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レベトールカプセル200mg

販売名
レベトールカプセル200mg
識別コード
200mg
薬価
200mg1カプセル 420.40円
製造メーカー
MSD

添付文書情報2021年02月改定(第1版)

商品情報

薬効分類名
抗ウイルス剤
一般名
リバビリンカプセル
規制区分
  • 特生
  • 特承
  • 覚原
警告
1.1. 本剤では催奇形性が報告されているので、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと〔2.1、9.4.1、9.5妊婦の項参照〕。
1.2. 本剤では催奇形性及び精巣形態変化・精子形態変化等が報告されているので、妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者に投与する場合には、避妊をさせること〔9.4.1、15.2.1参照〕。
1.3. 本剤では精液中への移行が否定できないことから、パートナーが妊婦の男性患者に投与する場合には、投与中及び投与終了後6ヵ月はコンドームを使用するよう指導すること〔9.4.2参照〕。
禁忌
2.1. 妊婦、妊娠している可能性のある女性又は授乳中の女性[動物実験で催奇形性作用及び胚致死作用・胎仔致死作用が報告されている]〔1.1、9.5妊婦、9.6授乳婦の項参照〕。
2.2. 本剤の成分又は他のヌクレオシドアナログ(アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン等)に対し過敏症の既往歴のある患者。
2.3. コントロールの困難な心疾患(心筋梗塞、心不全、不整脈等)のある患者[貧血が原因で心疾患が悪化することがある]〔7.6、7.7、11.1.1、11.1.16、11.1.17、11.1.24、11.1.32、11.1.38、11.1.41参照〕。
2.4. 異常ヘモグロビン症(サラセミア、鎌状赤血球性貧血等)の患者[貧血が原因で異常ヘモグロビン症が悪化することがある]〔11.1.1、11.1.24、11.1.38、11.1.41参照〕。
2.5. 慢性腎不全又はクレアチニンクリアランスが50mL/分以下の腎機能障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇し、重大な副作用が生じることがある]〔9.2.1、16.6.1参照〕。
2.6. 重度うつ病、自殺念慮又は自殺企図等の重度精神病状態にある患者又はその既往歴のある患者[うつ病が悪化又は再燃することがある]〔8.4、11.1.5、11.1.29参照〕。
2.7. 重篤な肝機能障害患者〔9.3.1、16.6.2参照〕。
2.8. 自己免疫性肝炎の患者[自己免疫性肝炎が悪化することがある]〔11.1.20、11.1.27参照〕。
効能・効果
1). ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータとの併用による次のいずれかのC型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善:
①. 血中HCV RNA量が高値のC型慢性肝炎患者におけるウイルス血症の改善。
②. インターフェロン製剤単独療法で無効の患者又はインターフェロン製剤単独療法後再燃した患者のC型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善。
2). ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用によるC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。
3). ソホスブビルとの併用による次のいずれかのC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善:
①. セログループ2のC型慢性肝炎又はセログループ2のC型代償性肝硬変患者におけるウイルス血症の改善。セログループ2:ジェノタイプ2。
②. セログループ1又はセログループ2のいずれにも該当しないC型慢性肝炎又はセログループ1又はセログループ2のいずれにも該当しないC型代償性肝硬変患者におけるウイルス血症の改善。セログループ1:ジェノタイプ1、セログループ2:ジェノタイプ2。
4). ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用による、前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。
(効能又は効果に関連する注意)
5.1. 〈併用薬剤共通〉C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善に対する本剤の併用にあたってはHCV RNAが陽性であることを確認、及び組織像又は肝予備能、血小板数等により慢性肝炎又は代償性肝硬変であることを確認すること。
5.2. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉血中HCV RNA量が高値のC型慢性肝炎に本剤を用いる場合、血中HCV RNA量がRT-PCR法で10の5乗IU/mL以上又はb-DNA法で1Meq./mL以上であることを確認すること。
5.3. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)によるC型代償性肝硬変患者に対する治療は、ウイルス血症の改善を目的としたものであり、本併用療法によりウイルス学的効果が得られた場合であっても、肝硬変が治癒するものではないため、肝硬変に対する適切な処置は継続すること。
5.4. 〈ソホスブビルとの併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉C型代償性肝硬変患者に対する治療は、ウイルス血症の改善を目的としたものであり、本併用療法によりウイルス学的効果が得られた場合であっても、肝硬変が治癒するものではないため、肝硬変に対する適切な処置は継続すること。
用法・用量
通常、成人には、次記の用法・用量のリバビリンを経口投与する。
本剤の投与に際しては、患者の状態を考慮し、減量、中止等の適切な処置を行うこと。
〈インターフェロン ベータ、ソホスブビル又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉
1). 患者の体重60kg以下:リバビリンの1日の投与量600mg(朝食後200mg、夕食後400mg)。
2). 患者の体重60kgを超え80kg以下:リバビリンの1日の投与量800mg(朝食後400mg、夕食後400mg)。
3). 患者の体重80kgを超える:リバビリンの1日の投与量1000mg(朝食後400mg、夕食後600mg)。
〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉
6.1. C型慢性肝炎又は投与開始前ヘモグロビン濃度が14g/dL以上のC型代償性肝硬変の患者
1). 患者の体重60kg以下:リバビリンの1日の投与量600mg(朝食後200mg、夕食後400mg)。
2). 患者の体重60kgを超え80kg以下:リバビリンの1日の投与量800mg(朝食後400mg、夕食後400mg)。
3). 患者の体重80kgを超える:リバビリンの1日の投与量1000mg(朝食後400mg、夕食後600mg)。
6.2. 投与開始前ヘモグロビン濃度が14g/dL未満のC型代償性肝硬変の患者
1). 患者の体重60kg以下:リバビリンの1日の投与量400mg(朝食後200mg、夕食後200mg)。
2). 患者の体重60kgを超え80kg以下:リバビリンの1日の投与量600mg(朝食後200mg、夕食後400mg)。
3). 患者の体重80kgを超える場合:リバビリンの1日の投与量800mg(朝食後400mg、夕食後400mg)。
(用法及び用量に関連する注意)
7.1. 〈併用薬剤共通〉C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善に対する本剤の単独療法は無効である。
7.2. 〈併用薬剤共通〉本剤の投与期間は、臨床効果(HCV RNA、ALT等)及び副作用の程度を考慮しながら慎重に決定すること(特に好中球数、血小板数、ヘモグロビン濃度の推移に注意し、本剤の減量あるいは中止基準に従うこと)。
7.3. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善には、ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)は、通常、成人には、1回1.5μg/kgを週1回皮下投与する。インターフェロン ベータは、通常、成人は1日600万国際単位で投与を開始し、投与後4週間までは連日、以後週3回静脈内投与又は点滴静注する。
7.3.1. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉セログループ1で血中HCV RNA量が高値のC型慢性肝炎[セログループ1(ジェノタイプ1(1a)又は2(1b))]の患者における通常の投与期間は48週間である。セログループ1で血中HCV RNA量が高値のC型慢性肝炎の患者で、ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合、臨床試験の結果より、投与中止例では有効性が低下するため、減量・休薬などの処置により可能な限り48週間投与することが望ましい。なお、セログループ1で血中HCV RNA量が高値のC型慢性肝炎の患者で、24週間以上の投与で効果が認められない場合、投与の中止を考慮すること〔17.1.1、17.1.5参照〕。
7.3.2. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉セログループ1で血中HCV RNA量が高値以外のC型慢性肝炎の患者における通常の投与期間は24週間である〔17.1.2、17.1.4参照〕。
7.4. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善の場合、通常、成人には、ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)1回1.0μg/kgを週1回皮下投与する(通常の投与期間は48週間である)。なお、C型代償性肝硬変で24週間以上のペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用投与で効果が認められない場合、投与の中止を考慮すること〔17.1.3参照〕。
7.5. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉次の臨床検査値を確認することが望ましい。国内臨床試験において、リバビリンとして体重あたり1日13mg/kgを超える量を投与した場合、貧血の発現頻度の増加が認められた〔8.2、10.2参照〕。
1). 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉[C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善]次の臨床検査値を確認することが望ましい:①白血球数の投与前値4000/mm3以上、②血小板数の投与前値100000/mm3以上、③ヘモグロビン濃度の投与前値12g/dL以上。
2). 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉[C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善]次の臨床検査値を確認することが望ましい:①好中球数の投与前値1500/mm3以上、②血小板数の投与前値70000/mm3以上、③ヘモグロビン濃度の投与前値12g/dL以上。
7.6. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉投与中は、定期的に血液学的検査を実施し、好中球数、血小板数、ヘモグロビン濃度の低下が認められた場合には、次を参考にして用量を変更すること〔2.3、8.2、9.1.3、10.2参照〕。
[C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータ併用時の用量調整)]
1). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用又はインターフェロン ベータ併用時の用量調整)]白血球数1500/mm3未満:本剤;変更なし/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータ;半量に減量。
2). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用又はインターフェロン ベータ併用時の用量調整)]白血球数1000/mm3未満:本剤;中止/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータ;中止。
3). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用又はインターフェロン ベータ併用時の用量調整)]好中球数750/mm3未満:本剤;変更なし/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータ;半量に減量。
4). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用又はインターフェロン ベータ併用時の用量調整)]好中球数500/mm3未満:本剤;中止/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータ;中止。
5). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)]血小板数80000/mm3未満:本剤;変更なし/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え);半量に減量。
6). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(インターフェロン ベータ併用時の用量調整)]血小板数50000/mm3未満:本剤;変更なし/インターフェロン ベータ;半量に減量。
7). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)]血小板数50000/mm3未満:本剤;中止/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え);中止。
8). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(インターフェロン ベータ併用時の用量調整)]血小板数25000/mm3未満:本剤;中止/インターフェロン ベータ;中止。
9). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用又はインターフェロン ベータ併用時の用量調整)](心疾患又はその既往なし)ヘモグロビン濃度10g/dL未満:本剤;減量(600mg/日→400mg/日、800mg/日→600mg/日、1000mg/日→600mg/日)/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータ;変更なし。
10). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用又はインターフェロン ベータ併用時の用量調整)](心疾患又はその既往なし)ヘモグロビン濃度8.5g/dL未満:本剤;中止/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータ;中止。
11). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用又はインターフェロン ベータ併用時の用量調整)](心疾患又はその既往あり)ヘモグロビン濃度10g/dL未満、又は投与中に投与前値に比べヘモグロビン濃度2g/dL以上の減少が4週間持続:本剤;減量(600mg/日→400mg/日、800mg/日→600mg/日、1000mg/日→600mg/日)/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータ;変更なし。
12). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用又はインターフェロン ベータ併用時の用量調整)](心疾患又はその既往あり)ヘモグロビン濃度8.5g/dL未満、又は減量後4週間経過してもヘモグロビン濃度12g/dL未満:本剤;中止/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータ;中止。
[C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)]
1). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)]好中球数750/mm3未満:本剤;変更なし/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え);半量に減量。
2). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)]好中球数500/mm3未満:本剤;中止/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え);中止。
3). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)]血小板数50000/mm3未満:本剤;変更なし/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え);半量に減量。
4). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)]血小板数35000/mm3未満:本剤;中止/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え);中止。
5). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)](投与開始前のHb濃度が14g/dL以上のC型代償性肝硬変)ヘモグロビン濃度10g/dL未満:本剤;減量(600mg/日→400mg/日、800mg/日→600mg/日、1000mg/日→600mg/日)/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え);変更なし。
6). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)](投与開始前のHb濃度が14g/dL以上のC型代償性肝硬変)ヘモグロビン濃度8.5g/dL未満:本剤;中止/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え);中止。
7). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)](投与開始前のHb濃度が14g/dL未満のC型代償性肝硬変)ヘモグロビン濃度10g/dL未満:本剤;減量(400mg/日→200mg/日、600mg/日→400mg/日、800mg/日→400mg/日)/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え);変更なし。
8). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)](投与開始前のHb濃度が14g/dL未満のC型代償性肝硬変)ヘモグロビン濃度8.5g/dL未満:本剤;中止/ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え);中止。
9). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)]心疾患又はその既往がある患者に投与する場合には、Hb濃度が10g/dL以上であっても投与前に比べHb濃度2g/dL以上の減少が4週間持続する場合は本剤の減量を考慮すること〔2.3、9.1.3参照〕。
10). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)併用時の用量調整)]心疾患又はその既往がある患者に投与する場合には、Hb濃度が8.5g/dL以上であっても減量後4週間経過してもHb濃度12g/dL未満の場合には投与中止を考慮すること〔2.3、9.1.3参照〕。
7.7. 〈ソホスブビルとの併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉投与中は、定期的に血液学的検査を実施し、好中球数、血小板数、ヘモグロビン濃度の低下が認められた場合には、次を参考にして用量を変更すること。
なお、投与を再開する場合には、臨床検査値が次の中止基準を上回ったことを確認すること。また、血小板数の減少による投与中止後の本剤の再開は、次を参考にすること〔2.3、9.1.3、10.2参照〕。
[C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)]
1). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)]好中球数500/mm3未満:本剤;中止(なお、投与を再開する場合には、臨床検査値が中止基準を上回ったことを確認すること)。
2). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)]血小板数50000/mm3未満:本剤;中止(なお、投与を再開する場合には、臨床検査値が中止基準を上回ったことを確認すること)。
3). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)]血小板数25000/mm3未満:本剤;中止(再開不可)。
4). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)](心疾患又はその既往なし)ヘモグロビン濃度10g/dL未満:本剤;減量(600mg/日→400mg/日、800mg/日→600mg/日、1000mg/日→600mg/日)。
5). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)](心疾患又はその既往なし)ヘモグロビン濃度8.5g/dL未満:本剤;中止(なお、投与を再開する場合には、臨床検査値が中止基準を上回ったことを確認すること)。
6). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)](心疾患又はその既往あり)ヘモグロビン濃度10g/dL未満、又は投与中に投与前値に比べヘモグロビン濃度2g/dL以上の減少が4週間持続:本剤;減量(600mg/日→400mg/日、800mg/日→600mg/日、1000mg/日→600mg/日)。
7). [C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)](心疾患又はその既往あり)ヘモグロビン濃度8.5g/dL未満、又は減量後4週間経過してもヘモグロビン濃度12g/dL未満:本剤;中止(なお、投与を再開する場合には、臨床検査値が中止基準を上回ったことを確認すること)。
[C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)]
1). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)]好中球数500/mm3未満:本剤;中止(なお、投与を再開する場合には、臨床検査値が中止基準を上回ったことを確認すること)。
2). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)]血小板数50000/mm3未満:本剤;中止(なお、投与を再開する場合には、臨床検査値が中止基準を上回ったことを確認すること)。
3). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)]血小板数25000/mm3未満:本剤;中止(再開不可)。
4). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)](心疾患又はその既往なし)投与開始1~4週時ヘモグロビン濃度11g/dL未満:本剤;減量(600mg/日→200mg/日、800mg/日→400mg/日、1000mg/日→400mg/日)。
5). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)](心疾患又はその既往なし)投与開始5週時以降ヘモグロビン濃度10g/dL未満:本剤;減量(600mg/日→200mg/日、800mg/日→400mg/日、1000mg/日→400mg/日)。
6). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)](心疾患又はその既往なし)ヘモグロビン濃度8.5g/dL未満:本剤;中止(なお、投与を再開する場合には、臨床検査値が中止基準を上回ったことを確認すること)。
7). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)](心疾患又はその既往あり)投与開始1~4週時ヘモグロビン濃度11g/dL未満、又は投与中に投与前値に比べヘモグロビン濃度2g/dL以上の減少が4週間持続:本剤;減量(600mg/日→200mg/日、800mg/日→400mg/日、1000mg/日→400mg/日)。
8). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)](心疾患又はその既往あり)投与開始5週時以降ヘモグロビン濃度10g/dL未満、又は投与中に投与前値に比べヘモグロビン濃度2g/dL以上の減少が4週間持続:本剤;減量(600mg/日→200mg/日、800mg/日→400mg/日、1000mg/日→400mg/日)。
9). [C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善(ソホスブビル併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の用量調整)](心疾患又はその既往あり)ヘモグロビン濃度8.5g/dL未満、又は減量後4週間経過してもヘモグロビン濃度12g/dL未満:本剤;中止(なお、投与を再開する場合には、臨床検査値が中止基準を上回ったことを確認すること)。
生殖能を有する者
8.1. 〈併用薬剤共通〉本剤の投与により、貧血(溶血性貧血等)を起こす可能性があることから、患者に対し貧血に関連する副作用(めまい等)の発現の可能性について十分説明すること〔11.1.1、11.1.24、11.1.38、11.1.41参照〕。
8.2. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合には、ヘモグロビン濃度、白血球数、好中球数及び血小板数の検査は、投与前及び投与開始後8週間は毎週、その後は4週間に1度実施すること。また、ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合には、生化学的検査は4週間に1度実施すること。ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合、特にC型代償性肝硬変においては、C型慢性肝炎と比べ、血球系低下が多く認められるおそれがあるので、十分注意すること。インターフェロン ベータとの併用の場合には、ヘモグロビン濃度、白血球数、好中球数及び血小板数の検査は、投与開始後1週間は2~3日に1回、以後投与開始後4週間までは毎週、その後は4週間に1回程度実施すること〔7.5、7.6、11.1.1-11.1.4、11.1.7、11.1.15、11.1.21、11.1.24-11.1.26、11.1.33、11.1.34参照〕。
8.3. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉甲状腺機能異常があらわれることがあるので甲状腺機能検査は12週間に1度実施すること〔9.1.8、11.1.20、11.1.27参照〕。
8.4. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉抑うつ、自殺企図をはじめ、躁状態、攻撃的行動、不眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等の精神神経症状発現の可能性について患者及びその家族に十分理解させ、これらの症状があらわれた場合には直ちに連絡するよう注意を与えること〔2.6、9.1.7、11.1.5、11.1.29参照〕。
8.5. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉重篤な肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行うこと〔11.1.7、11.1.26参照〕。
8.6. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合には、間質性肺炎、肺線維症、肺水腫が、インターフェロン ベータとの併用の場合には、間質性肺炎があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難等があらわれた場合には直ちに連絡するよう患者に対し注意を与えること〔11.1.13、11.1.31参照〕。
8.7. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉糖尿病増悪又は糖尿病が発症することがあるので、定期的に検査(血糖値、尿糖等)を行うこと〔9.1.10、11.1.14、11.1.35参照〕。
8.8. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合には、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので定期的に腎機能検査を行うなど観察を十分に行うこと。インターフェロン ベータとの併用の場合には、ネフローゼ症候群があらわれることがあるので、定期的に尿検査(尿蛋白)を行うなど観察を十分に行うこと〔11.1.15、11.1.34参照〕。
8.9. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合には、狭心症、心筋症、心不全、心筋梗塞があらわれることがあるので、定期的に心電図検査を行うなど観察を十分に行うこと〔9.1.3、11.1.16参照〕。
8.10. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉網膜症があらわれることがあるので、定期的に眼底検査を行うなど観察を十分に行うこと。また、視力低下、視野中の暗点が出現した場合は速やかに医師の診察を受けるよう患者を指導すること〔11.1.19、11.1.37参照〕。
8.11. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉自己免疫現象によると思われる症状・徴候があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔9.1.8、11.1.20、11.1.27参照〕。
8.12. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)又はインターフェロン ベータとの併用の場合〉ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合には、溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病があらわれることがあるので、定期的に血液検査(血小板数、赤血球数、末梢血液像等)及び腎機能検査を行うなど観察を十分に行い、インターフェロン ベータとの併用の場合には、溶血性尿毒症症候群があらわれることがあるので、定期的に血液検査(血小板数、赤血球数、末梢血液像等)及び腎機能検査を行うなど観察を十分に行うこと〔11.1.21、11.1.33参照〕。
8.13. 〈ソホスブビルとの併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用
の場合〉貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行うこと〔11.1.38、11.1.41参照〕。
8.14. 〈ソホスブビルとの併用又はソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用
の場合〉高血圧があらわれることがあるので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること〔11.1.39、11.1.42参照〕。
9.1.1. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉投与開始前のヘモグロビン濃度が14g/dL未満、投与開始前の好中球数が2000/mm3未満、あるいは投与開始前の血小板数120000/mm3未満の患者及び女性。
9.1.2. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉投与開始前のヘモグロビン濃度が14g/dL未満あるいは投与開始前の好中球数が2000/mm3未満の患者。
9.1.3. 〈併用薬剤共通〉心疾患<心筋梗塞・心不全・不整脈等のコントロールの困難な心疾患を除く>又はその既往歴のある患者:貧血により心機能の異常、冠状動脈疾患が悪化又は再燃する可能性がある〔7.6、7.7、8.9、11.1.1、11.1.16、11.1.24、11.1.38、11.1.41参照〕。
9.1.4. 〈併用薬剤共通〉痛風又はその既往歴のある患者:血清尿酸濃度の上昇が報告されている。
9.1.5. 〈併用薬剤共通〉アレルギー素因のある患者。
9.1.6. 〈併用薬剤共通〉高度白血球減少又は高度血小板減少のある患者:白血球減少又は血小板減少が更に悪化することがあり、感染症又は出血傾向を来しやすい〔11.1.2、11.1.3、11.1.18、11.1.25、11.1.36参照〕。
9.1.7. 〈併用薬剤共通〉中枢・精神神経障害又はその既往歴のある患者:中枢・精神神経症状が悪化又は再燃することがある〔8.4、11.1.5、11.1.29参照〕。
9.1.8. 〈併用薬剤共通〉自己免疫疾患<自己免疫性肝炎を除く>の患者又は自己免疫疾患<自己免疫性肝炎を除く>素因のある患者:疾患が悪化又は顕性化することがある〔8.3、8.11、11.1.20、11.1.27参照〕。
9.1.9. 〈併用薬剤共通〉高血圧症の患者:脳出血を含む脳血管障害が生じたとの報告がある。なお、高血圧症及び糖尿病の両疾患を合併する患者では脳出血が生じるリスクが高いので注意すること〔11.1.11、11.1.40、11.1.43参照〕。
9.1.10. 〈併用薬剤共通〉糖尿病又はその既往歴、家族歴のある患者、耐糖能障害のある患者:糖尿病が増悪又は発症しやすい。また、高血圧症及び糖尿病の両疾患を合併する患者では脳出血が生じるリスクが高いので注意すること〔8.7、11.1.14、11.1.35参照〕。
9.2.1. 慢性腎不全又はクレアチニンクリアランスが50mL/分以下の腎機能障害のある患者:投与しないこと(本剤の血中濃度が上昇し、重大な副作用が生じることがある)〔2.5、16.6.1参照〕。
9.2.2. 軽度又は中等度腎機能障害<Ccrが50mL/分以下の腎機能障害を除く>のある患者:本剤の血中濃度が上昇し、重大な副作用が生じることがある(Ccr:クレアチニンクリアランス)〔16.6.1参照〕。
9.3.1. 重篤な肝機能障害のある患者:投与しないこと(肝予備能が低下している可能性があり、重大な副作用が生じることがある)〔2.7、16.6.2参照〕。
9.4.1. 妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者:妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者の場合、投与中及び投与終了後6ヵ月間は信頼できる避妊法を用いるなどして妊娠を避けること(また、投与直前の妊娠検査で妊娠検査結果が陰性であることを確認後に投与を開始し、なお、妊娠していないことを確認するために、妊娠検査を毎月1回実施すること)〔1.1、1.2、9.5妊婦の項参照〕。
