シーエルセントリ錠１５０ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＣＣＲ５指向性ＨＩＶ－１感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤による治療にあたっては、指向性検査を実施すること〔８．３、８．４参照〕。
５．２．　ＣＸＣＲ４指向性ヒト免疫不全ウイルス＜ＨＩＶ＞－１感染患者、ＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４二重指向性ＨＩＶ－１感染又はＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４混合指向性ＨＩＶ－１感染患者には、投与しないこと。なお、急性期及び無症候期の患者では主にＣＣＲ５指向性ウイルスが検出されるが、進行したＨＩＶ－１感染症ではＣＸＣＲ４指向性及び二重／混合指向性ウイルスが検出される患者の割合が増加することが知られている。

用法・用量

通常、成人にはマラビロクとして１回３００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、投与に際しては必ず他の抗ＨＩＶ薬を併用し、併用薬に応じて適宜増減すること。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤又はＣＹＰ３Ａ誘導剤と併用する場合には、次を参照し、本剤の用量調整を行うこと〔１０．相互作用の項、１０．２、１６．４．１参照〕。
１）．　次の強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用（ＣＹＰ３Ａ誘導剤の有無を問わない）［①プロテアーゼ阻害剤＜ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ＋リトナビルを除く＞と併用、②テラプレビルと併用、③デラビルジンと併用、④イトラコナゾールと併用、ケトコナゾールと併用、クラリスロマイシンと併用、⑤その他の強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅと併用、テリスロマイシンと併用等）］：本剤の用量１５０ｍｇ１日２回。
２）．　ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ＋リトナビルと併用、ネビラピンと併用、ラルテグラビルと併用、あらゆるヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤＜ＮＲＴＩ＞と併用及びｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅと併用等のその他の併用薬と併用：本剤の用量３００ｍｇ１日２回。
３）．　次の強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤と併用（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤の併用なし）［①エファビレンツと併用、エトラビリンと併用、②リファンピシンと併用、③カルバマゼピンと併用、フェノバルビタールと併用、フェニトインと併用等］：本剤の用量６００ｍｇ１日２回。
７．２．　１回３００ｍｇ、１日２回を上回る用法・用量での有効性及び安全性は確立していない（投与経験がない）。
７．３．　腎機能障害で強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤投与中（Ｃｃｒ＜８０ｍＬ／ｍｉｎで強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤投与中）の患者では、腎機能の低下に応じて、次の投与間隔及び投与量を目安に投与すること（ただし、これらの投与間隔の調節に対する有効性及び安全性は確立されていないため、患者の臨床症状等を十分に観察すること）（外国人データ）〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕［１）強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を併用しない時又はｔｉｐｒａｎａｖｉｒ＋リトナビル併用時のＣｃｒ＜８０ｍＬ／ｍｉｎ：投与間隔の調節は必要ない（３００ｍｇを１２時間毎）、２）ホスアンプレナビル＋リトナビル併用時のＣｃｒ＜８０ｍＬ／ｍｉｎ：１５０ｍｇを１２時間毎、３）次の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の併用時（①サキナビル＋リトナビル併用時、②ロピナビル・リトナビル、ダルナビル＋リトナビル、アタザナビル＋リトナビル、ケトコナゾール等）のＣｃｒ＜８０ｍＬ／ｍｉｎ：１５０ｍｇを２４時間毎］。
Ｃｃｒ：クレアチニンクリアランス。

肝機能障害患者

８．１．　健康成人を対象とした臨床試験において、本剤によると疑われるアレルギー症状を伴う肝障害が１例報告されている。また、治療歴の有無に関わらずＨＩＶ感染患者を対象とした臨床試験において、肝機能検査異常増加や肝障害が報告されたが、グレード３及び４＊の肝機能検査異常の増加は認められなかった。本剤投与後に肝炎あるいは全身性アレルギー症状（そう痒性皮疹、好酸球増加、ＩｇＥ上昇等）が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
＊）エイズ臨床試験グループ（ＡＣＴＧ）分類。
８．２．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
