サチュロ錠１００ｍｇ

警告

１．１．　本剤に対する耐性菌発現を防ぐため、結核症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導のもとで投与し、適正使用に努めること。本剤の投与は、製造販売業者が行うＲＡＰ（Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｐｒｏｇｒａｍ）に登録された医師・薬剤師のいる登録医療機関・薬局において、登録患者に対して行うこと。
１．２．　本剤の投与によりＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査等を行い、リスクとベネフィットを考慮して本剤の投与を慎重に判断すること〔８．１、９．１．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

多剤耐性肺結核。

用法・用量

通常、成人には投与開始から２週間はベダキリンとして１日１回４００ｍｇを食直後に経口投与する。その後、３週以降は、ベダキリンとして１回２００ｍｇを週３回、４８時間以上の間隔をあけて食直後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗結核薬と併用すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現を防ぐため、原則として他の抗結核薬及び本剤に対する感受性（耐性）を確認し、感受性を有する既存の抗結核薬３剤以上に本剤を上乗せして併用すること。
７．２．　本剤の投与期間は原則として６ヵ月であり、６ヵ月を超えて使用する場合、リスクとベネフィットを考慮して投与の継続を慎重に判断すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の投与によりＱＴ延長があらわれるおそれがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図及び電解質の検査を行うこと〔１．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。
８．３．　本剤を含む抗結核薬による治療で、薬剤逆説反応を認めることがある（治療開始後に、既存の結核の悪化又は結核症状の新規発現を認めた場合は、薬剤感受性試験等に基づき投与継続の可否を判断すること）。
９．１．１．　ＱＴ延長のある患者（先天性ＱＴ延長症候群等）：リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断すること（ＱＴ延長が悪化するおそれがある）〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　ＱＴ延長を起こしやすい次記の患者［（１）心不全のある患者、（２）電解質異常のある患者（低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）、（３）ＱＴ延長症候群の既往歴又は家族歴がある患者、（４）甲状腺機能低下の既往又は合併のある患者、（５）徐脈性不整脈の既往又は合併のある患者、（６）Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　Ｐｏｉｎｔｅｓの既往のある患者］：リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断すること（ＱＴ延長があらわれるおそれがある）〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。

相互作用

本剤は、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　中等度ＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤又は強力なＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤（リファブチン、エファビレンツ等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、本剤投与中の併用は、リスクとベネフィットを考慮して慎重に判断すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。
２）．　ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤（フルオロキノロン系抗菌薬（モキシフロキサシン等）、ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、デラマニド）［ＱＴ延長を起こすおそれがあるので、リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断すること（併用により相加的なＱＴ延長を起こすおそれがある）］。
３）．　クロファジミン［ＱＴ延長の増加が認められている（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ＱＴ延長（２．７％）〔１．２、８．１、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（５％以上）頭痛、浮動性めまい。
２）．　消化器：（５％以上）悪心、嘔吐、下痢。
３）．　肝臓：（５％以上）トランスアミナーゼ上昇。
４）．　筋・骨格：（５％以上）関節痛、（１～５％未満）筋肉痛。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットの器官形成期に投与したとき、日本人患者における曝露量の１．７倍で軽度の胎仔体重減少が認められた）。
授乳しないことが望ましい（本剤はヒト乳汁中に移行することが認められており、ヒト乳汁中の本剤濃度が母体の血漿中濃度よりも高かった例が報告されている、また、哺乳中の児における血漿中濃度が、母体の血漿中濃度と同等であった例が報告されている）、ラットでは、乳汁中の本剤濃度は、母動物の血漿中濃度よりも６～１２倍高かった（ラットにおいて、授乳期間中の出生仔に乳汁を介した曝露による出生仔体重増加量減少が認められた）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
２０．１．　小児の手の届かない所に保管すること。
２０．２．　遮光のため、服用直前までＰＴＰシートから取り出さないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外臨床試験（試験期間１２０週）において、死亡例が本剤投与開始例で１２．７％（１０／７９例）、プラセボ投与開始例で３．７％（３／８１例）に認められた。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　マウス、ラット及びイヌ反復投与試験において、単核性食細胞系にリン脂質症に関連する色素沈着又は単核性食細胞系にリン脂質症に関連する泡沫状マクロファージが観察され、この所見は日本人患者における曝露量より低い曝露量から認められた（休薬により、リン脂質症に関連する所見は回復又は回復傾向を示した）。
１５．２．２．　マウスでは日本人患者における曝露量より低い曝露量で、イヌでは日本人患者における曝露量の２．６倍で卵巣の黄体壊死、卵胞壊死及び卵巣間質壊死が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
（１）単回投与
健康成人に本剤１０、３０、１００、３００、４５０又は７００ｍｇを食直後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中ベダキリン濃度推移を表１及び添付文書の図１に示す。（外国人データ）
表１　外国人健康成人に本剤を食直後に単回経口投与したときの血漿中ベダキリンの薬物動態パラメータ
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図１　外国人健康成人に本剤を食直後に単回経口投与したときの平均血漿中ベダキリン濃度－時間推移（片対数スケール）

