テノゼット錠３００ｍｇ

警告

本剤を含むＢ型肝炎に対する治療を終了した患者で、肝炎の重度急性増悪が報告されているため、Ｂ型肝炎に対する治療を終了する場合には、投与終了後少なくとも数ヵ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行うこと（経過に応じて、Ｂ型肝炎に対する再治療が必要となることもある）〔８．１、８．５参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

Ｂ型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたＢ型慢性肝疾患におけるＢ型肝炎ウイルスの増殖抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤投与開始に先立ち、ＨＢＶ－ＤＮＡ定量により、ウイルスの増殖を確認すること。
５．２．　本剤の投与開始時期、他の抗ウイルス剤に対する耐性がみられた患者への使用等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。

用法・用量

通常、成人にはテノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩として１回３００ｍｇを１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与期間、併用薬等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。
７．２．　本剤の有効成分であるテノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤と併用しないこと。またテノホビル　アラフェナミドフマル酸塩を含む製剤についても併用しないこと。
７．３．　腎機能障害患者では、本剤の血中濃度が上昇するので、腎機能の低下に応じて次の投与方法を目安とする〔８．２、９．１．２、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１６．６．１参照〕［１）クレアチニンクリアランス５０ｍＬ／ｍｉｎ以上：３００ｍｇを１日１回、２）クレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ：３００ｍｇを２日に１回、３）クレアチニンクリアランス１０～２９ｍＬ／ｍｉｎ：３００ｍｇを３～４日に１回、４）血液透析患者：３００ｍｇを７日に１回（血液透析実施後）又は累積約１２時間の透析終了後に３００ｍｇを投与（なお、クレアチニンクリアランスが１０ｍＬ／ｍｉｎ未満で、透析を行っていない患者における薬物動態は検討されていない）］。

肝機能障害患者

８．１．　本剤によるＢ型慢性肝疾患の治療は、投与中のみでなく投与終了後も十分な経過観察が必要であり、経過に応じて適切な処置が必要なため、Ｂ型慢性肝疾患の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで使用すること〔１．警告の項、８．５参照〕。
８．２．　本剤の投与に際しては、クレアチニンクリアランスを測定するなど、腎機能障害の有無に注意すること。また、本剤投与後も定期的な検査等により患者の状態を注意深く観察すること〔７．３、９．１．２、９．２腎機能障害患者の項、１０．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。
８．３．　テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩製剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を長期間行った患者において、骨粗鬆症が発現し、股関節領域骨折等の骨折を起こした症例が報告されている。
長期投与時には定期的に骨密度検査を行うなど骨密度減少に注意し、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、海外臨床試験において、本剤の９６週間投与により、腰椎と大腿骨の骨密度の低下が認められている。主な骨密度の低下は、腰椎骨密度低下では投与開始後２４週時にかけて、大腿骨骨密度低下では投与開始後７２週時にかけて発現した。
８．４．　本剤を投与する前にＨＩＶ感染の有無を確認すること〔９．１．１参照〕。
８．５．　本剤は、投与中止により肝機能の悪化若しくは肝炎の重症化を起こすことがあるので、本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること〔１．警告の項、８．１参照〕。
９．１．１．　ＨＩＶ／ＨＢＶ重複感染患者：本剤のみの投与は避けること（薬剤耐性ＨＩＶが出現する可能性がある）〔８．４参照〕。
９．１．２．　腎機能障害のリスクを有する患者：血清リンの検査も実施すること〔７．３、８．２、９．２腎機能障害患者の項、１０．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。
腎機能障害患者：高い血中濃度が持続するおそれがある〔７．３、８．２、９．１．２、１０．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。
９．３．１．　非代償性肝硬変患者：非代償性肝硬変患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。