・　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については全て担当医に報告すること。
・　担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
・　本剤の長期投与による影響については現在のところ不明であること。
・　本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中の全ての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合には、事前に担当医師に相談すること。
８．３．　ウイルスの指向性検査は、有用性が確立された高感度な方法により行うこと（ウイルスの指向性は、患者の治療歴又は保存検体の検査から推測することはできないため、最新の検体で指向性検査を実施すること）〔５．１、８．４参照〕。
８．４．　ウイルスの指向性が変化することがあるため、指向性検査後、直ちに治療を開始すること〔５．１、８．３参照〕。
８．５．　ウイルス学的効果が認められなかった場合は、指向性検査の結果にかかわらず本剤の継続投与は推奨されない。
８．６．　本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
８．７．　本剤は、免疫細胞のＣＣＲ５コレセプターを阻害することから、感染症発症の危険性を増大させる可能性があるので、本剤投与中は、感染症の徴候について十分な観察を行い、必要に応じて適切な処置を行うこと。
８．８．　本剤投与に伴う悪性腫瘍の増加は認められていないが、免疫機構に影響を及ぼす可能性があるため、悪性腫瘍発症の危険性が増大するおそれがある。
８．９．　めまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
９．１．１．　重篤な心疾患又はその既往歴のある患者：心筋虚血等をおこすおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．２．　Ｂ型肝炎・Ｃ型肝炎の患者：肝機能が悪化するおそれがある〔９．３肝機能障害患者の項、１１．１．２参照〕。
９．１．３．　起立性低血圧の既往歴のある患者：起立性低血圧をおこすおそれがある。
９．１．４．　降圧作用を有する併用薬投与中の患者〔１０．２参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者：患者の臨床症状等を十分に観察すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）。重度腎機能障害にブーストした本剤とプロテアーゼ阻害剤を併用する時は、本剤の血中濃度が上昇し、起立性低血圧を起こす危険性が高まるおそれがある。特に重度腎機能障害にブーストした本剤と強力にＣＹＰ３Ａ４阻害するＰＩを併用する時は注意すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔７．３、９．２．２、１６．６．１参照〕（ＰＩ：プロテアーゼ阻害剤）。
９．２．２．　腎機能障害＜重度腎機能障害を除く＞（ＣＬｃｒ＜８０ｍＬ／ｍｉｎ［重度腎機能障害を除く］）のある患者：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある〔７．３、９．２．１、１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝機能が悪化するおそれがある〔９．１．２、１１．１．２参照〕。

相互作用

本剤はＣＹＰ３Ａ４の基質である〔７．１、１６．４．１参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル硫酸塩、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ロピナビル・リトナビル、サキナビル＋リトナビル、ダルナビルエタノール付加物＋リトナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インジナビル硫酸塩、ホスアンプレナビルカルシウム水和物＋リトナビル）〔７．１、１６．７．２参照〕、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤＋非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤＜ＴＰＶ＋ＲＴＶを除く＞＋エファビレンツ又はエトラビリン）〔７．１、１６．７．２参照〕、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤＜ＴＰＶ＋ＲＴＶを除く＞＋リファブチン〔７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤の用量を１５０ｍｇ１日２回に減量すること（これらのプロテアーゼ阻害剤はＣＹＰ３Ａ４の代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］（ＴＰＶ：ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ、ＲＴＶ：リトナビル）。
