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アイセントレス錠600mg

販売名
アイセントレス錠600mg
識別コード
242
薬価
600mg1錠 1582.40円
製造メーカー
MSD

添付文書情報2021年05月改定(第2版)

商品情報

薬効分類名
抗ウイルス剤
一般名
ラルテグラビルカリウム錠
規制区分
  • 特生
  • 特承
  • 覚原
禁忌
2.1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
効能・効果
HIV感染症。
(効能又は効果に関連する注意)
5.1. 本剤は抗HIV治療経験がないHIV感染患者、あるいはラルテグラビル400mg1日2回と他の抗HIV薬でウイルス学的抑制が得られているHIV感染患者に使用すること。
5.2. 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び薬剤耐性検査結果を参考にすること。
用法・用量
通常、成人にはラルテグラビルとして1200mg(本剤を2錠)を1日1回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。
特定の背景を有する患者に関する注意
8.1. 本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
・ 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
・ 本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明である。
・ 抗HIV療法による効果的なウイルス抑制は、性的接触による他者へのHIV感染の危険性を低下させることが示されているが、その危険性を完全に排除することはできないこと。
・ 抗HIV療法が、血液等による他者へのHIV感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていないこと。
・ 本剤の抗ウイルス効果を最大にするために、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
8.2. 本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている(投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応(マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの)等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患(甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等)が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること)。
相互作用
ラルテグラビルは、主にUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)1A1によるグルクロン酸抱合によって代謝される〔16.4参照〕。
10.2. 併用注意:1). リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン〔16.7.2参照〕[これらの薬剤との併用により本剤の血漿中濃度が低下すると予測され、本剤の有効性が減弱するおそれがある(これらの薬剤のUGT1A1誘導作用により本剤の代謝が促進すると予測される)]。
2). 制酸剤(水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム制酸剤<経口>、炭酸カルシウム制酸剤<経口>)〔16.7.2参照〕[本剤投与後12時間以内に水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム含有制酸剤又は炭酸カルシウム含有制酸剤を併用した場合、本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがある(これらの薬剤とのキレート形成による本剤の吸収抑制等がおこるおそれがある)]。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
重大な副作用
11.1. 重大な副作用
11.1.1. 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明)。
