）うつ病、幻覚（幻視、幻聴）、不眠症、錯乱状態、不安［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
１１）．　神経系：（５％以上）頭痛、（１～５％未満）めまい、（１％未満）異常感覚、痙攣、傾眠、味覚異常、脳症［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
１２）．　筋骨格系：（１～５％未満）背部痛、筋痛、（１％未満）関節痛、（頻度不明）骨痛［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
１３）．　全身・投与局所：（５％以上）発熱（４０．０％）、悪寒（１９．３％）、（１～５％未満）胸痛、浮腫、疼痛、（１％未満）無力症、注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位腫脹、注射部位知覚異常等）、倦怠感［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
１４）．　血液：（１～５％未満）貧血、＊血小板減少、＊白血球減少、単球増加、（１％未満）好中球減少、リンパ球減少、好塩基球増加、好酸球増加、白血球増加［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
１５）．　代謝・栄養：（５％以上）＊低カリウム血症（２５．４％）、低マグネシウム血症（１４．８％）、（１～５％未満）低カルシウム血症、低ナトリウム血症、リン脂質増加、コレステロール増加、高血糖、高カリウム血症、血中尿酸増加、トリグリセリド増加、高クロール血症、高リン酸塩血症、低リン酸血症、（１％未満）高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、血中尿酸減少、低蛋白血症、高カルシウム血症、血中アミラーゼ増加、コレステロール減少、脱水、低クロール血症、アシドーシス、血液量増加症［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
１６）．　傷害、中毒・処置合併症：（１％未満）処置合併症、輸血反応［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
１７）．　感染症：（１％未満）膿瘍［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
１８）．　その他：（１～５％未満）ＣＲＰ増加［これらの症状が重篤な場合には患者の回復を待って投与を再開すること］。
＊）頻度は非重篤な症例に基づき算出した。

高齢者

９．８．１．　観察を十分に行うこと。特に肝機能あるいは腎機能が低下していることが多い（本剤のクリアランスには主に肝臓が関与し、腎臓の関与は小さいと考えられるが、本剤投与により腎機能が低下するおそれがある）〔８．１、１６．５．３参照〕。
９．８．２．　投与量を減量するなど注意すること（一般的に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットの周産期の投与により母動物の状態悪化に起因する死産率の高値が認められている。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁移行が認められている）。