２）．　ＮＮＲＴＩ（デラビルジンメシル酸塩）〔７．１参照〕、抗真菌剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール）〔７．１、１６．７．２参照〕、抗菌剤（クラリスロマイシン、テリスロマイシン）〔７．１参照〕、テラプレビル〔７．１、１６．７．２参照〕、ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤の用量を１５０ｍｇ１日２回に減量すること（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ４の代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。
３）．　ＮＮＲＴＩ（エファビレンツ、エトラビリン）〔７．１、１６．７．２参照〕、抗菌剤（リファンピシン）〔７．１、１６．７．２参照〕、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン〔７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を併用せずにこれらの薬剤を併用投与する場合、本剤の用量を６００ｍｇ１日２回に増量すること（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ４の代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が低下するおそれがある）］。
４）．　リファンピシン＋エファビレンツ〔７．１、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が著しく低下して至適水準を下回り、ウイルス学的効果の消失や本剤に対する耐性が生じる可能性があるので、本剤とこれらの薬剤の併用は推奨されない（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４の代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が著しく低下するおそれがある）］。
５）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の血中濃度が著しく低下して至適水準を下回り、ウイルス学的効果の消失や本剤に対する耐性が生じる可能性があるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないように注意すること（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４の代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が著しく低下するおそれがある）］。
６）．　降圧作用を有する薬剤（アムロジピン、オルメサルタン、ビソプロロール等）〔９．１．４参照〕［本剤の血中濃度の上昇に相関して起立性低血圧が発現することが確認されており、本剤と降圧作用を有する薬剤とを併用した場合に起立性低血圧が発現することを示す試験はないものの、降圧作用を有する薬剤併用中の患者は、起立性低血圧及び低血圧に関連する症状の発現に十分注意する必要がある（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心筋虚血（０．５％未満）〔９．１．１参照〕。
１１．１．２．　肝硬変、肝不全、肝酵素上昇、肝機能検査異常（いずれも０．５％未満）〔９．１．２、９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１１．１．３．　肺炎、食道カンジダ症（いずれも０．５％未満）。
１１．１．４．　胆管癌、骨転移、肝転移、腹膜転移（いずれも０．５％未満）。
１１．１．５．　汎血球減少症、好中球減少症、リンパ節症（いずれも０．５％未満）。
１１．１．６．　幻覚（０．５％未満）。
１１．１．７．　脳血管発作、意識消失、てんかん、小発作てんかん、痙攣、顔面神経麻痺、多発ニューロパシー、反射消失（いずれも０．５％未満）。
１１．１．８．　白内障（０．５％未満）。
１１．１．９．　呼吸窮迫、気管支痙攣（いずれも０．５％未満）。
１１．１．１０．　膵炎、直腸出血（いずれも０．５％未満）。
１１．１．１１．　筋炎（０．５％未満）。
１１．１．１２．　腎不全、多尿（いずれも０．５％未満）。
１１．１．１３．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．５％未満）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（２％以上）貧血、（２％未満）ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、好中球数減少、白血球数減少、血小板数減少。
２）．　感染症及び寄生虫症：（２％未満）鼻咽頭炎、耳感染、真菌感染、感染性筋炎、インフルエンザ、ウイルス感染。
３）．　代謝及び栄養障害：（２％未満）高トリグリセリド血症、高血糖、食欲亢進、食欲減退、インスリン抵抗性糖尿病、多飲症。
４）．　精神障害：（２％以上）不眠症、（２％未満）異常な夢、うつ病、感情障害、気分循環性障害、失見当識、多幸気分、リビドー減退、気分変動。
５）．　神経系障害：（２％以上）浮動性めまい、味覚異常、頭痛、（２％未満）錯感覚、傾眠、感覚鈍麻、末梢性ニューロパシー、失神、精神運動亢進、レストレスレッグス症候群、振戦、味覚消失、健忘、記憶障害、異常感覚、副鼻腔炎に伴う頭痛、三叉神経痛。
６）．　眼障害：（２％未満）眼刺激、眼乾燥、眼痛、弱視、アレルギー性結膜炎。
７）．　耳及び迷路障害：（２％未満）耳痛、乗物酔い、耳漏、鼓膜充血。
８）．　心臓障害：（２％未満）第一度房室ブロック、徐脈、頻脈、動悸。
９）．　血管障害：（２％未満）ほてり、レイノー現象、起立性低血圧。