11.1.2. 薬剤性過敏症症候群(頻度不明):初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある(なお、ヒトヘルペスウイルス6再活性化(HHV-6再活性化)等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること)。
11.1.3. 過敏症(頻度不明)。
11.1.4. 横紋筋融解症、ミオパチー(いずれも頻度不明):筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあり、また、ミオパチーがあらわれることがあるので、筋力低下、筋痛や著明なCK上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
11.1.5. 腎不全(0.2%)。
11.1.6. 肝炎(頻度不明):重篤な肝炎があらわれることがある。
11.1.7. 胃炎(頻度不明):重篤な胃炎があらわれることがある。
11.1.8. 陰部ヘルペス(頻度不明):重篤な陰部ヘルペスがあらわれることがある。
11.2. その他の副作用
1). 血液及びリンパ系障害:(2%未満)貧血、(頻度不明)血小板減少症、好中球減少症、リンパ節痛、リンパ節症。
2). 心臓障害:(2%未満)動悸、(頻度不明)心室性期外収縮、洞性徐脈。
3). 耳及び迷路障害:(頻度不明)回転性めまい、耳鳴。
4). 胃腸障害:(2%以上)下痢、悪心(7.5%)、嘔吐、腹痛、(2%未満)腹部膨満、腹部不快感、消化不良、鼓腸、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、(頻度不明)便秘、舌炎、おくび、びらん性十二指腸炎、腹部圧痛、唾液欠乏、歯肉炎。
5). 肝胆道系障害:(頻度不明)脂肪肝。
6). 全身障害及び投与局所様態:(2%未満)疲労、無力症、発熱、熱感、(頻度不明)悪寒、顔面浮腫、末梢性浮腫、顎下腫瘤、疼痛。
7). 感染症及び寄生虫症:(頻度不明)単純ヘルペス、帯状疱疹、胃腸炎、毛包炎、リンパ節膿瘍、鼻咽頭炎、上気道感染。
8). 代謝及び栄養障害:(2%未満)食欲減退、食欲亢進、(頻度不明)糖尿病、過食、多飲症、体脂肪再分布/体脂肪蓄積(脂肪組織萎縮症、脂肪肥大症、顔やせ、中心性肥満、異脂肪血症)。
9). 筋骨格系及び結合組織障害:(2%未満)関節痛、筋痛、(頻度不明)背部痛、筋骨格痛、筋萎縮症、骨粗鬆症、関節炎、頚部痛、多発性関節炎、側腹部痛、骨減少症、四肢痛。
10). 神経系障害:(2%以上)頭痛、浮動性めまい、(2%未満)錯感覚、傾眠、記憶障害、(頻度不明)ニューロパチー、緊張性頭痛、振戦、認知障害、注意力障害、感覚鈍麻、睡眠の質低下、片頭痛、小脳性運動失調。
11). 精神障害:(2%未満)不眠症、異常な夢、不安、睡眠障害、(頻度不明)うつ病、パニック発作、錯乱状態、気分変化、自殺企図。
12). 腎及び尿路障害:(頻度不明)腎炎、間質性腎炎、腎結石症、頻尿、腎嚢胞。
13). 生殖系及び乳房障害:(2%未満)勃起不全、(頻度不明)女性化乳房。
14). 皮膚及び皮下組織障害:(2%未満)発疹、多汗症、ざ瘡、脱毛症、皮膚そう痒症、(頻度不明)紅斑、寝汗、乾皮症、痒疹、じん麻疹。
15). 臨床検査:(2%未満)AST上昇、ALT上昇、CK上昇、(頻度不明)総ビリルビン上昇。
16). その他:(頻度不明)視覚障害、鼻出血、体重減少、体重増加。
高齢者
一般に、肝、腎又は心機能が低下し、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い。
授乳婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(ラット及びウサギにおける高用量投与で、胎盤移行が認められており、また、ラットにおける高用量投与で、過剰肋骨が報告されている)。
授乳を避けさせること(動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されており、ラルテグラビルがヒトの乳汁中に移行するか否かは不明であるが、乳汁を介してHIV母児感染の可能性がある)。
小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
その他の注意
15.2. 非臨床試験に基づく情報1群あたり雌雄各50匹のラットに、それぞれラルテグラビル50(雌雄)、150(雄)、300(雌雄)又は600(雌)mg/kg/日を投与した長期(2年間)がん原性試験を実施したところ、300及び600mg/kg/日投与群で鼻腫瘍/鼻咽頭腫瘍(鼻扁平上皮癌/鼻咽頭扁平上皮癌)が認められたが、これらの腫瘍は種特異的であると考えられる。なお、マウスがん原性試験においては、ラルテグラビルの発がん性は認められなかった。