（２）反復投与
健康成人に本剤を１日１回食直後に反復経口投与したときの血漿中ベダキリン及びＭ２（主代謝物）の薬物動態パラメータ（１日目及び１４日目）を表２及び表３に示す。（外国人データ）
表２　外国人健康成人に本剤を１日１回食直後に反復経口投与したときの血漿中ベダキリンの薬物動態パラメータ（１日目及び１４日目）
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表３　外国人健康成人に本剤を１日１回食直後に反復経口投与したときの血漿中Ｍ２の薬物動態パラメータ（１日目及び１４日目）
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１６．１．２　患者
（１）国内臨床試験（第ＩＩ相試験：ＴＢＣ２００１試験）
多剤耐性肺結核を有する日本人患者を対象に、結核治療薬に加えて開始２週間は本剤４００ｍｇを１日１回食後投与し、その後２２週間は本剤２００ｍｇを週３回食後投与したときの血漿中ベダキリン及びＭ２の薬物動態パラメータ（投与開始後２週目及び２４週目）をそれぞれ表４及び表５に示す。
表４　多剤耐性肺結核を有する日本人患者に本剤を開始２週間は本剤４００ｍｇを１日１回食後投与し、その後２２週間は本剤２００ｍｇを週３回食後投与したときの血漿中ベダキリンの薬物動態パラメータ（投与開始後２週目及び２４週目）
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表５　多剤耐性肺結核を有する日本人患者に本剤を開始２週間は本剤４００ｍｇを１日１回食後投与し、その後２２週間は本剤２００ｍｇを週３回食後投与したときの血漿中Ｍ２の薬物動態パラメータ（投与開始後２週目及び２４週目）
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（２）海外臨床試験（第ＩＩ相試験：Ｃ２０８試験Ｓｔａｇｅ２）
多剤耐性肺結核患者を対象に、結核治療薬（カナマイシン、オフロキサシン、エチオナミド、ピラジナミド及びサイクロセリン／ｔｅｒｉｚｉｄｏｎｅ）に加えて開始２週間は本剤４００ｍｇを１日１回食直後投与し、その後２２週間は本剤２００ｍｇを週３回食直後投与したときの血漿中ベダキリン及びＭ２の薬物動態パラメータ（投与開始後２週目及び２４週目）をそれぞれ表６及び表７に示す。（外国人データ）
表６　多剤耐性肺結核を有する外国人患者に本剤を開始２週間は本剤４００ｍｇを１日１回食直後投与し、その後２２週間は本剤２００ｍｇを週３回食直後投与したときの血漿中ベダキリンの薬物動態パラメータ（投与開始後２週目及び２４週目）
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表７　多剤耐性肺結核を有する外国人患者に本剤を開始２週間は本剤４００ｍｇを１日１回食直後投与し、その後２２週間は本剤２００ｍｇを週３回食直後投与したときの血漿中Ｍ２の薬物動態パラメータ（投与開始後２週目及び２４週目）
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人に本剤１００ｍｇを絶食下又は食直後に単回経口投与し、ベダキリンの薬物動態を比較した。食直後に投与したとき、絶食下で投与したときと比較して、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均の比（９０％信頼区間）はそれぞれ２．６３（２．２３、３．０９）倍及び１．９５（１．６７、２．２６）倍であった。（外国人データ）
１６．３　分布
ヒトにおけるベダキリン及びＭ２の血漿蛋白結合率は、いずれも９９％以上であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、平衡透析法）。
１６．４　代謝
ベダキリン及びその主代謝物であるＮ‐モノ脱メチル化されたＭ２は、いずれも主にチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４によって代謝される。健康成人にベダキリン５０～４００ｍｇを食直後に１４日間反復投与したとき、血漿中の主要代謝物はＭ２であり、その曝露量はベダキリンの約２０％であった。（外国人データ）［１０．参照］
１６．５　排泄
ラット、イヌ及びサルにおける非臨床試験では、ベダキリンは主に糞中に排泄された。臨床試験では、ベダキリン未変化体の尿中排泄はわずかであり、尿中排泄はベダキリンの主消失経路ではないことが示唆された。また、多剤耐性肺結核患者にベダキリン４００ｍｇを７日間反復投与した後の糞便中には、薬剤由来物質のうちの７５～８５％がベダキリン未変化体であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
健康成人（８例）及び中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ、８例）にベダキリン４００ｍｇを食後に単回経口投与した。中等度肝機能障害患者における血漿中ベダキリンのＣｍａｘ、ＡＵＣ７２ｈ及びＡＵＣｌａｓｔは、健康成人と比較して、それぞれ１４％、２７％及び１９％低下したが、ＰＫパラメータの分布はほぼ重なっていた。なお、重度肝機能障害患者における試験は実施されていない。（外国人データ）
１６．６．２　腎機能障害患者