１０）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（２％以上）咳嗽、（２％未満）鼻閉、鼻乾燥、季節性鼻炎、呼吸困難、発声障害、肺気腫、肺障害、咽頭紅斑、咽喉頭不快感、咽喉頭疼痛、咽喉絞扼感、低音性連続性ラ音、上気道うっ血。
１１）．　胃腸障害：（２％以上）便秘、腹痛、消化不良、悪心、鼓腸、嘔吐、下痢、（２％未満）口の錯感覚、口の感覚鈍麻、口唇水疱、口腔内潰瘍形成、口唇ひび割れ、舌痛、歯痛、嚥下障害、おくび、レッチング、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、腹部不快感、消化器痛、白色便、異常便、排便痛。
１２）．　肝胆道系障害：（２％未満）肝脾腫大、黄疸。
１３）．　皮膚及び皮下組織障害：（２％以上）発疹、（２％未満）脱毛症、紅斑、体脂肪再分布／体脂肪蓄積、ざ瘡、冷汗、湿疹、皮膚過角化、爪障害、爪変色、皮膚灼熱感、皮膚剥脱、皮膚刺激、皮膚そう痒症、毛包炎。
１４）．　筋骨格系及び結合組織障害：（２％未満）背部痛、頚部痛、筋痙縮、四肢痛、筋痛、肋軟骨炎、鼡径部腫瘤、筋緊張、筋骨格痛、ミオパシー。
１５）．　腎及び尿路障害：（２％未満）夜間頻尿、尿失禁、蛋白尿、着色尿、血尿。
１６）．　生殖系及び乳房障害：（２％未満）勃起不全、良性前立腺肥大症、乳房腫瘤、乳房圧痛、不正子宮出血、乳頭痛、骨盤痛。
１７）．　全身障害及び投与局所様態：（２％以上）疲労、（２％未満）無力症、異常感、胸部不快感、胸痛、易刺激性、口渇、脂肪織増加、全身性浮腫、炎症、インフルエンザ様疾患、薬物不耐性、注射部位反応、注射部位硬結、注射部位疼痛。
１８）．　臨床検査：（２％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、γＧＴＰ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中トリグリセリド増加、血中コレステロール増加、血中クレアチニン増加、血中鉄減少、血中カリウム減少、血中カリウム増加、ウイルス負荷増加、心電図ＱＴ延長、体温上昇、体重増加、体重減少。
１９）．　傷害、中毒及び処置合併症：（２％未満）転倒、筋損傷、肋骨骨折。

高齢者

一般に生理機能が低下していることが多い。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
授乳を避けさせること（動物実験（ラット）で乳汁への移行が報告されており、また、ＨＩＶ感染女性患者は、乳児のＨＩＶ感染を避けるため、乳児に母乳を与えないことが望ましい）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報イヌ及びサルにおいて、ヒトに３００ｍｇを１日２回投与した場合のそれぞれ６倍及び１２倍の血漿中濃度で、ＱＴ間隔延長が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回経口投与
健康成人男性１２例に本剤３００ｍｇを空腹時単回経口投与した時、マラビロクは投与後１．５～５．０時間（中央値では３．０時間）に最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に到達した。Ｃｍａｘ及び血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）の幾何平均値（変数係数％）はそれぞれ７３６ｎｇ／ｍＬ（４２％）及び２７６３ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２９％）であり、終末相の消失半減期（ｔ１／２）の算術平均値（変数係数％）は１３．０時間（２３％）であった。
健康成人を対象に本剤３００ｍｇを単回経口投与した時、マラビロクは投与後０．５～４時間（中央値では２時間）でＣｍａｘに到達した。
健康成人を対象にマラビロク１～１２００ｍｇ注）を単回経口投与した時、マラビロクの薬物動態は投与量に比例しなかった（外国人データ）。
１６．１．２　反復経口投与
健康成人及びＨＩＶ感染患者にマラビロクを投与した時の定常状態の薬物動態パラメータを表１に示す（外国人データ）。
表１．健康成人及びＨＩＶ感染患者にマラビロクを投与した時の定常状態の薬物動態パラメータ（平均値）
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人を対象にマラビロク３００ｍｇを高脂肪食（朝食）と共に投与した時、マラビロクのＣｍａｘ及びＡＵＣは３３％低下した。ＨＩＶ‐１感染患者を対象とした海外臨床試験では食事制限を設定することなく有効性及び安全性が示されているため、マラビロクは食事の有無にかかわらず定められた用法及び用量を投与することができる（外国人データ）。
１６．２．２　バイオアベイラビリティ
健康成人にマラビロク１００ｍｇ注）を経口投与した時の絶対的バイオアベイラビリティは２３％であり、３００ｍｇでは３３％と推定されている（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
健康成人にマラビロク１００ｍｇ注）を投与した時の分布容積は約１９４Ｌであった（外国人データ）。
１６．３．２　血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのマラビロクのヒト血漿蛋白結合率は約７６％であった。
１６．３．３　結合蛋白
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、マラビロクはアルブミン及びα１酸性糖蛋白と中等度の親和性を示す。
１６．４　代謝
１６．４．１　主な代謝酵素