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
(1)健康成人男性にラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)を空腹時単回経口投与した際のラルテグラビルの薬物動態パラメータを表1に示す。
表1 ラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)を空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ(n=12)
→図表を見る(PDF)

(2)健康成人にラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)を空腹時単回投与したところ、AUC0-∞(平均値)は50.1μM・hr、Cmax(平均値)は15.7μM、C24hr(平均値)は41.6nM、Tmax(中央値)は1.50時間、終末相での見かけの消失半減期(平均値)は8.95時間であった。ラルテグラビルの見かけの消失半減期はα相では約1時間であった(外国人データ)。
16.1.2 反復投与
HIV感染患者にラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)を1日1回反復投与したところ、定常状態でのAUC0-24hr(平均値)は53.7μM・hr、C24hr(平均値)は75.6nM、Tmax(中央値)は1.50時間であった。健康成人にラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)を1日1回反復投与したところ、投与開始から2日で概して定常状態に到達し、蓄積は認められない、又はほとんどみられなかった(外国人データ)。
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
本剤は食事の有無にかかわらず投与できる。HIV感染患者を対象とした主要な試験では、ラルテグラビルを食事と関係なく投与した。健康成人にラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)を単回投与した際、低脂肪食の摂取によりAUC0-last(濃度測定が可能であった最終時点までのAUC)は42%、Cmaxは52%、C24hrは16%低下した。また、高脂肪食の摂取によりAUC0-lastは1.9%増加し、Cmaxは28%、C24hrは12%低下した(外国人データ)。
16.3 分布
ラルテグラビルのヒト血漿蛋白との結合率は、2~10μMの濃度範囲で約83%であった。ラルテグラビルは、ラットにおいて胎盤を通過したが、脳内移行性は低かった。HIV‐1感染患者にラルテグラビル400mgを1日2回投与した2つの試験で、ラルテグラビルは脳脊髄液中に検出された。各試験でのラルテグラビルの脳脊髄液中濃度(中央値)はそれぞれ血漿中濃度の5.8%(範囲:1%~53.5%)(18例)及び3%(範囲:1%~61%)(16例)に相当した。これらは血漿中遊離体濃度の1/3~1/6倍の濃度であった(外国人データ)。
16.4 代謝
ヒトにおけるラルテグラビルの主要な消失機序はUGT1A1を介するグルクロン酸抱合である。[10.参照]
16.5 排泄
健康成人に放射能標識したラルテグラビルを経口投与したところ、投与量の約32%及び51%がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された(外国人データ)。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害者
薬物動態試験及び統合薬物動態解析において、健康被験者に対する重度腎機能障害者のAUCの幾何平均比(90%信頼区間)は、それぞれ0.85(0.49、1.49)及び1.01(0.66、1.56)であった(外国人データ)。腎機能障害に対し、用量調節の必要はない。血液透析によるラルテグラビル除去の程度は不明である。
16.6.2 肝機能障害者
薬物動態試験及び統合薬物動態解析において、健康被験者に対する中等度肝機能障害者のAUCの幾何平均比(90%信頼区間)は、それぞれ0.86(0.41、1.77)及び1.00(0.62、1.61)であった(外国人データ)。軽度から中等度の肝機能障害者で、用量調節の必要はない。ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす重度肝機能障害の影響は検討されていない。
16.6.3 小児等
18歳未満のHIV感染患者において、ラルテグラビル600mg錠を投与した臨床試験は実施されておらず、600mg錠投与時の薬物動態データは得られていない。
16.6.4 その他の要因
(1)UGT1A1遺伝多型
*28/*28遺伝子型を持つ被験者30例と野生型の遺伝子型を持つ被験者27例との比較において、AUCの幾何平均比(90%信頼区間)は1.41(0.96、2.09)であった(外国人データ)。
16.7 薬物相互作用
16.7.1 In vitro試験
(1)In vitroにおいて、ラルテグラビルは、UGT1A1の基質であるが、チトクロームP450(CYP)の基質ではないことが示された。ラルテグラビルはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3Aを阻害せず(IC50>100μM)、CYP3A4を誘導しなかった。
(2)ラルテグラビルはUGT1A1、UGT2B7を阻害せず(IC50>50μM)、P‐糖蛋白による輸送も阻害しなかった。
16.7.2 薬物相互作用臨床試験
(1)他剤の薬物動態に及ぼすラルテグラビルの影響
薬物相互作用の詳細を、表2に記載する(外国人データ)。[10.2参照]
表2 他剤の薬物動態に及ぼすラルテグラビルの影響
→図表を見る(PDF)

(2)ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響
薬物相互作用の詳細を、表3に記載する(外国人データ)。[10.2参照]
表3 ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響
→図表を見る(PDF)