相互作用

テノホビルは、糸球体濾過と尿細管への能動輸送により腎排泄される。テノホビル　ジソプロキシルはＰ糖蛋白（Ｐｇｐ）及び乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の基質である〔１６．７参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ジダノシン〔１６．７．１参照〕［膵炎・乳酸アシドーシス等のジダノシンによる副作用を増強するおそれがあるので、ジダノシンの減量を考慮すること（機序不明だが、ジダノシンのＡＵＣ及びＣｍａｘが上昇する）］。
２）．　アタザナビル硫酸塩〔１６．７．４参照〕［アタザナビルの治療効果が減弱するおそれがあるので、本剤とアタザナビル硫酸塩を併用する場合には、本剤とアタザナビル３００ｍｇをリトナビル１００ｍｇとともに投与することが望ましく、また、本剤による副作用を増強するおそれがある（機序不明だが、アタザナビルのＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎが低下し、テノホビルのＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎが上昇する）］。
３）．　ロピナビル・リトナビル〔１６．７．２参照〕［本剤による副作用を増強するおそれがある（機序不明だが、テノホビルのＡＵＣ及びＣｍｉｎが上昇する）］。
４）．　アシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、ガンシクロビル、バルガンシクロビル塩酸塩［これらの薬剤又は本剤による副作用を増強するおそれがある（尿細管への能動輸送により排泄される薬剤と併用する場合、排泄経路の競合により、排泄が遅延し、これらの薬剤又は本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。
５）．　レジパスビル・ソホスブビル〔１６．７．３参照〕［本剤とレジパスビル・ソホスブビルとの併用により、テノホビルの血漿中濃度が上昇する（作用機序は不明であるが、本剤が基質となるＰｇｐ及びＢＣＲＰに対するレジパスビルの阻害作用が関与すると考えられる）］。
６）．　ベルパタスビル・ソホスブビル〔１６．７．４参照〕［本剤とベルパタスビル・ソホスブビルとの併用により、テノホビルの血漿中濃度が上昇する（作用機序は不明であるが、本剤が基質となるＰｇｐ及びＢＣＲＰに対するベルパタスビルの阻害作用が関与すると考えられる）］。
７）．　腎毒性を有する薬剤〔８．２、９．１．２、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１６．６．１参照〕［併用は避けることが望ましい（腎毒性を有する薬剤は腎機能障害の危険因子となる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　腎不全等の重度の腎機能障害（頻度不明）：腎機能不全、腎不全、急性腎障害、近位腎尿細管機能障害、ファンコニー症候群、急性腎尿細管壊死、腎性尿崩症又は腎炎等の重度腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行う等観察を十分に行い、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと（特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤投与中の患者では注意すること）〔７．３、８．２、９．１．２、９．２腎機能障害患者の項、１０．２、１６．６．１参照〕。
１１．１．２．　乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）。
１１．１．３．　膵炎（頻度不明）：血中アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇、血中トリグリセリド上昇等の検査値の上昇がみられ、膵炎と診断された場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１～５％未満）悪心、腹痛、（頻度不明）下痢、嘔吐、鼓腸。
２）．　腎臓：（頻度不明）蛋白尿、多尿。
３）．　肝臓：（頻度不明）肝炎。
４）．　過敏症：（頻度不明）アレルギー反応（血管浮腫）。
５）．　代謝：（頻度不明）低カリウム血症、低リン酸血症、体脂肪再分布／体脂肪蓄積。
６）．　筋骨格：（頻度不明）骨軟化症（骨痛、骨折）、ミオパチー。
７）．　臨床検査：（１～５％未満）肝機能検査値異常（ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加及びγ－ＧＴＰ増加等）、クレアチニン増加、アミラーゼ増加、リパーゼ増加。
８）．　その他：（１％未満）発疹、（頻度不明）浮動性めまい、呼吸困難、無力症。

高齢者

本剤は、主として腎臓から排泄されるが、一般に高齢者では生理機能が低下しているため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（テノホビルはサルにおいて胎盤を通過することが認められているが、胎仔組織への蓄積は認められていない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（テノホビルのヒト乳汁への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

開栓後は、湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　マウスを用いたがん原性試験（２年間）において、臨床用量における全身曝露量（日本人健康成人男性）の２３倍で雌に肝細胞腺腫が高頻度に発現したとの報告がある。
１５．２．２．　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ遺伝毒性試験では、細菌を用いる復帰突然変異試験の一菌株で不確か（ｅｑｕｉｖｏｃａｌ）、マウスリンフォーマＴＫ試験陽性及び不定期ＤＮＡ合成試験弱陽性を示したが、ｉｎ　ｖｉｖｏマウス小核試験では陰性であった。