ヒトにおける試験及びヒト肝ミクロソームと発現酵素系ミクロソームにおけるｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験から、マラビロクは主にＣＹＰを介し、ＨＩＶ‐１に対する効果を持たない代謝物に変換されることが示されている。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、主な代謝酵素はＣＹＰ３Ａ４であり、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ２Ｃ１９の代謝への寄与は小さいことが示されている。［７．１、１０．参照］
１６．４．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
１４Ｃ‐マラビロク３００ｍｇを単回経口投与した時、血漿中には主として未変化体（マラビロク）が存在し、体循環している放射能の約４２％を占めた。血漿中の主な代謝物はＮ‐脱アルキル化によって形成される２級アミンであり、体循環している放射能の約２２％を占めた。この極性代謝物に顕著な薬理活性はない。その他の代謝物はモノ酸化体であるが、血漿中の放射能としては微量成分であった（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人を対象にマラビロクを経口投与した時、定常状態におけるマラビロクの終末相の半減期は、１４～１８時間であった。１４Ｃ‐マラビロク３００ｍｇを単回投与したマスバランス試験において、投与後１６８時間で放射能の約２０％が尿中に回収され、７６％が糞便中に回収された。尿中及び糞便中へは主として未変化体として排泄され、それぞれ投与量の８％及び２５％（平均値）であった。その他は代謝物として排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
マラビロクの腎クリアランスは、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤の非併用時では総クリアランスの約２３％であるが、併用時では約７０％を占める可能性がある。
腎機能障害患者における薬物動態のシミュレーション検討結果から、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用時には、マラビロクの血中濃度が増加するため、投与量を減量する必要がある。
（１）腎機能正常被験者６例、重度（Ｃｃｒ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）腎機能障害患者６例、及び週３回透析を行っている患者６例にマラビロク３００ｍｇ単回投与を行った。ＡＵＣｉｎｆ（変動係数％）は、腎機能正常被験者１３４８．４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（６１％）、重度腎機能障害患者４３６７．７ｎｇ・ｈ／ｍＬ（５２％）、透析患者（透析後投与時）２６７７．４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４０％）、透析患者（透析前投与時）２８０５．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４５％）であった。Ｃｍａｘ（変動係数％）はそれぞれ、３３５．６ｎｇ／ｍＬ（８７％）、８０１．２ｎｇ／ｍＬ（５６％）、５７６．７ｎｇ／ｍＬ（５１％）、４７８．５ｎｇ／ｍＬ（３８％）であった。なお、マラビロクの透析クリアランス（変動係数％）は３６．４ｍＬ／ｍｉｎ（３３％）であった（外国人データ）。
（２）腎機能正常被験者６例にマラビロク１５０ｍｇ（１２時間毎）とサキナビル１０００ｍｇ＋リトナビル１００ｍｇＢＩＤの併用、軽度（Ｃｃｒ＞５０～≦８０ｍＬ／ｍｉｎ）腎機能障害患者６例にマラビロク１５０ｍｇ（２４時間毎）とサキナビル１０００ｍｇ＋リトナビル１００ｍｇＢＩＤの併用、中等度（Ｃｃｒ≧３０～≦５０ｍＬ／ｍｉｎ）腎機能障害患者６例にマラビロク１５０ｍｇ（４８時間毎注））とサキナビル１０００ｍｇ＋リトナビル１００ｍｇＢＩＤの併用にて７日間経口投与をした時、腎機能正常被験者と比べて軽度腎機能障害患者ではＡＵＣｔａｕ、Ｃｍａｘはそれぞれ５２％、２１％上昇し、Ｃｍｉｎは４３％低下した。また、中等度腎機能障害患者ではＡＵＣｔａｕは１６％上昇し、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎはそれぞれ２９％、８５％低下した。
したがって、腎機能障害があり、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与している患者では、マラビロクの投与量を１５０ｍｇＱＤに調整する必要がある。なお、投与間隔を２４時間以上とした場合は、投与後２４～４８時間のマラビロクの曝露が不十分になる可能性がある（外国人データ）。［７．３、９．２．１、９．２．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
マラビロクは主に肝臓で代謝され消失する。軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ：８例）又は中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ：８例）の肝機能障害を有する患者にマラビロク３００ｍｇを単回投与した時のマラビロクの薬物動態が検討されている。肝機能の正常な被験者（８例）と比較して軽度の肝機能障害患者のＣｍａｘ及びＡＵＣ（平均値）はそれぞれ１１％及び２５％、中等度の肝機能障害患者ではそれぞれ３２％及び４６％高い値を示した。重度の肝機能障害を有する患者の薬物動態は検討されていない（外国人データ）。
