サラゾスルファピリジン腸溶錠５００ｍｇ「ＣＨ」

禁忌

２．１．　サルファ剤又はサリチル酸製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　低出生体重児又は新生児〔９．７．１参照〕。

効能・効果

関節リウマチ。

用法・用量

本剤は、消炎鎮痛剤などで十分な効果が得られない場合に使用すること。通常、サラゾスルファピリジンとして成人１日投与量１ｇを朝食及び夕食後の２回に分割経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は、通常１～２ヵ月後に効果が得られるので、臨床効果が発現するまでは、従来より投与している消炎鎮痛剤は継続して併用することが望ましい。
７．２．　高齢者では、少量（０．５ｇ、１日１回、夕食後）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は、関節リウマチの治療に十分な経験を持つ医師のもとで使用すること。
８．２．　臨床試験において、１日投与量２ｇでは１ｇに比し副作用発現率が有意に高かったことから、本剤の投与に際しては用法・用量を厳守すること。
８．３．　本剤投与開始前には、必ず血液学的検査（白血球分画を含む血液像）、肝機能検査及び腎機能検査を実施すること。投与中は著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝炎、肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全、劇症肝炎に至るおそれがあるので、臨床症状を十分観察するとともに、定期的に（投与開始後最初の３ヵ月間は２週間に１回、次の３ヵ月間は４週間に１回、その後は３ヵ月ごとに１回）、血液学的検査及び肝機能検査を行うこと。また、急性腎障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎があらわれることがあるので、腎機能検査についても定期的に行うこと〔９．１．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．５、１１．１．１１参照〕。
９．１．１．　血液障害のある患者〔８．３参照〕。
９．１．２．　気管支喘息のある患者：急性発作が起こるおそれがある。
９．１．３．　急性間歇性ポルフィリン症の患者：急性発作が起こるおそれがある。
９．１．４．　グルコース－６－リン酸脱水素酵素＜Ｇ－６－ＰＤ＞欠乏患者：溶血が起こるおそれがある。
９．１．５．　他の薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
腎機能障害患者〔８．３、１１．１．５参照〕。
肝機能障害患者〔８．３、１１．１．１１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　スルホニルアミド系経口糖尿病用剤、スルホニルウレア系経口糖尿病用剤（グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等）［低血糖を発症するおそれがあるので、これらの薬剤の用量を調節するなど注意すること（代謝抑制又は蛋白結合の置換により、作用が増強される）］。
２）．　クマリン系抗凝血剤（ワルファリンカリウム）［併用薬の血中濃度が上昇しプロトロンビン時間が延長するおそれがあるので、これらの薬剤の用量を調節するなど注意すること（併用薬の代謝が抑制される）］。
３）．　葉酸［葉酸の吸収が低下し大赤血球症・汎血球減少を来す葉酸欠乏症を起こすおそれがあるので、葉酸欠乏症が疑われる場合は、葉酸を補給すること（機序不明）］。
４）．　ジゴキシン［ジゴキシンの吸収が低下するおそれがある（機序不明）］。
５）．　アザチオプリン、メルカプトプリン［白血球減少等の骨髄抑制があらわれるおそれがある（本剤はこれらの薬剤の代謝酵素であるチオプリンメチルトランスフェラーゼを阻害するとの報告がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　再生不良性貧血（０．０３％）、汎血球減少症（０．０６％）、無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（０．３％）、貧血（溶血性貧血、巨赤芽球性貧血（葉酸欠乏）等）（頻度不明）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（０．０３％）。
１１．１．２．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．０３％）、紅皮症型薬疹（０．０８％）。
１１．１．３．　過敏症症候群、伝染性単核球症様症状（いずれも頻度不明）：初期症状として発疹、発熱、感冒様症状がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害、肝腫、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと（なお、これらの症状は、薬剤を中止しても再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。
１１．１．４．　間質性肺炎（０．０３％）、薬剤性肺炎（０．０６％）、ＰＩＥ症候群（頻度不明）、線維性肺胞炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、喀痰、呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には投与を中止し、速やかに胸部Ｘ線検査、速やかに血液検査等を実施し、適切な処置を行うこと。
１１．１．５．　急性腎障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎（いずれも頻度不明）〔８．３、９．２腎機能障害患者の項参照〕。
１１．１．６．　消化性潰瘍（出血、穿孔を伴うことがある）、Ｓ状結腸穿孔（いずれも頻度不明）。
１１．１．７．　脳症（頻度不明）：意識障害、痙攣等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．８．　無菌性髄膜炎（無菌性髄膜脳炎）（頻度不明）：頸部硬直（項部硬直）、発熱、頭痛、悪心、嘔吐あるいは意識混濁等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　心膜炎、胸膜炎（いずれも頻度不明）：呼吸困難、胸部痛、胸水等があらわれた場合には投与を中止し、速やかに心電図検査、速やかに胸部Ｘ線検査等を実施し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１０．　ＳＬＥ様症状（頻度不明）。
１１．１．１１．　劇症肝炎（頻度不明）、肝炎（０．０３％）、肝機能障害（２．０％）、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝炎、肝機能障害、黄疸があらわれることがある。また、肝不全、劇症肝炎に至るおそれがある〔８．３、９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１１．１．１２．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：発疹、血圧低下、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１３．　抗好中球細胞質抗体関連血管炎（ＡＮＣＡ関連血管炎）（頻度不明）：発熱、倦怠感、関節痛、筋痛等の全身症状や、皮膚（紅斑、紫斑）、肺（血痰）、腎臓（血尿、蛋白尿）等の臓器症状があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（１％未満）白血球減少、免疫グロブリン減少、顆粒球減少、異型リンパ球出現、好酸球増多。
２）．　肝臓：（１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇。
３）．　腎臓：（頻度不明）尿路結石、（１～１０％未満）浮腫、（１％未満）蛋白尿、ＢＵＮ上昇、血尿、腫脹、糖尿。
４）．　皮膚：（１％未満）脱毛。
５）．　消化器：（頻度不明）膵炎、口腔咽頭痛、（１～１０％未満）悪心・嘔吐、腹痛、口内炎、胃不快感、食欲不振、（１％未満）便秘、腹部膨満感、下痢、口唇炎、胸やけ、舌炎、口渇。
６）．　過敏症：（頻度不明）光線過敏症、血清病、（１～１０％未満）発疹、そう痒感、（１％未満）顔面潮紅、紅斑、蕁麻疹。
７）．　精神神経系：（頻度不明）抑うつ、（１％未満）頭痛、末梢神経炎、めまい、うとうと状態、耳鳴。
８）．　その他：（頻度不明）精子数の可逆的な減少及び精子運動性の可逆的な減少［２～３ヵ月の休薬により回復するとの報告がある］、（１～１０％未満）発熱、（１％未満）倦怠、味覚異常、心悸亢進、筋肉痛、胸痛、関節痛、嗅覚異常。