１６．１　血中濃度
健康成人男性に本剤３００ｍｇを空腹時に経口投与した場合、本剤の活性成分であるテノホビルの血清中濃度は１．２±０．５時間後に最高値に達し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ２１２±４３ｎｇ／ｍＬ及び２１９７±５１６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。テノホビルの消失は二相性を示し、最終相の半減期は１５．１±２．３時間であった。
健康成人に本剤３００ｍｇを空腹時に経口投与した場合、テノホビルの血清中濃度はそれぞれ１．０±０．４時間後に最高値に達し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、それぞれ２９６±９０ｎｇ／ｍＬ及び２２８７±６８５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった（外国人データ）。
テノホビルの薬物動態は、本剤の投与量が７５～６００ｍｇの範囲において用量に比例し、また、反復投与による影響を受けなかった（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人に本剤３００ｍｇを軽食とともに経口投与した時の血清中テノホビルの全身曝露量は空腹時投与と同程度であったものの、健康成人に本剤３００ｍｇを高脂肪食（食事内容：１０５５ｋｃａｌ、脂肪５４％）摂取後に単回経口投与した時の血清中テノホビルのＡＵＣ（０－ｔ）は空腹時に比べて約４０％、Ｃｍａｘは約１４％上昇した（外国人データ）。
１６．２．２　バイオアベイラビリティ
ＨＩＶ患者に本剤３００ｍｇを空腹時に投与した時の経口バイオアベイラビリティは２５％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
テノホビル１．０ｍｇ／ｋｇ及び３．０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与後の定常状態での分布容積は、それぞれ１．３±０．６Ｌ／ｋｇ及び１．２±０．４Ｌ／ｋｇであった（外国人データ）。テノホビルのヒト血漿及び血清蛋白結合率（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）は、０．０１～２５μｇ／ｍＬのテノホビル濃度範囲においてそれぞれ０．７％未満及び７．２％未満であった。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験から、テノホビル　ジソプロキシル及びテノホビルはいずれもチトクロームＰ４５０の基質ではないことが示されている。
１６．５　排泄
テノホビルを静脈内投与した場合は、投与量の７０～８０％が未変化体として尿中に排泄された（外国人データ）。テノホビルは、糸球体濾過と尿細管への能動輸送により腎排泄される。また、健康成人男性に本剤３００ｍｇを空腹時に経口投与した時、投与後４８時間までのテノホビルの尿中排泄率は２４±４％であり、腎クリアランス（ＣＬｒ）は２８７±６４ｍＬ／ｍｉｎであった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下者
腎機能低下者を対象に、本剤３００ｍｇを単回投与した場合、クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）が５０ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者あるいは透析を必要とする末期腎不全患者において、テノホビルのＣｍａｘ及びＡＵＣが上昇した（表１）（外国人データ）。
表１　腎機能低下を有する患者に本剤３００ｍｇを単回経口投与した後の血清中テノホビルの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

なお、血液透析による除去率は５４％で、本剤３００ｍｇ単回投与時には４時間の血液透析により投与量の約１０％が除去された。［７．３、８．２、９．１．２、９．２、１０．２、１１．１．１、１３．１参照］
１６．７　薬物相互作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて認められる濃度よりもはるかに高濃度（約３００倍）において、テノホビルはヒトチトクロームＰ４５０分子種（ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｅ１又はＣＹＰ１Ａ１／２）を阻害しなかったが、テノホビル　ジソプロキシルはＣＹＰ１Ａ１／２をわずかに（６％）阻害した。また、テノホビル　ジソプロキシルはＰｇｐ及びＢＣＲＰの、テノホビルはＯＡＴ１、ＯＡＴ３及びＭＲＰの基質であり、テノホビル　ジソプロキシルはＭＲＰ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１を、テノホビルはＰｇｐ、ＭＲＰ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴ３、ＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１を介した輸送を阻害しないと考えられた。［１０．参照］
１６．７．１　ジダノシン
テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩とジダノシンを併用投与した時、ジダノシンのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ６０％及び６４％上昇した。本剤の薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　ロピナビル・リトナビル
テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩とロピナビル・リトナビルを併用投与した時、テノホビルのＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎがそれぞれ３２％、１５％及び５１％上昇した。ロピナビル及びリトナビルの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　レジパスビル・ソホスブビル
ＴＤＦ含有製剤として、エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ９８％及び７９％上昇した。エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ４０％及び３２％上昇した。アタザナビル、リトナビル及びエムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ３５％及び４７％上昇した。ダルナビル、リトナビル及びエムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ５０％及び６４％上昇した。レジパスビル及びソホスブビルの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
注）ＴＤＦ含有製剤として、エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩６００・２００・３００ｍｇを１日１回、エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩２００・２５・３００ｍｇを１日１回、アタザナビル３００ｍｇ、リトナビル１００ｍｇ及びエムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩２００・３００ｍｇをそれぞれ１日１回又はダルナビル８００ｍｇ、リトナビル１００ｍｇ及びエムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩２００・３００ｍｇをそれぞれ１日１回、レジパスビル・ソホスブビル９０・４００ｍｇと併用投与した。
１６．７．４　ベルパタスビル・ソホスブビル
ＴＤＦ含有製剤として、エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩注）とベルパタスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ４０％及び４４％上昇した。また、ラルテグラビル及びエムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩注）とベルパタスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ４０％及び４６％上昇した。ベルパタスビル及びソホスブビルの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
注）ＴＤＦ含有製剤として、エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩２００・２５・３００ｍｇを１日１回、又はラルテグラビル４００ｍｇを１日２回及びエムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩２００・３００ｍｇを１日１回、ベルパタスビル・ソホスブビル１００・４００ｍｇと併用投与した。
１６．７．５　アタザナビル
テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩とアタザナビルの併用により、アタザナビルのＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎがそれぞれ２５％、２１％及び４０％低下し、テノホビルのＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎがそれぞれ２４％、１４％及び２２％上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　その他の薬剤
アバカビル、サキナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、インジナビル、エファビレンツとの併用により、テノホビルの薬物動態に変化はみられなかった。本剤との併用により、アバカビル、ノルゲスチメート・エチニルエストラジオール、リバビリン、サキナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、インジナビル、エファビレンツの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（ＬＯＣ１１５４０９試験）
核酸アナログ製剤未治療の代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、実薬対照、二重盲検、並行群間比較試験並びにオープンラベル試験で、二重盲検下で本剤３００ｍｇ又はエンテカビル０．５ｍｇを１日１回、２４週時まで投与し、引き続き非盲検下でそれぞれ４８週時まで投与した。２４週時及び４８週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表１に示す。なお、４８週時までにＨＢｓ抗原の消失は認められなかったが、４８週時のＨＢｓ抗原の投与前値からの平均変化量（標準偏差）は－０．２０８（０．４６２５）ｌｏｇ１０　ＩＵ／ｍＬであった。
表１　ＬＯＣ１１５４０９試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果
→図表を見る（PDF）