１６．６．３　小児等
小児患者における本剤の薬物動態は確立されていない（外国人データ）。
１６．６．４　年齢
臨床第Ｉ相、第ＩＩａ相及び第ＩＩＩ相試験データを用いた母集団薬物動態解析の結果、年齢（１６～６５歳）の影響は認められなかった（外国人データ）。
１６．６．５　性別
臨床第Ｉ相及び第ＩＩａ相試験データを用いた母集団薬物動態解析の結果、性別（女性：９６例、全集団の２３．２％）はマラビロクの血中濃度には影響を及ぼさないことが示されている。性別による用量調節は不要である（外国人データ）。
１６．６．６　人種
臨床第Ｉ相及び第ＩＩａ相試験データを用いた母集団薬物動態解析では、アジア人（９５例）及び黒人（１４例）が含まれた。母集団薬物動態解析においてアジア人と非アジア人（３１８例）で人種の影響を検討したところアジア人の曝露量が２６．５％高いことが示されたが、薬物動態試験による白人（１２例）とアジア人（１２例）の比較では、両集団に薬物動態の相違は認められなかった。人種に基づく用量調節は不要である（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
（１）分布・排泄に関わるトランスポーター
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてマラビロクはＰ糖蛋白質（Ｐ‐ｇｐ）及びＯＡＴＰ１Ｂ１の基質であり、Ｐ‐ｇｐを阻害する（ＩＣ５０：１８３μＭ）。
（２）代謝酵素阻害
ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、臨床的に意味のある濃度でＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害しなかった。
１６．７．２　併用薬がマラビロクの薬物動態に及ぼす影響
（１）ＣＹＰ３Ａ４又は、ＣＹＰ３Ａ４及びＰ‐ｇｐを阻害する薬剤のケトコナゾール、リトナビル、サキナビル、ロピナビル・リトナビル、アタザナビル、ダルナビル、テラプレビルは、いずれもマラビロクのＣｍａｘ及びＡＵＣを増大させた（表２）。ＣＹＰ３Ａ４誘導薬剤のエファビレンツ、エトラビリン及びリファンピシンはマラビロクのＣｍａｘ及びＡＵＣを低下させた。［１０．２参照］
（２）ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ＋リトナビル（ＣＹＰ３Ａ４阻害及びＰ‐ｇｐ誘導作用を有する）は、マラビロクの定常状態の薬物動態に影響を及ぼさなかった。
マラビロクの腎クリアランスはＣＹＰ３Ａ４阻害剤の非併用時では、総クリアランスの約２３％であった。腎で消失する薬剤とマラビロクの消失が競合する可能性があるが、トリメトプリム・スルファメトキサゾール合剤（トリメトプリムは腎カチオン輸送を阻害）及びテノホビル（腎で消失）は、マラビロクの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
表２．併用薬がマラビロクの薬物動態に及ぼす影響
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１６．７．３　マラビロクが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
マラビロクはジゴキシン（Ｐ糖蛋白の基質）の薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。
マラビロクは、ジドブジン（ＣＹＰ以外による代謝及び腎で消失）又はラミブジン（主に腎で消失）の薬物動態に影響を及ぼさなかった。マラビロクは、ミダゾラム、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）の薬物動態には臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。また、尿中６β‐ヒドロキシコルチゾール／コルチゾール比にも影響はなく、マラビロクはｉｎ　ｖｉｖｏにおいてＣＹＰ３Ａ４を誘導しないことが示唆された。マラビロクの曝露量が増加した場合にマラビロクがＣＹＰ２Ｄ６を阻害する可能性は否定できないが、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験及び臨床試験成績から併用薬の薬物動態に影響を与える可能性は低いものと考えられる（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはマラビロクとして１回３００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、投与に際しては必ず他の抗ＨＩＶ薬を併用し、併用薬に応じて適宜増減すること。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相臨床試験（Ａ４００１０２７、Ａ４００１０２８）
他の抗ＨＩＶ薬による治療歴のあるＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１感染患者１０７６例を対象に、マラビロク（３００ｍｇ、１日１回又は１日２回）注）又はプラセボと最適背景療法を併用した多施設共同二重盲検試験２試験を実施した結果、次の成績が得られた（外国人データ）。
表１．他の抗ＨＩＶ薬による治療歴のあるＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１感染患者を対象とした多施設共同二重盲検試験における臨床成績（投与４８週後）