9.4.2. パートナーが妊娠している男性患者:パートナーが妊娠している男性には投与中及び投与終了後6ヵ月間は本剤が子宮内へ移行しないようにコンドームを使用するよう指導し、精液中への本剤の移行が否定できないことから、その危険性を患者に十分理解させること〔1.3、9.5妊婦の項参照〕。
相互作用
10.2. 併用注意:1). ヌクレオシドアナログ(ジダノシン、アバカビル硫酸塩等)[併用により乳酸アシドーシス、肝不全が報告されていることから、本剤は乳酸アシドーシス、肝不全を増強する可能性があり、また、本剤投与終了後2ヵ月間はヌクレオシドアナログとの相互作用
の可能性があるので注意すること(本剤はin vitroにおいてプリンヌクレオシドのリン酸化を促進し、また、ジダノシンとの併用により、乳酸アシドーシス、膵炎など死亡例を含むミトコンドリア毒性の発現が報告されている)]。
2). ジドブジン[本剤はジドブジンの効果を減弱するおそれがあるので、併用する場合は、血漿中HIV RNAレベルを観察することが望ましく、HIV RNAレベルが上昇した場合には、本剤の中止等の適切な処置を行うこと(本剤はin vitroにおいてジドブジンのリン酸化を阻害する)]。
3). アザチオプリン〔7.5-7.7参照〕[骨髄機能抑制が起こるおそれがあるので、併用する場合には、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、本剤の減量、中止については、「7.用法及び用量に関連する注意」の項を参照すること(本剤がアザチオプリンの代謝酵素であるイノシン一リン酸脱水素酵素(IMPDH)を阻害することにより、代謝産物のメチルチオイノシン一リン酸(meTIMP)が蓄積すると考えられる)]。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
重大な副作用
11.1. 重大な副作用
11.1.1. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉貧血[赤血球減少<250万/mm3未満>(1~5%未満)、ヘモグロビン減少<8g/dL未満>(1%未満)、ヘモグロビン減少<8以上9.5g/dL未満>(10%以上)、ヘモグロビン減少<9.5以上11g/dL未満>(10%以上)]〔2.3、2.4、8.1、8.2、9.1.3参照〕。
11.1.2. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉無顆粒球症(頻度不明)、白血球減少<2000/mm3未満>(10%以上)、顆粒球減少<1000/mm3未満>(61.9%)〔8.2、9.1.6参照〕。
11.1.3. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉血小板減少<50000/mm3未満>(1~5%未満)〔8.2、9.1.6参照〕。
11.1.4. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉再生不良性貧血、汎血球減少(いずれも頻度不明):骨髄機能の抑制による再生不良性貧血の発現を含む高度血球減少が報告されている〔8.2参照〕。
11.1.5. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉抑うつ・うつ病(5~10%未満)、自殺企図、躁状態(いずれも1%未満)、攻撃的行動(頻度不明):抑うつ、自殺企図があらわれることがあり、また、躁状態、攻撃的行動があらわれ、他害行為に至ることがあるので、患者の精神状態に十分注意し、不眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等があらわれた場合には投与を中止するなど、投与継続の可否について慎重に検討し、また、これらの症状が認められた場合には、投与終了後も観察を継続することが望ましい〔2.6、8.4、9.1.7参照〕。
11.1.6. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉意識障害、失神(いずれも1~5%未満)、見当識障害、難聴(いずれも1%未満)、痙攣、せん妄、錯乱、幻覚、妄想、昏迷、統合失調症様症状、ペグインターフェロンアルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合、認知症様症状(特に高齢者)、ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合、興奮(いずれも頻度不明)。
11.1.7. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉重篤な肝機能障害(1%未満):黄疸や著しいトランスアミナーゼ上昇を伴う肝機能障害があらわれた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔8.2、8.5参照〕。
11.1.8. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉ショック(頻度不明):不快感、口内異常、喘鳴、眩暈、便意、発汗、血圧下降等があらわれた場合には投与を直ちに中止すること。
11.1.9. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉消化管出血(下血、血便等)(1~5%未満)、消化性潰瘍、小腸潰瘍、虚血性大腸炎(いずれも1%未満)。
11.1.10. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉呼吸困難(10%以上)、喀痰増加(5~10%未満)。
11.1.11. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉脳出血(1%未満)〔9.1.9参照〕。
11.1.12. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉脳梗塞(1%未満)。
11.1.13. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉間質性肺炎(1%未満)、肺線維症、肺水腫(いずれも頻度不明):発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状、また、胸部X線異常があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔8.6参照〕。
11.1.14. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉糖尿病(1型糖尿病及び2型糖尿病)(1%未満):糖尿病増悪又は発症することがあり、糖尿病性ケトアシドーシス、昏睡に至ることがある〔8.7、9.1.10参照〕。
11.1.15. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉急性腎障害等の重篤な腎障害(頻度不明)〔8.2、8.8参照〕。
11.1.16. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉心筋症、心不全、心筋梗塞、狭心症(いずれも頻度不明)〔2.3、8.9、9.1.3参照〕。
11.1.17. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉不整脈(1~5%未満):心室性不整脈、高度房室ブロック、洞停止、高度徐脈、心房細動等があらわれることがある〔2.3参照〕。
11.1.18. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉敗血症(1%未満):易感染性となり、感染症及び感染症増悪を誘発し敗血症に至ることがある〔9.1.6参照〕。
11.1.19. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉網膜症(1~5%未満):網膜出血、軟性白斑及び糖尿病網膜症増悪に注意すること〔8.10参照〕。
11.1.20. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉自己免疫現象(頻度不明):自己免疫現象によると思われる症状・徴候[甲状腺機能異常増悪又は甲状腺機能異常の発症、肝炎増悪又は肝炎の発症、溶血性貧血増悪又は溶血性貧血の発症、特発性血小板減少性紫斑病増悪(ITP増悪)又は特発性血小板減少性紫斑病(ITP)の発症、潰瘍性大腸炎増悪又は潰瘍性大腸炎の発症、関節リウマチ増悪又は関節リウマチの発症、乾癬増悪又は乾癬の発症、全身性エリテマトーデス増悪又は全身性エリテマトーデスの発症、血管炎増悪又は血管炎の発症、フォークト・小柳・原田病増悪又はフォークト・小柳・原田病の発症、糖尿病<1型>増悪又は糖尿病<1型>の発症等]があらわれることがある〔2.8、8.3、8.11、9.1.8参照〕。
11.1.21. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉溶血性尿毒症症候群(HUS)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)(いずれも頻度不明):血小板減少、貧血、腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群(HUS)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)があらわれることがある〔8.2、8.12参照〕。
11.1.22. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(いずれも頻度不明):中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群等の重篤な皮膚障害があらわれることがある。
11.1.23. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用
の場合〉横紋筋融解症(頻度不明):脱力感、筋肉痛、CK上昇等に注意すること。
11.1.24. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉貧血[赤血球減少<250万/mm3未満>(5%未満)、ヘモグロビン減少<8g/dL未満>(5%未満)、ヘモグロビン減少<8以上9.5g/dL未満>(5%以上)、ヘモグロビン減少<9.5以上11g/dL未満>(5%以上)]〔2.3、2.4、8.1、8.2、9.1.3参照〕。
11.1.25. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉白血球減少<2000/mm3未満>(5%以上)、顆粒球減少<1000/mm3未満>(5%以上)、血小板減少<50000/mm3未満>(5%未満)〔8.2、9.1.6参照〕。
11.1.26. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉重篤な肝障害(5%未満):著しいトランスアミナーゼ上昇を伴う肝障害があらわれることがある〔8.2、8.5参照〕。
11.1.27. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉自己免疫現象によると思われる症状・徴候[甲状腺機能異常(5%以上)等]〔2.8、8.3、8.11、9.1.8参照〕。
11.1.28. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉脳梗塞(5%未満)。
11.1.29. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉重篤なうつ状態、自殺企図、躁状態、攻撃的行動(いずれも頻度不明):抑うつ、自殺企図があらわれることがあり、また、躁状態、攻撃的行動があらわれ、他害行為に至ることがあるので、患者の精神状態に十分注意し、不眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等があらわれた場合には投与を中止するなど、投与継続の可否について慎重に検討し、また、これらの症状が認められた場合には、投与終了後も観察を継続することが望ましい〔2.6、8.4、9.1.7参照〕。