高齢者

臨床試験において高齢者に消化器系、肝臓系及び腎臓系の副作用の発現率が高い傾向が認められる。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（本剤の動物実験では催奇形作用は認められていないが、他のサルファ剤（スルファメトピラジン等）では催奇形作用が認められており、また本剤の代謝物の胎盤通過により、新生児に高ビリルビン血症を起こすことがある）。
授乳を避けさせること（母乳中に移行し、乳児に血便又は血性下痢があらわれたとの報告がある）。

小児等

９．７．１．　低出生体重児又は新生児：投与しないこと（高ビリルビン血症を起こすことがある）〔２．２参照〕。
９．７．２．　乳児、幼児又は小児：臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　本剤は腸溶性製剤であり、かんだり、砕いたりせずに服用するように指導すること。
１４．１．２．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤の成分により皮膚、爪及び尿・汗等の体液が黄色～黄赤色に着色することがある。また、ソフトコンタクトレンズが着色することがある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　動物実験（ラット）で甲状腺腫及び甲状腺機能異常を起こすことが報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与試験
健康成人男性にサラゾスルファピリジン腸溶錠５００ｍｇ１錠、２錠または４錠（サラゾスルファピリジンとして０．５、１または２ｇ）をそれぞれ空腹時に単回経口投与した場合※１、小腸から吸収され、血清中濃度は投与約６時間後に最高値（約９～１７μｇ／ｍＬ）に達し、半減期は約４時間であった。
１６．１．２　反復投与試験
健康成人男性にサラゾスルファピリジン腸溶錠５００ｍｇ２錠（サラゾスルファピリジンとして１日１ｇ）を８日間連続経口投与した場合※２、サラゾスルファピリジンの血清中濃度は４日目から定常状態に入り、最終投与７２時間後には血清中からほぼ消失した。
１６．１．３　生物学的同等性試験
サラゾスルファピリジン腸溶錠５００ｍｇ「ＣＨ」とアザルフィジンＥＮ錠５００ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（サラゾスルファピリジンとして５００ｍｇ）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中サラゾスルファピリジン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