４８週時までの副作用発現頻度は２０％（２２／１０９例）であった。主な副作用は、血中クレアチニン増加３％（３／１０９例）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、アミラーゼ増加、リパーゼ増加、傾眠及び悪心各２％（２／１０９例）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２試験）
主に核酸アナログ製剤未治療の代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、二重盲検下で本剤３００ｍｇ又はアデホビル１０ｍｇを１日１回、４８週間投与した後、非盲検下で全例に本剤３００ｍｇを１９２週間投与した。４８週時及び２４０週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表２に示す。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は２４０週時点で認められていない。また、肝生検結果において、投与前に肝硬変（Ｉｓｈａｋ線維化スコアが５以上）であった患者の７３．４％（６９／９４例）が２４０週時に肝硬変の病期ステージから回復（Ｉｓｈａｋ線維化スコアが４以下に改善）した（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２及び０１０３試験の併合データ）。
表２　ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果
→図表を見る（PDF）

４８週時までの副作用発現頻度は１６．８％（４２／２５０例）であった。主な副作用は、悪心３．２％（８／２５０例）、頭痛２．８％（７／２５０例）及び疲労２．０％（５／２５０例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０３試験）
主に核酸アナログ製剤未治療の代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、二重盲検下で本剤３００ｍｇ又はアデホビル１０ｍｇを１日１回、４８週間投与した後、非盲検下で全例に本剤３００ｍｇを１９２週間投与した。４８週時及び２４０週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表３に示す。２４０週時までにＨＢｓ抗原の消失及びセロコンバージョンがそれぞれ２３例及び１８例に認められ、それらのカプラン・マイヤー推定に基づく割合は１０．８％及び８．９％であった。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は２４０週時点で認められていない。
表３　ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０３試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果
→図表を見る（PDF）