11.1.30. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉せん妄、幻覚(いずれも頻度不明)。
11.1.31. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉間質性肺炎(頻度不明):発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状、また、胸部X線異常があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔8.6参照〕。
11.1.32. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉心不全(頻度不明)〔2.3参照〕。
11.1.33. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉溶血性尿毒症症候群(HUS)(頻度不明):血小板減少、貧血、腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群(HUS)があらわれることがある〔8.2、8.12参照〕。
11.1.34. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉ネフローゼ症候群(頻度不明):血清総蛋白減少、血清アルブミン低下を伴う重篤な蛋白尿が認められることがある〔8.2、8.8参照〕。
11.1.35. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉糖尿病(1型糖尿病及び2型糖尿病)(頻度不明):糖尿病増悪又は発症することがあり、昏睡に至ることがある〔8.7、9.1.10参照〕。
11.1.36. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉敗血症(頻度不明):易感染性となり、敗血症があらわれることがある〔9.1.6参照〕。
11.1.37. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉網膜症(頻度不明):網膜出血、軟性白斑及び糖尿病網膜症増悪に注意すること〔8.10参照〕。
11.1.38. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉貧血(11.4%)〔2.3、2.4、8.1、8.13、9.1.3参照〕。
11.1.39. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉高血圧(1.4%):収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されている〔8.14参照〕。
11.1.40. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉脳血管障害(頻度不明):脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがある〔9.1.9参照〕。
11.1.41. 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉貧血(21.7%)〔2.3、2.4、8.1、8.13、9.1.3参照〕。
11.1.42. 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉高血圧(頻度不明):収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されている〔8.14参照〕。
11.1.43. 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉脳血管障害(頻度不明):脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがある〔9.1.9参照〕。
11.2. その他の副作用
1). 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉①. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉全身症状:(5%以上)発熱(94.9%)、倦怠感(91.4%)、悪寒、(5%未満)インフルエンザ様症状。
②. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉精神神経系:(5%以上)頭痛(86.5%)、不眠(58.5%)、めまい、易刺激性、耳鳴、(5%未満)異常感、気力低下、健忘、耳閉、不安、眠気、知覚過敏・知覚減退、聴覚過敏、片頭痛、感情不安定、気分不快、感情鈍麻、神経過敏、構語障害、注意力障害、(頻度不明)激越、思考異常。
③. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉血液:(5%以上)リンパ球数減少(94.4%)、白血球数減少(94.6%)、好中球数減少(87.4%)、ヘモグロビン減少(85.9%)、赤血球数減少(80.9%)、ヘマトクリット減少(79.0%)、網状赤血球数増多(67.9%)、血小板数減少(51.2%)、貧血、リンパ球数増多、好酸球数増多、好中球数増多、好塩基球数増多、単球数増多、網状赤血球数減少、(5%未満)赤血球数増多、白血球数増多、(頻度不明)血小板数増多、ESR亢進。
④. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉肝臓:(5%以上)AST上昇、ALT上昇、γ-GTP上昇、LDH上昇、ビリルビン上昇、(5%未満)黄疸、脂肪肝、胆石症、胆嚢ポリープ、Al-P上昇、AFP増加、PIVKA2上昇、4型コラーゲン値上昇、(頻度不明)ZTT上昇、ウロビリン尿、ビリルビン尿、ビリルビン低下。
⑤. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉腎臓:(5%未満)血尿、排尿障害、蛋白尿、BUN上昇・クレアチニン上昇、腎結石、膀胱炎、頻尿。
⑥. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉循環器:(5%以上)胸痛、血圧上昇、潮紅、頻脈、浮腫(四肢浮腫・顔面浮腫)、(5%未満)末梢性虚血、血圧低下、蒼白、(頻度不明)血管浮腫、房室ブロック。
⑦. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉消化器:(5%以上)食欲不振(75.6%)、悪心・嘔吐、腹痛、胃不快感、下痢、口渇、口内炎・口唇炎、歯髄炎・歯周炎・歯肉炎、消化不良、腹部不快感、腹部膨満感、便秘、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇、(5%未満)胃炎、腸炎、腸管機能異常、排便障害、痔核、鼓腸放屁、口腔内不快感、歯異常、歯痛、齲歯、おくび、口内乾燥、舌炎、肛門周囲炎、嚥下障害、逆流性食道炎、消化管ポリープ、食道静脈瘤、(頻度不明)ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合、*膵炎[*:腹痛、血清アミラーゼ値上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと]、ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合、口腔内出血、舌色素沈着。
⑧. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉皮膚:(5%以上)脱毛(61.9%)、発疹(50.7%)、皮膚そう痒、皮膚白癬、紅斑、湿疹、皮膚乾燥、(5%未満)皮膚潰瘍、皮膚炎、紫斑、接触性皮膚炎、蕁麻疹、皮膚過角化、爪異常、多形紅斑、落屑、ざ瘡、汗疱、(頻度不明)光線過敏症、皮膚刺激、毛質異常、皮膚水疱、脂漏、せつ。
⑨. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉神経・筋:(5%以上)関節痛(69.4%)、筋肉痛(64.7%)、感覚異常、筋痙直、背部痛・腰部痛、(5%未満)ニューロパチー、振戦、筋硬直、関節炎、頚部痛、腫脹、神経痛、肋骨痛、疼痛、四肢痛、無力症、四肢不快感、麻痺(四肢麻痺・顔面麻痺)、筋力低下、重感、(頻度不明)CK上昇、舌麻痺、緊張亢進、右季肋部痛。
⑩. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉呼吸器:(5%以上)上気道炎、咳嗽、鼻出血、鼻漏、(5%未満)肺炎、咽頭紅斑、咽頭腫脹、扁桃炎、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、鼻乾燥、鼻閉、鼻道刺激感、嗄声、くしゃみ、あくび、血痰、(頻度不明)肺浸潤、胸水、気管支痙攣。
⑪. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉眼:(5%以上)網膜出血等の網膜微小循環障害[飛蚊視、視力低下感等を伴うことがあるので、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと]、網膜滲出物、角膜炎・結膜炎、霧視、(5%未満)網膜動脈閉塞・網膜静脈閉塞、網膜裂孔、視野欠損、眼瞼炎、眼瞼紅斑、眼瞼浮腫、視覚異常、視力低下、硝子体浮遊物、麦粒腫、羞明、眼充血、眼異和感、眼そう痒症、眼精疲労、眼痛、(頻度不明)視力喪失、網膜白斑、黄斑浮腫、乳頭浮腫、視神経炎、流涙、視野狭窄、眼乾燥、視力異常。
⑫. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉投与部位:(5%以上)注射部位反応(紅斑、そう痒、発疹、疼痛)、(5%未満)注射部位反応(腫脹、炎症、硬結、出血、皮膚炎、熱感、色素沈着、潰瘍)、(頻度不明)注射部位反応(壊死)。
⑬. 〈ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉その他:(5%以上)甲状腺機能異常、CRP上昇、感染症、味覚障害、体重減少、疲労、多汗、ヒアルロン酸増加、高トリグリセライド血症、高尿酸血症、電解質異常(カリウム異常、ナトリウム異常、クロール異常、カルシウム異常、リン異常等)、(5%未満)リンパ節炎、帯状疱疹、単純疱疹、血中コレステロール増加、高蛋白血症、低アルブミン血症、処置後局所反応、創傷治癒遅延、中耳炎、外耳炎、耳痛、嗅覚異常、月経異常、前立腺炎、冷汗、花粉症、低蛋白血症、血中コレステロール減少、不正出血、脱水、膿瘍、*悪性リンパ腫、*食道癌[*:国内臨床試験において認められているが、因果関係が明確なものではない]、ヘモグロビンA1c減少、脾腫、腟炎、高血糖、(頻度不明)サルコイドーシス、自己抗体産生、性欲減退、鉄代謝障害、尿糖、勃起障害、痛風、腹水、※膀胱癌、※大腸癌[※:本剤とインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)の併用において発現が認められているが、因果関係が明確なものではない]、ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)との併用の場合、血清鉄低下、血清鉄上昇、血中尿酸低下。
2). 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉①. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉全身症状:(5%以上)発熱[発熱(発現頻度98.3%)に対しては解熱剤の投与等適切な処置を行うこと]、インターフェロン ベータとの併用の場合、悪寒(82.2%)、全身倦怠感(88.5%)、かぜ症候群、(5%未満)インフルエンザ様症状。
②. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉過敏症:(5%以上)発疹、そう痒感、(5%未満)蕁麻疹。
③. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉血液:(5%以上)白血球数減少(75.3%)、血小板数減少(62.1%)、顆粒球数減少(81.6%)、白血球分画異常(96.6%)、赤血球数減少(70.7%)、ヘモグロビン減少(76.4%)、ヘマトクリット減少(71.3%)、網状赤血球数減少、網状赤血球数増多(75.9%)、好酸球数増多、好中球数増多、血小板数増多、(5%未満)出血傾向、白血球数増多。
④. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉肝臓:(5%以上)AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、LDH上昇、総ビリルビン上昇、γ-GTP上昇。
⑤. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉腎臓:(5%以上)蛋白尿(50.6%)、BUN上昇、血尿、(5%未満)クレアチニン上昇、膀胱炎、頻尿、排尿障害。
⑥. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉精神神経系:(5%以上)頭痛・頭重(80.5%)、不眠、めまい、抑うつ、焦燥、手足のしびれ、不安、(5%未満)意識障害、傾眠、知覚異常、振戦、無気力、歩行困難、健忘、異常感、感情不安定、耳閉、注意力障害、(頻度不明)妄想、怒り。
⑦. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉循環器:(5%以上)血圧上昇、動悸、潮紅、四肢冷感、(5%未満)不整脈、血圧低下。
⑧. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉呼吸器:(5%以上)咳嗽、上気道炎、呼吸困難、鼻出血、(5%未満)肺炎、鼻漏、血痰、嗄声、鼻炎、気管支炎、鼻閉。
⑨. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉消化器:(5%以上)食欲不振(59.2%)、悪心・嘔吐、下痢、腹痛、消化不良、便秘、口内炎・口唇炎、味覚異常、(5%未満)腹部膨満感、口渇、歯周炎・歯髄炎・歯肉炎、歯痛、胃炎、歯異常、排便障害、腸炎、舌炎、痔核、おくび、鼓腸放屁、腸管機能異常、(頻度不明)膵炎。
⑩. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉皮膚:(5%以上)湿疹、脱毛、(5%未満)ざ瘡、発汗、皮膚乾燥、皮膚白癬、紅斑、紫斑、脂漏、爪異常、皮膚過角化、皮膚潰瘍、毛質異常、落屑、(頻度不明)丘疹。
⑪. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉眼:(5%以上)眼底出血等の網膜微小循環障害[飛蚊視、視力低下感等を伴うことがあるので、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと]、(5%未満)眼痛、視力異常、結膜下出血、眼球充血、結膜炎、眼異和感、眼そう痒症、眼精疲労、硝子体浮遊物、羞明、視覚異常、視野欠損、麦粒腫。
⑫. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉注射部位:(5%以上)発赤、(5%未満)疼痛、熱感、腫脹、色素沈着、そう痒、出血。
⑬. 〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉その他:(5%以上)関節痛(58.0%)、筋肉痛、肩こり等の緊張亢進、背部痛・腰部痛、浮腫、胸部圧迫感、疼痛、咽頭炎、体重減少、尿糖、血清アルブミン低下(54.0%)、血清総蛋白減少、血清コレステロール上昇、血中コレステロール低下、血中尿酸上昇、血清カルシウム低下、血清無機リン低下、CRP上昇、(5%未満)疲労、脱力感、難聴、単純疱疹、帯状疱疹、蜂窩織炎、筋痙直、手指関節拘縮、耳鳴、冷汗、不正出血、神経痛、頚部痛、易感染性、花粉症、外耳炎、耳痛、中耳炎、前立腺炎、嗅覚異常、四肢不快感、サルコイドーシス、トリグリセライド上昇、血清アミラーゼ上昇、血糖上昇、(頻度不明)CK上昇、血清カリウム上昇、ヘモグロビンA1c上昇。
3). 〈ソホスブビルとの併用の場合〉①. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉感染:(1~5%未満)鼻咽頭炎。
②. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉血液・リンパ系:(1~5%未満)ヘモグロビン減少。
③. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉精神系:(1~5%未満)うつ病、不眠症。
④. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉神経系:(5%以上)頭痛、(1~5%未満)傾眠、めまい、(頻度不明)注意力障害。
⑤. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉呼吸器:(頻度不明)呼吸困難、咳嗽。
⑥. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉循環器:(頻度不明)徐脈、頻脈、上室性期外収縮。
⑦. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉消化器:(1~5%未満)悪心、便秘、口内炎、腹部不快感、下痢、口唇炎、(頻度不明)消化不良。
⑧. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉肝臓:(1~5%未満)高ビリルビン血症。
⑨. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉皮膚:(1~5%未満)皮膚そう痒症、発疹、脱毛症、(頻度不明)皮膚乾燥。
⑩. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉筋・骨格:(1~5%未満)筋肉痛、(1%未満)関節痛、(頻度不明)背部痛、筋痙縮。
⑪. 〈ソホスブビルとの併用の場合〉その他:(1~5%未満)倦怠感、疲労、(1%未満)易刺激性、発熱、(頻度不明)無力症。
4). 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉①. 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉感染:(5%未満)咽頭炎。
②. 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉神経系:(5~10%未満)頭痛。
③. 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉循環器:(頻度不明)徐脈。
④. 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉消化器:(5%未満)悪心、口内炎。
⑤. 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉皮膚及び皮下組織:(5%未満)皮膚そう痒症、発疹、(頻度不明)血管性浮腫。
⑥. 〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉その他:(5%未満)倦怠感。
高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(国内で実施した臨床試験において、高齢者では、高度臨床検査値異常等の発現頻度及び減量を要する頻度が高くなる傾向が認められている)。
授乳婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと(動物実験で催奇形性作用(ラット及びウサギ:1mg/kg/日)及び胚致死作用・胎仔致死作用(ラット:10mg/kg/日)が認められている)〔1.1、2.1、9.4.1、9.4.2参照〕。
授乳を避けさせること(動物実験(ラット)で乳汁中への移行が認められている)〔2.1参照〕。
小児等
小児等に対する臨床試験は実施していない。
適用上の注意
14.1. 薬剤交付時の注意PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。
その他の注意
15.2. 非臨床試験に基づく情報15.2.1. マウス3及び6ヵ月間投与試験(1~150mg/kg/日)で精子異常(15mg/kg/日以上)がみられたとの報告がある(休薬により回復)〔1.2参照〕。
15.2.2. ラット長期投与試験(24ヵ月間、10~40mg/kg/日)で網膜変性の発生頻度が対照群に比べて増加したとの報告がある。
15.2.3. 細菌を用いる復帰変異試験、ヒトリンパ球を用いる染色体異常試験及びラット優性致死試験は陰性であったが、マウスリンフォーマ試験陽性、マウスBalb/3T3形質転換試験陽性及びマウス小核試験陽性であった。癌原性試験でマウスに75mg/kg/日までを18ヵ月間、ラットに40mg/kg/日までを24ヵ月間、p53+/-トランスジェニックマウスに300mg/kg/日までを6ヵ月間投与しても本薬投与による腫瘍発生の増加はみられなかったとの報告がある。

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人男性(6名)に本剤200、400、600、800、1,000及び1,200mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度のCmaxについては200~800mg、AUC0-tについては200~1,000mgの用量範囲でそれぞれ線形性が認められ、それ以上の投与量では吸収の頭打ちが示唆された。
16.1.2 反復投与
〈ペグインターフェロン アルファ‐2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉
C型慢性肝炎患者(15名)に本剤400mg(800mg/日)を朝夕食後に1日2回48週間、ペグインターフェロン アルファ‐2b(遺伝子組換え)(以下:PEG‐IFNα‐2b)の1.5μg/kg週1回皮下投与との併用により、反復経口投与したときの血清中未変化体濃度を添付文書の図と次の表に示した。血清中未変化体濃度は投与開始後8週目までに定常状態に到達し、Cmax、Cmin及びAUC0-12hrに基づく累積係数はそれぞれ6.53、12.2及び9.42であった。定常状態に到達後の消失半減期は286時間であった。
図1 C型慢性肝炎患者における血清中濃度(平均値±標準偏差)

表1 C型慢性肝炎患者における薬物動態パラメータ
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16.1.3 静脈内投与時
健康成人男性(6名)にリバビリン溶液150mgを急速静脈内投与したとき、血漿中未変化体の全身クリアランス(CL)は40.5L/hr、定常状態における見かけの分布容積(Vss)は241Lであった。同一被験者に本剤400mgを空腹時に経口投与したときのAUCとの比較によって算出した絶対バイオアベイラビリティ(経口投与時のAUC/静脈内投与時のAUC)は64%であった(外国人データ)。
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
健康成人男女(17名)に本剤600mgを食後又は空腹時に単回経口投与したとき、食後投与時ではCmax及びAUCが約70%上昇し、tmaxの遅延が認められた(外国人データ)。
16.3 分布
16.3.1 血漿蛋白結合
ヒト血漿蛋白と本薬との結合は全く認められず、非結合率はほぼ100%であった(in vitro)。
16.3.2 血球移行
健康成人男性(6名)に14C‐標識リバビリンカプセル604mgを空腹時に単回経口投与したとき、赤血球中放射能濃度は血液(全血)中放射能濃度の約2倍の値を示したことから、血中放射性成分の大部分は赤血球中に存在しているものと推察された(外国人データ)。
16.3.3 組織内分布
ラットに14C‐標識リバビリン溶液20mg/kgを1日1回21日間反復経口投与したとき、組織中放射能濃度は血球を除く殆どの組織で投与7日目までに定常状態に到達し、全身組織への広範な放射能分布が認められた。組織中放射能濃度は肝臓で最も高く、次いで腎臓、心臓、筋肉、肺、脾臓、膵臓、腸間膜リンパ節、前立腺、膀胱、骨髄に高濃度に分布した。
16.3.4 胎盤・胎児移行
妊娠ラットに14C‐標識リバビリン溶液20mg/kgを単回経口投与したとき、胎児組織中への放射能の移行が認められた。