→図表を見る（PDF）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性にサラゾスルファピリジン腸溶錠５００ｍｇ１錠（サラゾスルファピリジンとして０．５ｇ）を食後投与した場合、空腹時と比較して、血清中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０→∞）に有意差はなく、サラゾスルファピリジンの吸収量には食事による影響は認められなかった。
１６．３　分布
ヒト血漿蛋白に対する結合率（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）は、９９％以上であった。
１６．４　代謝
サラゾスルファピリジンは、経口投与において一部が未変化体として小腸で吸収され、大部分は大腸においてスルファピリジンと５－アミノサリチル酸に分解されると推定される。
１６．５　排泄
健康成人男性にサラゾスルファピリジン腸溶錠５００ｍｇ１錠、２錠または４錠（サラゾスルファピリジンとして０．５ｇ、１ｇまたは２ｇ）をそれぞれ空腹時単回経口投与した場合※１、投与７２時間後までの尿中累積排泄率は約３～８％であった。
※１　本剤の承認された用法及び用量はサラゾスルファピリジンとして成人１日投与量１ｇを朝食及び夕食後の２回に分割経口投与である。
※２　反復投与試験は８日間として第１、８日に早朝空腹時１，０００ｍｇ単回経口投与、第２～７日は５００ｍｇ１日２回（８時、２０時）経口投与したものである。
１６．８　その他
サラゾスルファピリジン腸溶錠２５０ｍｇ「ＣＨ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成１２年２月１４日、医薬審第６４号及び平成１８年１１月２４日、薬食審査発第１１２４００４号）」に基づき、サラゾスルファピリジン腸溶錠５００ｍｇ「ＣＨ」を標準製剤とした時、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相臨床試験（二重盲検比較試験）
プラセボを対照とした多施設二重盲検比較試験が関節リウマチ患者１９９例（プラセボ群：１００例、１ｇ群：９９例）で実施され、その治療成績は次のとおりである。
最終全般改善度（評価対象症例）
→図表を見る（PDF）

１ｇ群での副作用は、９６例中２１例（２１．９％）に３０件発現した。主な副作用は、胃部痛・上腹部痛・胃痛７件、胃部不快感・胃重感５件、発疹・皮疹・薬疹４件等であった。
１７．１．２　国内第ＩＩ相臨床試験（長期投与試験）
関節リウマチ患者１１６例を対象とし、サラゾスルファピリジン腸溶錠５００ｍｇ１日２錠（サラゾスルファピリジンとして１ｇ）を用いた長期投与試験において、総投与症例１１６例中９４例（８１．０％）が２４週以上投与可能であり、８０例（６９．０％）が５２週間の投与を完了し、優れた忍容性が認められた。ランスバリーの活動性指数は投与４週後より投与開始前に比し有意な改善を示し、５２週後においても効果の持続が認められた。
副作用は、１１２例中３４例（３０．４％）に５５件発現した。主な副作用は、発疹・皮疹・薬疹１４件、そう痒感・かゆみ４件、むかつき３件、食欲不振３件、腫脹・腫れ・むくみ３件等であった。

１８．１　作用機序
Ｔ細胞、マクロファージに作用し、それらの細胞からのサイトカイン（ＩＬ－１、２及び６）産生を抑制し、関節リウマチ患者の異常な抗体産生を抑制する。さらに、滑膜細胞の活性化や炎症性細胞の浸潤等を抑制し、かつ多形核白血球の活性酸素産生も抑制する。これらの一連の作用により、関節リウマチ患者の関節における炎症全般を抑制し、抗リウマチ作用を示すものと考えられる。
１８．２　抗リウマチ作用
アジュバント関節炎（ラット）に対しては予防効果を、異種ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎に対しては予防（マウス）及び治療効果（ラット）を示した。また、自然発症自己免疫疾患モデルであるＭＲＬ／１マウスにおいて、滑膜細胞重層化、滑膜下軟部組織浮腫、フィブリン析出及び炎症性細胞の浸潤等の関節病変の進行を抑制した。さらに、組織障害に関与する多形核白血球の活性酸素産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。一方、実験的急性（ラット）、亜急性炎症モデル（ラット）に影響せず、鎮痛作用（マウス）もみられなかった。
１８．３　免疫系に対する作用
マウス脾細胞におけるＴ細胞依存性抗原に対する免疫応答を用量依存的に抑制し、Ｔ細胞非依存性抗原に対する免疫応答をほとんど抑制しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。関節リウマチ患者末梢血付着細胞からのＩＬ－１及びＩＬ－６産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、マウス脾細胞におけるＴ細胞のＩＬ－２産生に対しても用量依存的な抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

一包可：不明

無包装状態試験：変化なし

分割：可能

粉砕：可能

腸溶性製剤であり、かんだり、砕いたりせずに服用するように指導する。

製造販売会社

長生堂製薬

販売会社

日本ジェネリック