４８週時までの副作用発現頻度は３０．７％（５４／１７６例）であった。主な副作用は、悪心８．５％（１５／１７６例）及び疲労５．１％（９／１７６例）であった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（ＬＯＣ１１５９１２試験）
ラミブジン＋アデホビル、エンテカビル、エンテカビル＋アデホビルに効果不良の代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、オープンラベル試験で、前治療薬がラミブジン＋アデホビルの患者にはラミブジン１００ｍｇと本剤３００ｍｇを、エンテカビル又はエンテカビル＋アデホビルの患者にはエンテカビル０．５ｍｇと本剤３００ｍｇを１日１回併用投与した。２４週時及び４８週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表４に示す。
４８週時までにＨＢｓ抗原の消失は認められなかったが、４８週時のＨＢｓ抗原の投与前値からの平均変化量（標準偏差）は－０．３１３（０．３４０２）ｌｏｇ１０　ＩＵ／ｍＬであった。なお、４８週時におけるＨＢＶ‐ＤＮＡの投与前値からの平均変化量（標準偏差）は、前治療がラミブジン＋アデホビルでは－２．８８（１．３５７）ｌｏｇ１０　ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、エンテカビルでは－４．３３（２．０７９）ｌｏｇ１０　ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、エンテカビル＋アデホビルでは－２．６６（０．５０５）ｌｏｇ１０　ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬであり、４８週時におけるＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率は、前治療がラミブジン＋アデホビルでは６９％（９／１３例）、エンテカビルでは４０％（４／１０例）、エンテカビル＋アデホビルでは７３％（８／１１例）であった。
表４　ＬＯＣ１１５９１２試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果
→図表を見る（PDF）

４８週時までの副作用発現頻度は３２％（１１／３４例）であった。主な副作用は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加９％（３／３４例）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加６％（２／３４例）であった。
１７．１．５　海外第ＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０６試験）
アデホビル投与中に持続的なウイルス増殖を認めた代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、本剤３００ｍｇを１日１回、１６８週間単独投与した。４８週時及び１６８週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表５に示す。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は１６８週時点で認められていない。
表５　ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０６試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果
→図表を見る（PDF）

１６８週時までの副作用発現頻度は２８．３％（１５／５３例）であった。主な副作用は、頭痛及び無力症各５．７％（３／５３例）であった。
１７．１．６　海外第ＩＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１２１試験）
核酸アナログ製剤既治療のラミブジン耐性を有する代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、本剤３００ｍｇを１日１回、２４０週間単独投与した。９６週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表６に示す。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は９６週時点で認められていない。
表６　ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１２１試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果
→図表を見る（PDF）

９６週時までの副作用発現頻度は１８．４％（２６／１４１例）であった。主な副作用は、疲労３．５％（５／１４１例）、悪心２．８％（４／１４１例）及び下痢２．１％（３／１４１例）であった。
１７．１．７　海外第ＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０８試験）
非代償性Ｂ型慢性肝疾患患者に対する本剤の臨床効果を評価した第ＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、１１２例を組み入れ、本剤３００ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇ・本剤３００ｍｇ配合剤又はエンテカビル０．５ｍｇを１日１回、最大１６８週間投与した。４８週時のＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率（１６９ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）は６２．８％（２７／４３例）、ＡＬＴ正常化率は４８．０％（１２／２５例）であった。
１６８週時までの副作用発現頻度は２２．２％（１０／４５例）であった。主な副作用は、悪心及び発疹各６．７％（３／４５例）であった。