16.4 代謝
本剤の体内からの消失に関わる主要な代謝経路は、ribofuranosyl基の脱離及び3位側鎖(carboxamide)の加水分解であり、代謝物として1H‐1,2,4‐triazole‐3‐carboxamide(TCONH2)、1‐β‐D‐ribofuranosyl‐1H‐1,2,4‐triazole‐3‐carboxylic acid(RTCOOH)及び1H‐1,2,4‐triazole‐3‐carboxylic acid(TCOOH)が確認されている。本剤の薬効に関与しているもう一つの代謝経路は、ribofuranosyl基5’位のリン酸化であり、代謝物としてリバビリン一リン酸(RMP)、リバビリン二リン酸(RDP)及びリバビリン三リン酸(RTP)が確認されている。これらのリン酸化体は組織細胞中にのみ存在し、細胞外(血漿、尿)には認められない。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro代謝実験の結果、前記のいずれの代謝経路についても、チトクロムP450系の介在は否定されている。
16.5 排泄
16.5.1 尿・糞中排泄
健康成人男性(6名)に14C‐標識リバビリンカプセル604mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後14日目までの尿及び糞中放射能排泄率はそれぞれ61%及び12%であった。同時点までの尿中未変化体排泄率は投与量の17%であり、尿中放射能に占める割合は約27%であった(外国人データ)。
16.5.2 胆汁中排泄
ラットに14C‐標識リバビリン溶液20mg/kgを単回経口投与したとき、投与後48時間までの胆汁中放射能排泄率は投与量の0.8%未満であった。
16.5.3 乳汁中への移行
授乳中のラットに14C‐標識リバビリン溶液20mg/kgを単回経口投与したとき、放射能濃度の母乳/血漿比は0.6~1.3であり、本薬又は代謝物の乳汁中への移行性が認められた。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
腎機能障害患者(18名)に本剤400mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度のパラメータを次表に示した。腎機能障害患者では、クレアチニンクリアランスに応じた全身クリアランス(CL/F)の低下が認められている(外国人データ)。[2.5、9.2.1、9.2.2参照]
表2 腎機能障害患者における薬物動態パラメータ
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人工透析依存の腎不全患者(6名)に本剤400mgを空腹時に単回経口投与したとき、人工透析クリアランス(CLhd=4.04L/hr)はクレアチニンクリアランスが61~90(mL/分)の腎機能障害患者の腎クリアランス(4.31L/hr)にほぼ相当する値であったが、血漿中未変化体濃度について人工透析による明らかな変化は認められなかった(外国人データ)。[2.5参照]
16.6.2 肝機能障害患者
肝機能障害患者(17名)に本剤600mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度のパラメータを次表に示した。肝機能障害患者では肝機能障害の重症度に応じたCmaxの上昇が認められたが、Tmax及びAUC0-tに明らかな変化は認められなかった(外国人データ)。[2.7、9.3.1参照]
表3 肝機能障害患者における薬物動態パラメータ
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16.7 薬物相互作用
16.7.1 チトクロムP450系への影響
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro阻害実験の結果、CYP3A4、2D6、1A2、2E1、2C9/10の各P450分子種についてリバビリン添加による阻害作用は認められなかった。
ラットにリバビリン溶液を1日1回7日間反復経口投与したとき、120mg/kgまでの投与量では肝薬物代謝酵素系への誘導作用は認められなかった。
16.7.2 PEG‐IFNα‐2bの影響
C型慢性肝炎患者(12~17名)を対象とした本剤600~1,200mg/日の1日2回経口投与とPEG‐IFNα‐2b 0.35、0.7又は1.4μg/kg週1回皮下投与との併用による4週間反復投与試験において、薬物動態学的相互作用を示唆する所見は認められなかった(外国人データ)。
16.7.3 水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム併用の影響
健康成人男女(12名)に本剤600mgを空腹時に単独又は水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム含有製剤と併用したとき、併用時ではCmax、AUC0-tがそれぞれ3.3%、13.7%減少したが、Tmaxに影響は認められなかった(外国人データ)。
(注)本剤の承認された1日投与量は、C型慢性肝炎においては600~1,000mg、C型代償性肝硬変においては400~1,000mgである。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
〈ペグインターフェロン アルファ‐2b(遺伝子組換え)との併用の場合〉
17.1.1 C型慢性肝炎患者(ジェノタイプ1かつ高ウイルス量)における国内第III相試験
ジェノタイプ1かつ高ウイルス量(RT‐PCR法:10の5乗IU/mL以上)のC型慢性肝炎患者を対象として、本剤とPEG‐IFNα‐2bの48週間併用投与群と本剤とインターフェロン アルファ‐2b(遺伝子組換え)(以下:IFNα‐2b)の48週間併用投与群(以下:対照群)とのオープンラベル並行群間比較試験を実施した。その結果、投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率(ウイルス血症改善度)は、対照群が44.8%(113/252)であったのに対し、本剤とPEG‐IFNα‐2bの併用投与群は47.6%(121/254)であり、対照群に劣らないことが証明された。インターフェロン(以下:IFN)前治療効果別HCV RNA陰性化率を次に示した。
表1 IFN前治療効果別HCV RNA陰性化率
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254例全例に副作用が認められた。主な副作用は、発熱(96.1%)、倦怠感(95.3%)、頭痛(91.7%)、食欲不振(83.9%)、関節痛(77.6%)等であり、臨床検査値の異常は、リンパ球数減少(96.5%)、白血球数減少(96.5%)、好中球数減少(88.2%)、ヘモグロビン減少(86.6%)、赤血球数減少(80.3%)等であった。
17.1.2 C型慢性肝炎患者(「ジェノタイプ1かつ高ウイルス量」以外)における国内第III相試験
「ジェノタイプ1かつ高ウイルス量(RT‐PCR法:10の5乗IU/mL以上)」以外のC型慢性肝炎患者を対象として、本剤とPEG‐IFNα‐2bの24週間併用投与群と本剤とIFNα‐2bの24週間併用投与群(以下:対照群)とのオープンラベル並行群間比較試験を実施した。その結果、投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率(ウイルス血症改善度)は、対照群が77%(47/61)であったのに対し、本剤とPEG‐IFNα‐2bの併用投与群は87%(55/63)であり、対照群に劣らないことが証明された。また、ウイルスのジェノタイプ及びウイルス量別のHCV RNA陰性化率を次に示した。
表2 ジェノタイプ及びウイルス量別HCV RNA陰性化率
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63例全例に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、発熱(93.7%)、倦怠感(92.1%)、頭痛(82.5%)、関節痛(74.6%)、食欲不振(73.0%)等であり、臨床検査値の異常は、リンパ球数減少(96.8%)、白血球数減少(92.1%)、好中球数減少(81.0%)、ヘモグロビン減少(77.8%)、赤血球数減少(74.6%)等であった。
17.1.3 C型代償性肝硬変患者における国内第III相試験
C型代償性肝硬変患者を対象として、本剤とPEG‐IFNα‐2bの48週間併用投与によるオープンラベル試験を実施した。その結果、投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率(ウイルス血症改善度)は、40.2%(41/102)であった。ジェノタイプ及びウイルス量別のHCV RNA陰性化率を次に示した。
表3 C型代償性肝硬変患者におけるジェノタイプ及びウイルス量別HCV RNA陰性化率†
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102例全例に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、発熱(93.1%)、倦怠感(88.2%)、頭痛(80.4%)等であり、臨床検査値の異常は、白血球数減少(91.2%)、ヘモグロビン減少(89.2%)、リンパ球数減少(87.3%)、好中球数減少(85.3%)、赤血球数減少(84.3%)、ヘマトクリット減少(80.4%)、血小板数減少(63.7%)等であった。
〈インターフェロン ベータとの併用の場合〉
17.1.4 国内第III相試験(24週間投与での成績)
「セログループ1(ジェノタイプ1)かつ血中HCV RNA量が高値の患者:対象A」及び「セログループ1(ジェノタイプ1)以外かつ血中HCV RNA量が高値の患者、及びIFN製剤による治療歴のある血中HCV RNA量が低値の患者:対象B」を対象として、インターフェロン ベータ(以下:IFNβ)1日6.0×10の6乗IUを4週間連日投与後、1日6.0×10の6乗IUを週3回20週間投与し、本剤1日600~800mgを24週間併用投与した際の、IFNβ/本剤併用群と対照薬群であるIFNα‐2b/本剤併用群におけるセログループ別(ジェノタイプ別)及びウイルス量(アンプリコア法)別の投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率(アンプリコア法)は、次記のとおりであった。
表4 HCV RNA陰性化率
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116例全例に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、発熱(98.3%)、倦怠感(89.7%)、頭痛(81.0%)、悪寒(81.0%)、食欲不振(61.2%)等であり、臨床検査値の異常は、好中球数減少(78.4%)、網状赤血球数増加(78.4%)、ヘモグロビン減少(75.0%)、白血球数減少(74.1%)、リンパ球百分率増加(71.6%)等であった。
17.1.5 国内第III相試験(48週間投与での成績)
セログループ1(ジェノタイプ1)で血中HCV RNA量が高値であり、うつ病の既往歴(インターフェロン アルファ製剤によるうつ病の既往歴を含む)のあるC型慢性肝炎患者、又はうつ病の合併症あるいはその疑いのあるC型慢性肝炎患者(ハミルトンうつ病評価尺度17項目の総スコアが13以下)を対象として、IFNβ1日6.0×10の6乗IUを4週間連日投与後、1日6.0×10の6乗IUを週3回44週間投与し、本剤1日400~1,000mgを48週間併用投与する試験を精神科医による診察を定期的に行った上で実施した。投与開始24週後、48週後の投与中止率はそれぞれ8.6%(5/58)、17.2%(10/58)であり、48週間投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率(アンプリコア法)は22.4%(13/58)であった。
58例全例に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、発熱(98.3%)、倦怠感(86.2%)、悪寒(84.5%)、頭痛(79.3%)、食欲不振(55.2%)等であり、臨床検査値の異常は、好中球数減少(81.0%)、ヘマトクリット減少(79.3%)、ヘモグロビン減少(79.3%)、白血球数減少(77.6%)、赤血球数減少(74.1%)等であった。