母集団薬物動態解析の結果、クレアチニンクリアランス（中央値：１０８ｍＬ／ｍｉｎ、範囲：３９．８～２２７ｍＬ／ｍｉｎ）は、多剤耐性肺結核患者（本剤を１日２００ｍｇ週３回投与）のベダキリンの血漿中曝露量に影響を及ぼす共変量ではなかった。この結果、軽度から中等度の腎機能障害患者において臨床的に意義のあるベダキリンの血漿中曝露量の変化はないものと考えられた。なお、重度の腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者における試験は実施されていない。（外国人データ）
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験成績
ベダキリンはＯＡＴＰ１Ｂ及びＯＣＴ１の基質であり、Ｍ２はＰ糖蛋白の基質である。
１６．７．２　臨床成績（外国人データ）
［１０．２参照］
表８　薬物相互作用試験における血漿中ベダキリン及びＭ２の薬物動態パラメータの変動
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表９　薬物相互作用試験におけるベダキリン併用による他薬剤の薬物動態パラメータの変動
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験（ＴＢＣ２００１試験）
多剤耐性肺結核を有する日本人患者（６例）を対象に、結核治療薬に加えて開始２週間は本剤４００ｍｇを１日１回投与し、その後２２週間は本剤２００ｍｇを週３回投与した（有効性解析対象例：本剤投与４例）。喀痰培養陰性化までの時間は１４又は１５日（ＭＧＩＴ及び小川培地）であり、２４週時の喀痰培養陰性化率は１００％（４／４例、ＭＧＩＴ及び小川培地）であった。
副作用は６例中３例（５０％）に認められた。副作用は、肝機能異常１例（１６．７％）、血沈亢進１例（１６．７％）、ざ瘡１例（１６．７％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩ相試験（Ｃ２０８試験Ｓｔａｇｅ２）
多剤耐性肺結核患者を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。結核治療薬（カナマイシン、オフロキサシン、エチオナミド、ピラジナミド及びサイクロセリン／ｔｅｒｉｚｉｄｏｎｅ）に加えてプラセボ又は本剤４００ｍｇを１日１回投与（投与開始後２週間）し、その後２２週間はプラセボ又は本剤２００ｍｇを週３回投与した（有効性解析対象例：本剤群６６例、プラセボ群６６例）。主要評価項目である喀痰培養陰性化までの時間（中央値）は、本剤群８３日及びプラセボ群１２５日であり、統計学的な有意差が認められた［治験実施医療機関及び肺空洞化を共変量としたＣｏｘ比例ハザードモデル、ハザード比（９５％ＣＩ）：２．４４（１．５７；３．８０）、ｐ＜０．０００１］。また、２４週時の喀痰培養陰性化率は、本剤群７８．８％（５２／６６例）及びプラセボ群５７．６％（３８／６６例）であった。
また、ＱＴｃＦ間隔の延長が認められ、変化量の平均値は第１週時に本剤９．９ｍｓ、プラセボ３．５ｍｓであった。本剤による２４週の治療期間におけるＱＴｃＦ間隔の最大平均増加量は、１５．７ｍｓ（１８週目）であった。プラセボ群におけるＱＴｃＦ間隔の最大平均増加量は、６．２ｍｓ（１８週目）であった。
副作用は７９例中５８例（７３．４％）に認められた。主な副作用は、悪心３０例（３８．０％）、関節痛２６例（３２．９％）、頭痛２２例（２７．８％）、嘔吐２０例（２５．３％）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩ相試験（Ｃ２０９試験）
多剤耐性肺結核患者（超多剤耐性肺結核患者を含む）を対象に、結核治療薬に加えて開始２週間は本剤４００ｍｇを１日１回投与し、その後２２週間は本剤２００ｍｇを週３回投与した（有効性解析対象例：本剤投与２０５例）。主要評価項目である喀痰培養陰性化までの時間（中央値）は５７日、２４週時の喀痰培養陰性化率は７９．５％（１６３／２０５例）であった。
喀痰培養陰性化までの時間の中央値及び喀痰培養陰性化率
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１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ／ＱＴｃ間隔に対する影響
健康成人（４４例）において、ランダム化、二重盲検、プラセボ及び陽性（モキシフロキサシン４００ｍｇ）対照、並行群間試験でＱＴ／ＱＴｃ間隔に対する、本剤８００ｍｇ単回投与の影響を検討した。その結果、ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化量について、記録時点を対応させたベダキリン投与とプラセボ投与の差の９０％信頼区間（１．５、８．９）の上限値は１０ｍｓ未満であった。（外国人データ）

１８．１　作用機序
本剤は、結核菌のＡＴＰ合成酵素を阻害して抗菌活性を示す。
１８．２　抗菌作用
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌活性
本剤は、多剤耐性結核菌及び超多剤耐性結核菌を含むマイコバクテリウム属に対して抗菌活性を示す。
１８．２．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ抗菌活性
結核菌を用いたマウス感染モデルに対して、本剤は感染防御効果を示した。
１８．３　耐性機序
結核菌の本剤に対する耐性機序は、ＡＴＰ合成酵素の遺伝子ａｔｐＥ及び薬剤排出ポンプＭｍｐＳ５－ＭｍｐＬ５の調節遺伝子Ｒｖ０６７８の変異である。

一包可：不可

遮光のため、服用直前までＰＴＰシートから取り出さない。

分割：不可

粉砕：不可

遮光のため、服用直前までＰＴＰシートから取り出さない。

製造販売会社

ヤンセンファーマ

販売会社