小児等

低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本品１バイアル（５０ｍｇ（力価））中に注射用水１２ｍＬを加えて、直ちに振とうし、均一な黄色の半透明な液になるまで激しく振り混ぜる。溶解にあたっては注射用水のみを使用すること。
このアムホテリシンＢ４ｍｇ（力価）／ｍＬの薬液を必要量シリンジに採取し、添付のフィルター（孔径５μｍ）を取り付け、フィルターろ過しながら薬液を５％ブドウ糖注射液（２．５ｍｇ／ｋｇ／日未満投与の場合１００ｍＬ、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上投与の場合２５０ｍＬが望ましい）で希釈して使用する。希釈にあたっては、必ず５％ブドウ糖注射液を使用すること〔１４．１．２参照〕。
１４．１．２．　溶解液又は希釈液として、生理食塩液等の電解質溶液を使用しないこと（濁りを生じることがある）〔１４．１．１参照〕。
１４．１．３．　添付フィルター（１）．　アムビゾーム注射液の調製以外に使用しないこと。
（２）．　添付フィルターは１回限りの使用のみで再使用・再滅菌できない。
（３）．　添付フィルターの包装が開いていたり、汚損したりしている場合、又はひび割れが確認された場合は、使用しないこと。
（４）．　添付フィルターはアルコールを含む消毒剤で拭かないこと（接続部分にひび割れが生じる可能性がある）。
（５）．　１０ｍＬ以下の注射筒を使用しないこと（フィルターに過剰に圧力がかかり、最大使用圧力を超えることがある）。
（６）．　添付フィルターに過剰に圧がかかっている場合は、使用しないこと（フィルターに異物が捕捉されると、注射筒を押しにくくなることがある）。
１４．１．４．　注射用水で溶解後、薬液は２～８℃で最長２４時間まで保存できる（禁凍結）。薬液を５％ブドウ糖注射液で希釈した後、６時間以内に投与開始すること。なお、希釈後の薬液は０．２～２ｍｇ（力価）／ｍＬの濃度において安定性が確認されている。
１４．１．５．　沈殿、異物が確認された場合は使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤を投与する場合は１～２時間以上かけて点滴静注すること。
１４．２．２．　本剤の点滴投与時にインラインフィルターを使用しないこと（目詰まりを生じることがある）。
１４．２．３．　他の薬物＜注射用水・５％ブドウ糖注射液を除く＞とは混合しないこと。また、既に留置されている静注ラインは５％ブドウ糖注射液であらかじめ置き換えること（これができない場合には、別のラインを使って投与すること）。
１４．２．４．　可塑剤としてＤＥＨＰ［ｄｉ－（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ；フタル酸ジ－２－エチルヘキシル］を含むポリ塩化ビニル製の輸液セット等を使用した場合、ＤＥＨＰが製剤中に溶出するので、ＤＥＨＰを含まない輸液セット等を使用することが望ましい。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報国内臨床試験において、総投与日数３０３日を超える使用経験はない。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラットの１ヵ月間静脈内投与及び６ヵ月間静脈内投与では３ｍｇ／ｋｇ／日においてコレステロール上昇やリン脂質上昇が認められた。また、イヌの１ヵ月間静脈内投与では４ｍｇ／ｋｇ／日、３ヵ月間静脈内投与では２．５ｍｇ／ｋｇ／日、９ヵ月間静脈内投与では１．５ｍｇ／ｋｇ／日においてコレステロールやリン脂質の上昇が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
（１）成人の深在性真菌症患者３１例に、本剤１ｍｇ／ｋｇ／日注）、２．５ｍｇ／ｋｇ／日及び５ｍｇ／ｋｇ／日を１時間かけて静脈内投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣ０～２４は用量が増すにつれ増加し、特に５ｍｇ／ｋｇ／日投与群で一段と増加する傾向であった。半減期（Ｔ１／２）は用量による一定の変化は見られなかった。
薬物動態学的パラメータ
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血清中薬物濃度
１ｍｇ／ｋｇ投与