〈ソホスブビルとの併用の場合〉
〈ジェノタイプ2〉
17.1.6 国内第III相臨床試験
未治療又は前治療のあるジェノタイプ2のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者140例を対象として、リバビリンとソホスブビルの併用(12週間投与)による第III相臨床試験(非盲検非対照試験)を実施した。主要評価項目は、投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限値未満の割合(SVR12率)で、SVR12率は96.4%(135/140例)であり、未治療の患者のSVR12率は97.6%(81/83例)、前治療のある患者のSVR12率は94.7%(54/57例)であった。部分集団におけるSVR12率を表5に示す。
表5 部分集団における投与終了後12週のSVR(SVR12率)
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140例中61例(43.6%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、貧血又はヘモグロビン減少21例(15.0%)、頭痛7例(5.0%)、倦怠感6例(4.3%)、悪心6例(4.3%)、そう痒症6例(4.3%)であった。
〈ジェノタイプ3〉
17.1.7 海外第III相臨床試験
未治療又は前治療のあるジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象として、リバビリンとソホスブビルの併用(24週間投与)による3つの海外第III相臨床試験を実施した。主要評価項目は投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限値未満の割合(SVR12率)で、全体集団及び部分集団別のSVR12率を表6、7及び8に示す。
(1)GS‐US‐334‐0133試験
表6 投与終了後12週のSVR(SVR12率)(GS‐US‐334‐0133試験)
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海外試験で使用したリバビリンの用法用量は、国内で承認されている用法用量と異なり、投与量は体重により、<75kg=1000mg若しくは≧75kg=1200mgを1日2回に分けて食事時に経口投与した。リバビリンの国内で承認されている用法用量は、体重60kg以下の場合は600mg、体重60kgを超え80kg以下の場合は800mg、体重80kgを超える場合は1000mgを1日2回に分けて経口投与である。
250例中186例(74.4%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、疲労63例(25.2%)、そう痒症52例(20.8%)、頭痛51例(20.4%)、無力症50例(20.0%)、不眠症32例(12.8%)、悪心27例(10.8%)、易刺激性26例(10.4%)であった。
(2)GS‐US‐334‐0153試験
表7 投与終了後12週のSVR(SVR12率)(GS‐US‐334‐0153試験)
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海外試験で使用したリバビリンの用法用量は、国内で承認されている用法用量と異なり、投与量は体重により、<75kg=1000mg若しくは≧75kg=1200mgを1日2回に分けて食事時に経口投与した。リバビリンの国内で承認されている用法用量は、体重60kg以下の場合は600mg、体重60kgを超え80kg以下の場合は800mg、体重80kgを超える場合は1000mgを1日2回に分けて経口投与である。
182例中142例(78.0%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、疲労70例(38.5%)、頭痛51例(28.0%)、不眠症42例(23.1%)、悪心27例(14.8%)、易刺激性20例(11.0%)、皮膚乾燥19例(10.4%)、そう痒症19例(10.4%)であった。
(3)GS‐US‐334‐0123試験
表8 投与終了後12週のSVR(SVR12率)(GS‐US‐334‐0123試験)
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海外試験で使用したリバビリンの用法用量は、国内で承認されている用法用量と異なり、投与量は体重により、<75kg=1000mg若しくは≧75kg=1200mgを1日2回に分けて食事時に経口投与した。リバビリンの国内で承認されている用法用量は、体重60kg以下の場合は600mg、体重60kgを超え80kg以下の場合は800mg、体重80kgを超える場合は1000mgを1日2回に分けて経口投与である。
17例中13例(76.5%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、疲労9例(52.9%)、不眠症3例(17.6%)、悪心2例(11.8%)であった。
〈ジェノタイプ3又はジェノタイプ4〉
17.1.8 海外第III相臨床試験
(1)GS‐US‐334‐0124試験
未治療又は前治療のあるジェノタイプ3又はジェノタイプ4のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした1つの海外第III相試験を実施した。主要評価項目は投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限値未満の割合(SVR12率)で、全体集団及び部分集団別のSVR12率を表9に示す。
表9 投与終了後12週のSVR(SVR12率)(GS‐US‐334‐0124試験)
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海外試験で使用したリバビリンの用法用量は、国内で承認されている用法用量と異なり、投与量は体重により、<75kg=1000mg若しくは≧75kg=1200mgを1日2回に分けて食事時に経口投与した。リバビリンの国内で承認されている用法用量は、体重60kg以下の場合は600mg、体重60kgを超え80kg以下の場合は800mg、体重80kgを超える場合は1000mgを1日2回に分けて経口投与である。
137例中84例(61.3%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、疲労19例(13.9%)、無力症18例(13.1%)、貧血15例(10.9%)であった。
〈ジェノタイプ4〉
17.1.9 海外第II相及び第III相臨床試験
未治療又は前治療のあるジェノタイプ4のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象に、リバビリンとソホスブビルの併用(24週間投与)による2つの海外臨床試験を実施した。主要評価項目は投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限値未満の割合(SVR12率)で、全体集団及び部分集団別のSVR12率を表10及び表11に示す。
(1)GS‐US‐334‐0114試験(第II相試験)
表10 投与終了後12週のSVR(SVR12率)(GS‐US‐334‐0114試験)
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海外試験で使用したリバビリンの用法用量は、国内で承認されている用法用量と異なり、投与量は体重により、<75kg=1000mg若しくは≧75kg=1200mgを1日2回に分けて食事時に経口投与した。リバビリンの国内で承認されている用法用量は、体重60kg以下の場合は600mg、体重60kgを超え80kg以下の場合は800mg、体重80kgを超える場合は1000mgを1日2回に分けて経口投与である。
29例中29例(100.0%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、疲労14例(48.3%)、頭痛14例(48.3%)、不眠症14例(48.3%)、易刺激性10例(34.5%)、発疹9例(31.0%)、めまい7例(24.1%)、そう痒症6例(20.7%)、腹部膨満5例(17.2%)、咳嗽5例(17.2%)、呼吸困難5例(17.2%)、筋肉痛5例(17.2%)、動悸5例(17.2%)、下痢4例(13.8%)、悪心4例(13.8%)、痛み4例(13.8%)、貧血3例(10.3%)、発熱3例(10.3%)であった。
(2)GS‐US‐334‐0138試験(第III相試験)
表11 投与終了後12週のSVR(SVR12率)(GS‐US‐334‐0138試験)
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海外試験で使用したリバビリンの用法用量は、国内で承認されている用法用量と異なり、投与量は体重により、<75kg=1000mg若しくは≧75kg=1200mgを1日2回に分けて食事時に経口投与した。リバビリンの国内で承認されている用法用量は、体重60kg以下の場合は600mg、体重60kgを超え80kg以下の場合は800mg、体重80kgを超える場合は1000mgを1日2回に分けて経口投与である。
51例中36例(70.6%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、貧血10例(19.6%)、疲労9例(17.6%)、不眠9例(17.6%)、頭痛7例(13.7%)であった。
〈ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用の場合〉
17.1.10 国内第III相臨床試験
C型肝炎直接型抗ウイルス薬(DAA)による治療歴を有するジェノタイプ1又は2のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者を対象として、本剤とソホスブビル・ベルパタスビル配合剤併用時の有効性及び安全性を検討することを目的とした第III相臨床試験(無作為化非盲検並行群間比較試験)を実施した(12週間又は24週間投与)。主要評価項目はSVR12率であった。本剤及びソホスブビル・ベルパタスビル配合剤の24週間併用投与群の結果を表12に示す。
表12 全体及び部分集団解析におけるSVR12率
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60例中21例(35.0%)に副作用が認められた。主な副作用は、貧血13例(21.7%)、倦怠感3例(5.0%)、そう痒症2例(3.3%)であった。
(注)インターフェロン アルファ‐2b(IFNα‐2b)製剤は承認整理済である。

18.1 作用機序
18.1.1 抗HCV作用
野性型HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a及び6aの一過性発現レプリコン細胞に対するリバビリンのEC50値はそれぞれ26.1、6.6、8.3、2.6、6.7、6.2、1.5及び7.1μmol/Lであった。
HCVの近縁ウイルスであるウシウイルス性下痢症ウイルスに対して、リバビリンは抗ウイルス作用を示し、PEG‐IFNα‐2bと併用することにより作用が増強した(in vitro)。
18.1.2 抗ウイルス作用機序
リバビリンの詳細な作用機序は明らかでない。リバビリンは細胞内でリン酸化され、HCV由来RNA依存性RNAポリメラーゼによるグアノシン三リン酸のRNAへの取込みを抑制した(in vitro)。また、HCV由来RNA依存性RNAポリメラーゼによるRNA生成過程でリバビリン三リン酸がRNAに取り込まれ、このことがウイルスのゲノムを不安定にすると考えられた(in vitro)。

一包可:条件付可

破損の可能性があるため、PTP包装から取り出して自動分包機にはかけない。

分割:条件付可
粉砕:条件付可

原体のままの状態で目や皮膚に対する刺激性を有することが報告されており、カプセルをはずして粉末状態で処方することは避ける。

製造販売会社
MSD
販売会社
 

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