１８．１　作用機序
本剤は体内でジエステルの加水分解によりテノホビルに代謝され、さらに細胞内でテノホビル二リン酸に代謝される。テノホビル二リン酸は天然基質であるデオキシアデノシン５’‐三リン酸と競合的に働きＨＢＶ‐ＤＮＡポリメラーゼを阻害し、ＤＮＡに取り込まれた後は、チェーンターミネーターとしてＨＢＶ‐ＤＮＡ複製を阻害する。テノホビル二リン酸のヒトＤＮＡポリメラーゼα、β及びγに対する阻害作用は弱い（ＫｉはＨＢＶ‐ＤＮＡポリメラーゼと比較して約２９～４５４倍）。
１８．２　抗ウイルス活性
テノホビルはｉｎ　ｖｉｔｒｏでＨｅｐＧ２　２．２．１５細胞が発現するＨＢＶに対して、０．１４～１．５μＭのＩＣ５０で抗ＨＢＶ活性を示した。一方、ヒト細胞に対する細胞傷害作用のＣＣ５０は１００μＭ超であった。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＨＢＶ‐ＤＮＡポリメラーゼ阻害薬のエンテカビル、ラミブジン及びｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ（国内未発売）、ならびにＨＩＶ‐１逆転写酵素阻害薬エムトリシタビンによる抗ＨＢＶ活性に対して、相加作用を示し拮抗作用は認められなかった。
１８．３　薬剤耐性
海外臨床試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２、０１０３、０１０６、０１０８及び０１２１試験）において、毎年の最終検査時（又は治療中止時）にウイルス血症（ＨＢＶ‐ＤＮＡ≧４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）を示した患者のＨＢＶのテノホビル感受性を検討した結果、最長２４０週間、本剤に耐性を示す特異的な遺伝子変異は認められていない。
１８．４　交差耐性
１８．４．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ラミブジン及びｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ耐性変異（ｒｔＶ１７３Ｌ、ｒｔＬ１８０Ｍ及びｒｔＭ２０４Ｉ／Ｖ）ＨＢＶに対するテノホビルのＩＣ５０は野生型の０．７～３．４倍であり、そのうち２重変異（ｒｔＬ１８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｉ／Ｖ）ＨＢＶに対するＩＣ５０は野生型の３．４倍であった。エンテカビル耐性変異（ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＴ１８４Ｇ、ｒｔＳ２０２Ｇ／Ｉ、ｒｔＭ２０４Ｖ及びｒｔＭ２５０Ｖ）ＨＢＶに対するＩＣ５０は野生型の０．６～６．９倍であり、アデホビル耐性変異（ｒｔＡ１８１Ｖ及びｒｔＮ２３６Ｔ）ＨＢＶでは２．９～１０倍であった。また、アデホビル耐性変異（ｒｔＡ１８１Ｔ）ＨＢＶに対するテノホビルのＩＣ５０は野生型の０．９～１．５倍であった。
１８．４．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験（臨床試験成績）
国内臨床試験（ＬＯＣ１１５９１２試験）において、投与開始時に核酸アナログ製剤に対する既知の耐性関連変異ＨＢＶを認めるＢ型慢性肝疾患患者２９例［アデホビル耐性関連変異（ｒｔＡ１８１Ｔ／Ｖ、ｒｔＮ２３６Ｔ又はｒｔＡ１８１Ｔ／Ｖ＋ｒｔＮ２３６Ｔ）：１例、ラミブジン耐性関連変異（ｒｔＭ２０４Ｉ／Ｖ±ｒｔＬ１８０Ｍ）：５例、ラミブジン及びアデホビル耐性関連変異：１例、エンテカビル耐性関連変異（ｒｔＴ１８４Ｉ／Ｌ／Ｆ／Ｍ、ｒｔＳ２０２Ｉ／Ｇ又はｒｔＭ２５０Ｖ／Ｌ）：２０例、ラミブジン、アデホビル及びエンテカビル耐性関連変異：２例］が、最長４８週間のラミブジン又はエンテカビルと本剤の併用投与を受けた。その結果、４８週時までに持続的なＨＢＶ‐ＤＮＡの陰性化（２．１　ｌｏｇ１０　ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）を指標とするウイルス学的効果が得られた患者は、ラミブジン耐性関連変異ＨＢＶを認める５例中４例、エンテカビル耐性関連変異ＨＢＶを認める２０例中１２例、ならびにラミブジン、アデホビル及びエンテカビル耐性関連変異ＨＢＶを認める２例中２例であった。なお、アデホビル耐性関連変異ＨＢＶを認める１例、ラミブジン及びアデホビル耐性関連変異ＨＢＶを認める１例では、４８週時までにＨＢＶ‐ＤＮＡの陰性化は認められなかった。
海外臨床試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２、０１０３、０１０６、０１０８及び０１２１試験）では、投与開始時に既知の耐性関連変異ＨＢＶを認めるＢ型慢性肝疾患患者１５２例［アデホビル耐性関連変異（ｒｔＡ１８１Ｓ／Ｔ／Ｖ、ｒｔＮ２３６Ｔ又はｒｔＡ１８１Ｓ／Ｔ／Ｖ＋ｒｔＮ２３６Ｔ）：１４例、ラミブジン耐性関連変異（ｒｔＭ２０４Ｉ／Ｖ）：１３５例、アデホビル及びラミブジン耐性関連変異：３例］が本剤の投与を受けた。最長２４０週間の本剤の治療において、アデホビル耐性関連変異ＨＢＶを認める１４例中１１例、ラミブジン耐性関連変異ＨＢＶを認める１３５例中１２４例、ならびにアデホビル及びラミブジン耐性関連変異ＨＢＶを認める３例中２例で、持続的なＨＢＶ‐ＤＮＡの陰性化（４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）を指標とするウイルス学的効果が得られた。なお、アデホビル耐性関連変異であるｒｔＡ１８１Ｓ／Ｔ／Ｖ及びｒｔＮ２３６Ｔの両変異ＨＢＶを認める５例中３例では、ＨＢＶ‐ＤＮＡの陰性化は認められなかった。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

ＧＳＫ

販売会社