注)本剤の承認された用法及び用量は1,200mg(600mg錠×2)を1日1回である。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 抗HIV治療経験がない患者を対象にした海外第III相臨床試験(ONCEMRK)
HIV RNA量≧1,000copies/mLの抗HIV治療経験がない患者797例を対象とし、ラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与+FTC+TDFの安全性及び有効性を検討するために、ラルテグラビル400mg1日2回投与+FTC+TDFを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。結果の概要を次表に示す。
表 ONCEMRK試験の結果
→図表を見る(PDF)

また、ラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群で2%以上に認められた主な副作用は、悪心(7.5%)、腹痛(3.0%)、頭痛(3.0%)、下痢(2.4%)、嘔吐(2.3%)、浮動性めまい(2.3%)であった。

18.1 作用機序
HIVインテグラーゼは、HIV遺伝子にコードされたウイルス複製に必要な酵素であり、ラルテグラビルは、HIVインテグラーゼの触媒活性を阻害する。HIVインテグラーゼの阻害により、HIV感染初期において、HIVゲノムの宿主細胞ゲノムへの共有結合的挿入又は組込みが阻害される。組み込まれなかったHIVゲノムは、感染性ウイルス粒子を新たに産生することができないため、ウイルスの感染拡大が阻止される。なお、ラルテグラビルは、DNAポリメラーゼα、β、γを含むヒトホスホリルトランスフェラーゼに対し、顕著な阻害作用を示さなかった。
18.2 抗ウイルス作用(in vitro)
ヒトTリンパ球系細胞に、その細胞に適応したHIV‐1変異株H9IIIBを感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルの95%阻害濃度(IC95)は31±20nMであった(無処置感染細胞との比較)。また、マイトジェン活性化ヒト末梢血単核細胞に、5種のサブタイプB以外からの分離株や逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤耐性分離株を含む様々なHIV‐1初代臨床分離株を感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルのIC95値は、6~50nMであった。また、singlecycle infection assayにおいて、ラルテグラビルは5種のサブタイプB以外及び5種の組換え型など23種のHIV分離株の感染を5~12nMのIC50値で阻害した。さらに、ラルテグラビルは、CEMx174細胞においてHIV‐2分離株の複製を阻害した(IC95=6nM)。HIV‐1変異株H9IIIBを感染させたヒトTリンパ球系細胞に対して、ラルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤(ジドブジン、ザルシタビン、サニルブジン、アバカビル、テノホビル、ジダノシン又はラミブジン)、非核酸系逆転写酵素阻害剤(エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジン)、プロテアーゼ阻害剤(インジナビル、サキナビル、リトナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル又はアタザナビル)又は融合阻害剤(enfuvirtide)とを併用したところ、相加的若しくは相乗的な抗HIV活性が認められた。
18.3 薬剤耐性
In vitro試験又はラルテグラビル投与患者でみられた、ラルテグラビル耐性を示すHIV‐1インテグラーゼの変異は、概して、143番目のチロシン(Y)のシステイン(C)、ヒスチジン(H)又はアルギニン(R)への置換、148番目のグルタミン(Q)のヒスチジン(H)、リシン(K)又はアルギニン(R)への置換、あるいは155番目のアスパラギン(N)のヒスチジン(H)への置換に、さらに1つ以上の変異(L74I/M、E92Q、E138A/K、G140A/S又はV151I等)が加わるものであった。
単一の一次変異(Q148H/K/R、あるいはN155H)を含む組換えウイルスでは、in vitroにおいて、ラルテグラビル感受性の低下及び複製能力の低下がみられた。また二次的な変異では、ラルテグラビル感受性のさらなる低下と、複製能力の代償的ウイルス変異がときにみられた。

一包可:不明

バラ包装

分割:可能
粉砕:可能

粉砕された状態での薬物動態解析、有効性試験、安全性試験は実施されておらず、その有効性・安全性を評価する情報は存在しない。以上の理由により、本剤の粉砕投与など承認されている用法・用量以外の投与方法は推奨されない。

製造販売会社
MSD
販売会社
 

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