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表２．他の抗ＨＩＶ薬による治療歴のあるＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１感染患者を対象とした多施設共同二重盲検試験においてＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（投与４８週後）となった患者の背景
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マラビロク（３００ｍｇ、１日２回）及び最適背景療法を併用した際にみられた副作用発現頻度は５０．０％（２１３／４２６例）であった。主な副作用は、悪心１２．０％（３７／４２６例）、下痢８．７％（５１／４２６例）、疲労７．３％（３１／４２６例）及び頭痛７．０％（３０／４２６例）であった（外国人データ）。
１７．１．２　海外臨床試験（Ａ４００１０２９）
他の抗ＨＩＶ薬による治療歴のあるＣＸＣＲ４指向性ＨＩＶ‐１感染患者、ＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４二重又は混合指向性ＨＩＶ‐１感染患者を対象に、マラビロク（３００ｍｇ、１日１回又は１日２回）注）又はプラセボと最適背景療法を併用した多施設共同二重盲検試験を実施した。
その結果、マラビロクはＣＸＣＲ４指向性、ＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４二重又は混合指向性のＨＩＶ‐１感染患者において、ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量及びＣＤ４陽性リンパ球数に対し、有意な影響を及ぼさないことが確認された（外国人データ）。
１７．１．３　海外臨床試験（Ａ４００１０２６）
他の抗ＨＩＶ薬による治療歴のないＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１感染患者を対象に、マラビロク（３００ｍｇ、１日１回又は１日２回）注）又はエファビレンツと併用薬（ジドブジン３００ｍｇ及びラミブジン１５０ｍｇ、各１日２回）を投与した多施設共同二重盲検試験を実施した。高精度指向性検査を用いてＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１感染例を選択した結果、次の成績が得られた（外国人データ）。
表３．他の抗ＨＩＶ薬による治療歴のないＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１感染患者を対象とした多施設共同二重盲検試験における臨床成績（ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が検出限界未満となった症例の割合：高精度指向性検査）
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表４．他の抗ＨＩＶ薬による治療歴のないＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１感染患者を対象とした多施設共同二重盲検試験における臨床成績注１）（検出限界５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満：高精度指向性検査）
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表５．ウイルス学的失敗症例の薬剤耐性及び指向性解析結果（高精度指向性結果による）
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注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはマラビロクとして１回３００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、投与に際しては必ず他の抗ＨＩＶ薬を併用し、併用薬に応じて適宜増減すること。」である。

１８．１　作用機序
マラビロクは、ＨＩＶが細胞に侵入する際に利用する補受容体であるＣＣ　Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５（ＣＣＲ５）阻害剤である。マラビロクは、細胞膜上のＣＣＲ５に選択的に結合し、ＨＩＶ‐１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０とＣＣＲ５との相互作用を遮断することにより、ＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１の細胞内への侵入を阻害する。なお、マラビロクは、ＣＸＣＲ４指向性及びＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４二重指向性ＨＩＶ‐１の細胞内への侵入を阻害しない。
１８．２　抗ウイルス作用
ＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１初代臨床分離株４３株においてマラビロクの抗ウイルス活性を評価した結果、マラビロクのＩＣ９０値はウイルスのサブタイプ間で有意な差はなく、その平均値は血清補正後の非結合型濃度として０．５７ｎｇ／ｍＬであった。一方、ＣＸＣＲ４使用ウイルス注）に対する抗ウイルス作用は示さなかった。ＨＩＶ‐２に対するマラビロクの抗ウイルス活性は検討されていない。