血清中薬物濃度
２．５ｍｇ／ｋｇ投与

血清中薬物濃度
５ｍｇ／ｋｇ投与

（２）米国において、成人の発熱性好中球減少症患者３３例を対象に、本剤１ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日及び７．５ｍｇ／ｋｇ／日注）を１時間かけて静脈内投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣ０～２４は用量が増すにつれ増加する傾向であった。半減期（Ｔ１／２）には用量による一定の変化は見られなかった（外国人データ）。
薬物動態学的パラメータ（成人）
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１６．１．２　成人の深在性真菌症患者８例において、限外ろ過によりアムホテリシンＢの血漿中での存在形態を検討した。リポソーム型、蛋白結合型及びフリー体としての存在比率はそれぞれ８９．１±１５．１、１０．１±１３．９及び０．８±１．１％（平均±標準偏差）であり、ほとんどがリポソーム型として血漿中に存在していた。
１６．３　分布
本剤をラット（１及び９ｍｇ／ｋｇ）及びイヌ（１ｍｇ／ｋｇ）に単回静脈内投与した時の臓器中アムホテリシンＢ濃度は、細網内皮系臓器である肝臓、脾臓で高く、消失は緩やかであった。
１６．４　代謝
１６．４．１　健康成人に本剤２ｍｇ／ｋｇ注）を１回静脈内投与し、代謝物の存在を調査したが、アムホテリシンＢの代謝物の存在は確認できなかった（外国人データ）。
１６．４．２　ラット及びイヌの肝Ｓ９では、種々の補酵素添加系においても明確な代謝反応は認められず、本剤を静脈内投与した時の各種臓器、排泄物及び屍体ホモジネートを分析した時のＨＰＬＣクロマトグラムには代謝物と考えられるピークは検出されなかった。
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人に本剤の１４Ｃ‐コレステロール脂質標識体２ｍｇ／ｋｇを１回静脈内投与した結果、投与後１週間までにアムホテリシンＢの約１０％が尿中及び糞便中に排泄され、血漿中のアムホテリシンＢと併せて２４．０％が確認された（外国人データ）。
１６．５．２　胆汁導出ラットに本剤３ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与した時、投与後７２時間までのアムホテリシンＢの累積排泄率は、尿中に４．３％、胆汁中に５．９％であり、肝臓中のアムホテリシンＢの残存率は投与量の６０．１％であった。
１６．５．３　肝機能障害モデルラットでのアムホテリシンＢの血漿クリアランスは、対照動物に比べて約４分の１に低下したが、腎機能障害モデルラットでは対照動物と差がなかったことから、本剤のクリアランスには主に肝臓が関与し、腎臓の関与は小さいと考えられた。［９．８．１参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　小児等
米国において、免疫不全状態にある小児の発熱性好中球減少症あるいは侵襲性真菌感染症の患者に対し、本剤２．５ｍｇ／ｋｇ／日及び５ｍｇ／ｋｇ／日注）を１時間かけて静脈内投与したときの薬物動態は、成人と大きな差はなかった（外国人データ）。
薬物動態学的パラメータ（小児）
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注）本剤の承認された１日用量は、アムホテリシンＢとして２．５ｍｇ（力価）／ｋｇ（但し、免疫不全状態のリーシュマニア症患者においては４ｍｇ（力価）／ｋｇ）である。なお、真菌感染症においては、患者の症状に応じて５ｍｇ（力価）／ｋｇまで投与できる（但し、クリプトコッカス髄膜炎においては６ｍｇ（力価）／ｋｇまで）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈真菌感染症〉
１７．１．１　国内臨床試験
成人患者（年齢：１６～７９歳）を対象に実施された臨床試験（投与量１．０～５．０ｍｇ／ｋｇ／日注）、投与期間原則７日間、最長２１日間又は原則３週間、最長１２週間）のうち真菌感染症を対象とした臨床試験成績の概要は次記のとおりで、総有効率は、４７．３％（３５／７４）であった。
真菌感染症別臨床効果（成人）
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〈クリプトコッカス髄膜炎〉
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
ＨＩＶ陽性のクリプトコッカス髄膜炎患者を対象とした臨床試験成績（投与期間１１～２１日間）は次記のとおりであった（外国人データ）。
ＨＩＶ陽性のクリプトコッカス髄膜炎患者における有効率
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１～４週目において有害事象は９３．３％（１６８／１８０例）に認められ、主な有害事象（発現頻度が２０．０％以上）は低カリウム血症４１．７％（７５例）、低マグネシウム血症３９．４％（７１例）、貧血３７．８％（６８例）、血中クレアチニン増加２９．４％（５３例）、悪心２８．９％（５２例）、嘔吐２８．９％（５２例）であった。
〈発熱性好中球減少症〉
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験
発熱性好中球減少症患者を対象とした臨床試験成績は次記のとおりで、主要評価項目である総合臨床効果は４９．９％（１７１／３４３）であった（外国人データ）。
発熱性好中球減少症患者における有効率
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有害事象は９９．７％（３４２／３４３例）に認められ、主な有害事象（発現頻度が３０．０％以上）は発熱８９．５％（３０７例）、悪寒４７．５％（１６３例）、低カリウム血症４２．９％（１４７例）、悪心３９．７％（１３６例）、嘔吐３１．８％（１０９例）、下痢３０．３％（１０４例）であった。
〈ヒストプラズマ症〉
１７．１．４　海外臨床試験
ＡＩＤＳ患者に併発した中等度から重度の播種性ヒストプラズマ症を対象とした臨床試験成績（投与量３．０ｍｇ／ｋｇ／日、投与期間２週間）における有効率は８８．２％（４５／５１）であった（外国人データ）。
〈リーシュマニア症〉
１７．１．５　海外臨床試験
内臓型リーシュマニア症患者を対象とした臨床試験成績（投与量１～４ｍｇ／ｋｇ／日又は１００ｍｇ／日注））における有効率は、免疫能が正常の患者で９８．９％（８９／９０）及び免疫不全状態の患者で９４．７％（１８／１９）であった。またフォローアップ時の再発率は、免疫能が正常の患者で４．６％（４／８７）及び免疫不全状態の患者で８８．２％（１５／１７）であった（外国人データ）。［８．１０参照］
１７．２　製造販売後調査等
〈真菌感染症、真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症〉
１７．２．１　製造販売後臨床試験
小児患者３９例（年齢：０～１５歳）を対象として実施された製造販売後臨床試験（投与量１．０～５．０ｍｇ／ｋｇ／日注））のうち真菌感染症を対象とした臨床試験成績の概要は次記のとおりで、試験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）のうち総合効果が評価可能であった１７例（年齢：１～１４歳）の総有効率は５２．９％（９／１７）であった。
真菌感染症別臨床効果（小児：１～１４歳）
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なお、真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症では、ＰＰＳの５例（年齢：７～１５歳）において臨床的な改善は認められなかった。
副作用（臨床検査値の異常変動を含む）は９２．３％（３６／３９例）に認められ、主な副作用は低カリウム血症・血中カリウム減少５１．３％（２０例）、β２ミクログロブリン増加２８．２％（１１例）、ＡＬＴ増加２３．１％（９例）、ＡＳＴ増加２３．１％（９例）、ＢＵＮ増加２３．１％（９例）、嘔吐２０．５％（８例）、血中クレアチニン増加２０．５％（８例）等であった。
注）本剤の承認された１日用量は、アムホテリシンＢとして２．５ｍｇ（力価）／ｋｇ（但し、免疫不全状態のリーシュマニア症患者においては４ｍｇ（力価）／ｋｇ）である。なお、真菌感染症においては、患者の症状に応じて５ｍｇ（力価）／ｋｇまで投与できる（但し、クリプトコッカス髄膜炎においては６ｍｇ（力価）／ｋｇまで）。