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ：アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、ジドブジン）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ：デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル）、又はＨＩＶ融合阻害剤（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）とマラビロクを併用した場合、抗ウイルス活性に拮抗作用は認められなかった。
注）ＣＸＣＲ４使用ウイルス：ＣＸＣＲ４指向性又はＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４二重指向性ウイルス
１８．３　耐性
１８．３．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１臨床分離株２株を連続継代培養した結果、マラビロクに対する感受性が低下した変異株が分離された。これらのマラビロク耐性ウイルスはＣＣＲ５指向性を維持しており、ＣＸＣＲ４指向性又はＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４二重指向性への変化は認められなかった。
（１）表現型耐性
マラビロク耐性ウイルスの特徴は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗ウイルス作用試験でマラビロクが１００％阻害作用を示さないことであった。表現型耐性の指標として通常用いられるＩＣ５０値は、マラビロクに対する感受性の低下にもかかわらず変動しない場合があり、表現型耐性の判定には有用ではない。
（２）遺伝子型耐性
アミノ酸残基の変異はｇｐ１２０に集中していた。しかしながら、変異の部位は分離株ごとに異なっており、これらの変異とマラビロク感受性との関連は明らかではない。
（３）交差耐性
培養細胞を用いた系で、マラビロクは、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤及びｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅに耐性を有するＨＩＶ‐１臨床分離株に対し、抗ウイルス活性を示した。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏで生じたマラビロク耐性ウイルスは、ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ及びサキナビルに対し、感受性を維持していた。
１８．３．２　臨床試験
抗ＨＩＶ薬による治療歴のあるＣＣＲ５指向性ＨＩＶ‐１感染患者を対象とした試験（試験Ａ４００１０２７及び試験Ａ４００１０２８）において、スクリーニング期からベースライン時までの間（４～６週間）で、７．６％の被験者のウイルスの指向性がＣＣＲ５指向性からＣＸＣＲ４指向性又は二重／混合指向性へ変化した。
また、抗ＨＩＶ薬による治療歴のない患者を対象とした試験（試験Ａ４００１０２６）において、スクリーニング期からベースライン時までの間（４～６週間）で、３．６％の被験者のウイルスの指向性がＣＣＲ５指向性からＣＸＣＲ４指向性又は二重／混合指向性へ変化した。
（１）ＣＸＣＲ４使用ウイルスを伴う治療の失敗
マラビロクによる治療が成功しなかった患者の約６０％において、治療失敗時にＣＸＣＲ４使用ウイルスが検出された。これに対し、プラセボ群（最適背景療法の併用）の治療失敗例でＣＸＣＲ４使用ウイルスが検出された患者数は６％であった。これらのＣＸＣＲ４使用ウイルスの起源を検討するため、治療失敗時にＣＸＣＲ４使用ウイルスが検出された２０例（マラビロク群１６例、プラセボ群４例）のウイルスのクローン分析を行った結果、ＣＸＣＲ４使用ウイルスは、指向性変異（ＣＣＲ５指向性ウイルスがＣＸＣＲ４指向性に変化した）によるのではなく、治療前の指向性検査では検出することのできなかったわずかな量のＣＸＣＲ４使用ウイルスに由来することが示唆された。
ベースライン時にはＣＣＲ５指向性ウイルスを有したがその後ＣＸＣＲ４使用ウイルスが検出され治療が失敗した患者のうち３８例で、投与中止後３５日間以上の追跡観察を行った。これら３８例のうち、最終観察までにＣＣＲ５指向性に戻らなかった症例は、３例のみであった。
ＣＸＣＲ４使用ウイルスが検出された治療失敗時の他の抗ＨＩＶ薬に対する耐性パターンは、ベースライン時のＣＣＲ５指向性ウイルスと変わらなかった。したがって、抗ＨＩＶ薬療法を選択する際には、ベースライン時には検出できないＣＸＣＲ４使用ウイルスが、ベースライン時に検出されるＣＣＲ５指向性ウイルスと同じ耐性パターンを有している可能性を考慮する必要がある。
（２）ＣＣＲ５指向性ウイルスを伴う治療の失敗
表現型耐性：マラビロクによる治療の失敗時にＣＣＲ５指向性ウイルスが検出された５８例中、２２例でマラビロクに対する感受性が低下したウイルスが認められた。一方、他の３６例では感受性の低下はみられなかった。これらの症例では、コンプライアンスが不良であったことを示唆する血中濃度の低値あるいはばらつきが認められた。
遺伝子型耐性：Ｖ３ループのアミノ酸変異は多様であり、また現時点では検討例が少数のため、マラビロクに対する感受性低下と関連した特定の変異は明らかではない。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

ヴィーブヘルスケア

販売会社

ＧＳＫ