１８．１　作用機序
本剤の有効成分であるアムホテリシンＢは、真菌及びリーシュマニア原虫のそれぞれの細胞膜成分であるエルゴステロール及びエピステロールに高い親和性を持ち、これらのステロールと結合することにより、細胞膜の透過性を高め、細胞質成分を漏出させることで真菌及びリーシュマニア原虫を死滅させる。一方、アムホテリシンＢは動物細胞の細胞膜成分であるコレステロールに対しても、親和性は低いものの結合し、細胞傷害性を示す。
本剤は、リポソームのコレステロールを含む脂質二重膜中にアムホテリシンＢを保持することにより、真菌及びリーシュマニア原虫に対する膜傷害活性を維持しつつ、動物細胞に対する膜傷害活性が低減されている。
１８．２　抗真菌作用
１８．２．１　アムホテリシンＢのリポソーム製剤である本剤は、アムホテリシンＢと同様にカンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、接合菌、クラドスポリウム属、クラドヒアロホーラ属、ホンセカエア属、ヒアロホーラ属、エクソフィアラ属、コクシジオイデス属及びブラストミセス属等の病原真菌に対してｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗真菌活性を示し、その作用は殺真菌的である。
１８．２．２　本剤はマウスの播種性カンジダ症、播種性アスペルギルス症、肺アスペルギルス症及びクリプトコッカス髄膜炎、播種性接合菌症、播種性及び肺コクシジオイデス症、播種性ヒストプラズマ症、肺ブラストミセス症及びウサギのコクシジオイデス髄膜炎に対して、防御あるいは治療効果を示す。
１８．３　リーシュマニア原虫に対する作用
本剤はアムホテリシンＢと同様にリーシュマニア原虫に対してｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗原虫活性を示し、マウスのリーシュマニア症に対して治療効果を示す。

製造販売会社

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販売会社